JPH1059849A - 新規のブプレノルフィン鎮痛剤アナログ - Google Patents
新規のブプレノルフィン鎮痛剤アナログInfo
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- JPH1059849A JPH1059849A JP9138604A JP13860497A JPH1059849A JP H1059849 A JPH1059849 A JP H1059849A JP 9138604 A JP9138604 A JP 9138604A JP 13860497 A JP13860497 A JP 13860497A JP H1059849 A JPH1059849 A JP H1059849A
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- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
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- C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
- C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 良好な鎮痛性および低い化合物依存性を有す
る、新規のブプレノルフィンアナログ等を提供する。 【解決手段】式(I)により表されるブプレノルフィン鎮
痛剤アナログおよびそれの無毒で薬学的に受容可能な塩
である。ここで、R1は、水素原子、メチル、エチル、
シクロプロピルまたはシクロブチル;そしてR2はシク
ロプロピルまたはシクロブチルである。 【化1】
る、新規のブプレノルフィンアナログ等を提供する。 【解決手段】式(I)により表されるブプレノルフィン鎮
痛剤アナログおよびそれの無毒で薬学的に受容可能な塩
である。ここで、R1は、水素原子、メチル、エチル、
シクロプロピルまたはシクロブチル;そしてR2はシク
ロプロピルまたはシクロブチルである。 【化1】
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、より良好な鎮痛性
およびより低い依存性を有する新規のブプレノルフィン
アナログに関し、そして出発物質としてテバインから合
成される反応工程を包含するその調製方法に関する。
およびより低い依存性を有する新規のブプレノルフィン
アナログに関し、そして出発物質としてテバインから合
成される反応工程を包含するその調製方法に関する。
【0002】
【従来の技術】1966年に初めて合成され、そして1978年
から市販されてきた、以下の構造式(A)を有するブプ
レノルフィンは、モルヒネ依存の拮抗特性を有するモル
ヒネに比べ、改良された鎮痛性の効力を有する優れた鎮
痛剤として重要視されてきた。
から市販されてきた、以下の構造式(A)を有するブプ
レノルフィンは、モルヒネ依存の拮抗特性を有するモル
ヒネに比べ、改良された鎮痛性の効力を有する優れた鎮
痛剤として重要視されてきた。
【0003】
【化5】
【0004】鎮痛性の効力を改良するため、多くの研究
が、ブプレノルフィンアナログを重要視してなされた。
が、ブプレノルフィンアナログを重要視してなされた。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のブプレノルフィンに比べて、良好な鎮痛性および低い
依存性を有する、新規のブプレノルフィン鎮痛剤アナロ
グ、およびそれの無毒で薬学的に受容可能な塩を提供す
ることである。
のブプレノルフィンに比べて、良好な鎮痛性および低い
依存性を有する、新規のブプレノルフィン鎮痛剤アナロ
グ、およびそれの無毒で薬学的に受容可能な塩を提供す
ることである。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式(I)
により表されるブプレノルフィン鎮痛剤アナログおよび
それの無毒で薬学的に受容可能な塩を提供し、これによ
り上記目的が達成される。
により表されるブプレノルフィン鎮痛剤アナログおよび
それの無毒で薬学的に受容可能な塩を提供し、これによ
り上記目的が達成される。
【0007】
【化6】
【0008】ここで、R1は、水素原子、メチル、エチ
ル、シクロプロピル、またはシクロブチル;そしてR2
は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
ル、シクロプロピル、またはシクロブチル;そしてR2
は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【0009】本発明の1つの実施態様において、上記化
合物は、以下の式(I)aで表されるブプレノルフィン鎮痛
剤アナログである。
合物は、以下の式(I)aで表されるブプレノルフィン鎮痛
剤アナログである。
【0010】
【化7】
【0011】本発明の1つの実施態様において、上記化
合物は、以下の式(I)bで表されるブプレノルフィン鎮痛
剤アナログである。
合物は、以下の式(I)bで表されるブプレノルフィン鎮痛
剤アナログである。
【0012】
【化8】
【0013】本発明の1つの実施態様において、上記化
合物は、以下の式(I)cで表されるブプレノルフィン鎮痛
剤アナログである。
合物は、以下の式(I)cで表されるブプレノルフィン鎮痛
剤アナログである。
【0014】
【化9】
【0015】
【発明の実施の形態】本発明の目的は、以下の式(I)
で表される、新規のブプレノルフィン鎮痛剤アナログ、
およびそれの無毒で薬学的に受容可能な塩を提供するこ
とである。
で表される、新規のブプレノルフィン鎮痛剤アナログ、
およびそれの無毒で薬学的に受容可能な塩を提供するこ
とである。
【0016】
【化10】
【0017】ここで、R1は水素原子、メチル、エチ
ル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり;そして
R2はシクロプロピルまたはシクロブチルである。
ル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり;そして
R2はシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【0018】式(I)で表されるアナログにおいて、所
望の化合物は、以下の式(I)a、(I)bおよび(I)cで表され
る。
望の化合物は、以下の式(I)a、(I)bおよび(I)cで表され
る。
【0019】
【化11】
【0020】
【化12】
【0021】
【化13】
【0022】所望の化合物の融点はそれぞれ、化合物
(I)a:262〜265℃、化合物(I)b:238〜239℃、および化
合物(I)c:253〜255℃である。
(I)a:262〜265℃、化合物(I)b:238〜239℃、および化
合物(I)c:253〜255℃である。
【0023】本発明の新規のブプレノルフィンアナログ
は、以下の調製方法に従って調製され得る。
は、以下の調製方法に従って調製され得る。
【0024】R1=水素原子の場合、式(I)'の化合物の
調製方法は、以下の反応スキームおよび方法により説明
され得る。
調製方法は、以下の反応スキームおよび方法により説明
され得る。
【0025】
【化14】
【0026】上記の反応スキームに示すように、出発物
質として、式(II)のテバインを使用する。テバイン(II)
およびメチルビニルケトンを用い、式(III)の化合物をD
iels-Alder反応に従って、収率90〜95%で調製する。次
いで、式(IV)の化合物を、パラジウム触媒下、水素化反
応により、収率82〜88%で調製する。Grignard試薬(R2M
gX)を式(IV)の化合物と反応させることにより、式(V)
の化合物を収率60〜65%で得る。最後に、式(I)’
の化合物を、ジエチレングリコール溶媒およびKOH塩基
下、220〜240℃にて式(V)の化合物を加熱するか、また
はDMF(ジメチルホルムアミド)溶媒、ならびにn-ブチ
ルメルカプチドナトリウム、イソ-プロピルメルカプチ
ドナトリウムおよびヒドロサルファイドナトリウム塩基
の内の1つの存在下、式(V)の化合物を還流するかのど
ちらかにより得られ得る。
質として、式(II)のテバインを使用する。テバイン(II)
およびメチルビニルケトンを用い、式(III)の化合物をD
iels-Alder反応に従って、収率90〜95%で調製する。次
いで、式(IV)の化合物を、パラジウム触媒下、水素化反
応により、収率82〜88%で調製する。Grignard試薬(R2M
gX)を式(IV)の化合物と反応させることにより、式(V)
の化合物を収率60〜65%で得る。最後に、式(I)’
の化合物を、ジエチレングリコール溶媒およびKOH塩基
下、220〜240℃にて式(V)の化合物を加熱するか、また
はDMF(ジメチルホルムアミド)溶媒、ならびにn-ブチ
ルメルカプチドナトリウム、イソ-プロピルメルカプチ
ドナトリウムおよびヒドロサルファイドナトリウム塩基
の内の1つの存在下、式(V)の化合物を還流するかのど
ちらかにより得られ得る。
【0027】R1が水素原子でない場合、以下の反応ス
キームに示すように調製法には、式(V)の化合物からさ
らなるいくつかの反応段階が必要である。
キームに示すように調製法には、式(V)の化合物からさ
らなるいくつかの反応段階が必要である。
【0028】
【化15】
【0029】式(V)の化合物のN位置のメチルラジカルを
シアノラジカルで置換後、式(VI)の化合物を調製する。
シアノラジカルで置換後、式(VI)の化合物を調製する。
【0030】水酸化ナトリウムの存在下、式(VI)の化合
物を28〜32%の過酸化水素と反応後、式(VII)の尿素型化
合物を調製する。次いで、式(VIII)の化合物を、ジエチ
レングリコール溶媒およびKOH塩基下、165〜175℃に
て、式(VII)の化合物を加熱することにより調製する。
式(IX)の化合物を、式(VIII)とR1CH2Xとのアルキル化反
応により得る。
物を28〜32%の過酸化水素と反応後、式(VII)の尿素型化
合物を調製する。次いで、式(VIII)の化合物を、ジエチ
レングリコール溶媒およびKOH塩基下、165〜175℃に
て、式(VII)の化合物を加熱することにより調製する。
式(IX)の化合物を、式(VIII)とR1CH2Xとのアルキル化反
応により得る。
【0031】最後に、式(I)の化合物を、ジエチレング
リコール溶媒およびKOH塩基下、220〜240℃にて、式(I
X)の化合物を加熱するか、またはDMF溶媒、ならびにn-
ブチルメルカプチドナトリウム、イソ-プロピルメルカ
プチドナトリウムおよびヒドロサルファイドナトリウム
塩基の内の1つの存在下、式(IX)の化合物を還流するか
のどちらかにより得られ得る。
リコール溶媒およびKOH塩基下、220〜240℃にて、式(I
X)の化合物を加熱するか、またはDMF溶媒、ならびにn-
ブチルメルカプチドナトリウム、イソ-プロピルメルカ
プチドナトリウムおよびヒドロサルファイドナトリウム
塩基の内の1つの存在下、式(IX)の化合物を還流するか
のどちらかにより得られ得る。
【0032】式(I)の化合物の鎮痛効力の測定に対し
て、試験物質として、式(I)aの化合物および式(I)bの化
合物を選択した。試験の方法および結果を以下に記載し
得る。
て、試験物質として、式(I)aの化合物および式(I)bの化
合物を選択した。試験の方法および結果を以下に記載し
得る。
【0033】1. 痛覚消失を測定するためのホットプ
レート試験 (1)方法 18〜22gの体重の雌のマウスを使用した。反応時間は、
プレートの上に(55℃±0.5℃)マウスを置いてから、
熱的な痛みを与える刺激に対する行動の応答(後ろ足を
なめる、跳ぶ、足を跳ねる)が現れるまで、測定した。
30秒内に応答が全く得られなかった場合、マウスを廃棄
した。打ち切る時間は60秒とした。化合物の皮下注射の
前および30分後に、マウスを試験した。ED50値を痛覚消
失の量子標準(quantal criteria)を用いて計算した。
レート試験 (1)方法 18〜22gの体重の雌のマウスを使用した。反応時間は、
プレートの上に(55℃±0.5℃)マウスを置いてから、
熱的な痛みを与える刺激に対する行動の応答(後ろ足を
なめる、跳ぶ、足を跳ねる)が現れるまで、測定した。
30秒内に応答が全く得られなかった場合、マウスを廃棄
した。打ち切る時間は60秒とした。化合物の皮下注射の
前および30分後に、マウスを試験した。ED50値を痛覚消
失の量子標準(quantal criteria)を用いて計算した。
【0034】(2)結果 ホットプレート試験において、本発明者らは、式(I)aの
化合物が用量依存性鎮痛作用を生じることを見出した。
鎮痛効果が100%に達した場合、用量の増加に伴う効果の
減少はなかった。この特性は、作用薬に従った(図
1)。表1に示すように、式(I)aの化合物のED50値
は、モルヒネの約1/100であった。
化合物が用量依存性鎮痛作用を生じることを見出した。
鎮痛効果が100%に達した場合、用量の増加に伴う効果の
減少はなかった。この特性は、作用薬に従った(図
1)。表1に示すように、式(I)aの化合物のED50値
は、モルヒネの約1/100であった。
【0035】
【表1】
【0036】2. 痛覚消失を測定するための酢酸身も
だえ(writhing)試験 (1)方法 18〜22gの雄のマウスをこの試験に用いた。0.6%の濃度
で、酢酸を腹膜内に注射した(10ml/kg)。5分後、続
く10分間の身もだえの頻度を記録した。試験した化合物
を、皮下注射により与え、そしてコントロールとして供
給した。痛覚消失を、身もだえの頻度の減少のパーセン
トにより表した。
だえ(writhing)試験 (1)方法 18〜22gの雄のマウスをこの試験に用いた。0.6%の濃度
で、酢酸を腹膜内に注射した(10ml/kg)。5分後、続
く10分間の身もだえの頻度を記録した。試験した化合物
を、皮下注射により与え、そしてコントロールとして供
給した。痛覚消失を、身もだえの頻度の減少のパーセン
トにより表した。
【0037】(2)結果 式(I)bの化合物は、式(I)aの化合物とは異なった。ホッ
トプレート試験において痛覚消失を生じさせることには
失敗したが、酢酸身もだえ試験において、ブプレノルフ
ィンを用いてほとんど同じ有効性で効果的であった(図
2)。より高い刺激の強度に対する効果の減退は、おそ
らく部分的な作用薬に対して予想される(表2)。
トプレート試験において痛覚消失を生じさせることには
失敗したが、酢酸身もだえ試験において、ブプレノルフ
ィンを用いてほとんど同じ有効性で効果的であった(図
2)。より高い刺激の強度に対する効果の減退は、おそ
らく部分的な作用薬に対して予想される(表2)。
【0038】
【表2】
【0039】3. 抗モルヒネ実験 (1)方法 上記に記載のホットプレート試験をこれらの実験におい
て使用した。試験化合物の注射の前に、マウスに皮下注
射により24mg/kgのモルヒネ(Mor)を注射した。15分
後、式(I)bの化合物(112.5〜1800μg/kg)またはブプ
レノルフィン(Bup)(470〜3600μg/kg)を皮下注射に
より与え、マウスの反応潜在物を測定した。抗-Mor鎮痛
効果を阻害のパーセントとして表した。AD50値(50%のM
or痛覚消失に必要な用量)を計算した。
て使用した。試験化合物の注射の前に、マウスに皮下注
射により24mg/kgのモルヒネ(Mor)を注射した。15分
後、式(I)bの化合物(112.5〜1800μg/kg)またはブプ
レノルフィン(Bup)(470〜3600μg/kg)を皮下注射に
より与え、マウスの反応潜在物を測定した。抗-Mor鎮痛
効果を阻害のパーセントとして表した。AD50値(50%のM
or痛覚消失に必要な用量)を計算した。
【0040】(2)結果 式(I)bの化合物は抗Mor効果を、ホットプレート試験を
用いて示した。結果は、式(I)bの化合物が、代表的な部
分作用薬であるBupに近い有効性で、化学的に痛みを与
える刺激に対して顕著な効果を有することを示した(図
3、表2)。またBupのように、式(I)bの化合物は、Mor
鎮痛性に拮抗した(表3)。
用いて示した。結果は、式(I)bの化合物が、代表的な部
分作用薬であるBupに近い有効性で、化学的に痛みを与
える刺激に対して顕著な効果を有することを示した(図
3、表2)。またBupのように、式(I)bの化合物は、Mor
鎮痛性に拮抗した(表3)。
【0041】
【表3】
【0042】本発明は、以下の実施例により、より具体
的に説明され得る。しかし、本発明の範囲は以下の実施
例に限定されるべきではない。
的に説明され得る。しかし、本発明の範囲は以下の実施
例に限定されるべきではない。
【0043】
(実施例1)7α-アセチル-6,14-エンドエテノ(endoet
heno)テトラヒドロテバイン(III)の調製 テバイン(II)(2g、6.43mmole)をメチルビニルケトン
(910ml)と共に、1時間加熱還流した。過剰の不飽和
ケトンを、減圧下、蒸留により除去し、そして残渣を沸
騰したメタノール(5ml)に溶解させた。混合溶液を、
氷浴中で激しく撹拌した。形成した薄い褐色の結晶固体
を濾過し、そして冷メタノールで洗浄し、そして減圧下
で乾燥した。最後に、化合物(III)を、92%の収率(2.25
g)で得た。
heno)テトラヒドロテバイン(III)の調製 テバイン(II)(2g、6.43mmole)をメチルビニルケトン
(910ml)と共に、1時間加熱還流した。過剰の不飽和
ケトンを、減圧下、蒸留により除去し、そして残渣を沸
騰したメタノール(5ml)に溶解させた。混合溶液を、
氷浴中で激しく撹拌した。形成した薄い褐色の結晶固体
を濾過し、そして冷メタノールで洗浄し、そして減圧下
で乾燥した。最後に、化合物(III)を、92%の収率(2.25
g)で得た。
【0044】(実施例2)7α-アセチル-6,14-エンドエ
タノ(endoethano)テトラヒドロテバイン(IV)の調製 7α-アセチル-6,14-エンドエテノテトラヒドロテバイン
(III)(1.0g、2.6mmole)を、40mlのエタノール中に溶
解させ、そして室温にて、30時間、5%のパラジウム触媒
(0.2g)により水素化した。水素の圧力を60psiに保持
した。触媒を濾過し、そして反応混合物から除去し、そ
して混合溶液を濃縮した。最後に、化合物(IV)を、80%
収率で、エタノール中における形成された生成物の再結
晶により得た。
タノ(endoethano)テトラヒドロテバイン(IV)の調製 7α-アセチル-6,14-エンドエテノテトラヒドロテバイン
(III)(1.0g、2.6mmole)を、40mlのエタノール中に溶
解させ、そして室温にて、30時間、5%のパラジウム触媒
(0.2g)により水素化した。水素の圧力を60psiに保持
した。触媒を濾過し、そして反応混合物から除去し、そ
して混合溶液を濃縮した。最後に、化合物(IV)を、80%
収率で、エタノール中における形成された生成物の再結
晶により得た。
【0045】(実施例3)6,14-エンドエタノ-7-(2-ヒ
ドロキシ-2-シクロプロピル-2-エチル)-テトラヒドロテ
バイン(V)の調製 丸底フラスコにおいて、空気を窒素ガスで置換し、そし
てシクロプロピルマグネシウムブロマイド(13.7mmol
e)を添加した。沸点を上げるのに、10mlのベンゼンを
添加し、そして混合物を還流した。還流の間、15mlのベ
ンゼン中に化合物(IV)(1.05g、2.74mmole)を溶解した
溶液を、混合物に一滴ずつ添加した。約1時間30分間の
還流後、混合物を室温まで冷却し、そして飽和塩化アン
モニウムおよび溶媒を減圧下で除去した。最後に、化合
物(V)(691mg、60%)をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーを用いて、残渣を精製することにより得た。
ドロキシ-2-シクロプロピル-2-エチル)-テトラヒドロテ
バイン(V)の調製 丸底フラスコにおいて、空気を窒素ガスで置換し、そし
てシクロプロピルマグネシウムブロマイド(13.7mmol
e)を添加した。沸点を上げるのに、10mlのベンゼンを
添加し、そして混合物を還流した。還流の間、15mlのベ
ンゼン中に化合物(IV)(1.05g、2.74mmole)を溶解した
溶液を、混合物に一滴ずつ添加した。約1時間30分間の
還流後、混合物を室温まで冷却し、そして飽和塩化アン
モニウムおよび溶媒を減圧下で除去した。最後に、化合
物(V)(691mg、60%)をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーを用いて、残渣を精製することにより得た。
【0046】(実施例4)6,14-エンドエタノ-7-(2-ヒ
ドロキシ-2-シクロプロピル-2-エチル)-テトラヒドロオ
リパビン(oripavine)(I)aの調製 化合物(V)(1.1g、2.6mmole)を、約140℃にてKOH(4.3
g、77mmole)を溶解した15mlのジエチレングリコール中
に入れた。混合物を撹拌し、そして210〜230℃にて加熱
し、そして12時間反応させた。反応終了後、混合物を約
0℃に冷却し、そして10mlの氷水および飽和塩化アンモ
ニウム溶液を添加した。生成した固体の沈澱を回収し、
そして塩化メチレンを用いて抽出した。次いで、固体生
成物(60%)をフラッシュカラムクロマトグラフィーを
用いて、沈澱を分離することにより得た。
ドロキシ-2-シクロプロピル-2-エチル)-テトラヒドロオ
リパビン(oripavine)(I)aの調製 化合物(V)(1.1g、2.6mmole)を、約140℃にてKOH(4.3
g、77mmole)を溶解した15mlのジエチレングリコール中
に入れた。混合物を撹拌し、そして210〜230℃にて加熱
し、そして12時間反応させた。反応終了後、混合物を約
0℃に冷却し、そして10mlの氷水および飽和塩化アンモ
ニウム溶液を添加した。生成した固体の沈澱を回収し、
そして塩化メチレンを用いて抽出した。次いで、固体生
成物(60%)をフラッシュカラムクロマトグラフィーを
用いて、沈澱を分離することにより得た。
【0047】
【表4】
【0048】(実施例5)N-シアノ-6,14-エンドエタノ
-7-(2-ヒドロキシ-2-シクロプロピル-2-エチル)-テト
ラヒドロテバイン(VI)の調製 化合物(V)(2g、4.8mmole)を、20mlのクロロホルムに
溶解し、そしてBrCN(1.6g、15mmole)を混合溶液に添
加した。混合物を4時間撹拌した後、溶媒を除去した。
固体生成物を真空乾燥により得た。最後に、純粋な化合
物(VI)をエタノール中形成された生成物の再結晶により
88%の収率で得た。
-7-(2-ヒドロキシ-2-シクロプロピル-2-エチル)-テト
ラヒドロテバイン(VI)の調製 化合物(V)(2g、4.8mmole)を、20mlのクロロホルムに
溶解し、そしてBrCN(1.6g、15mmole)を混合溶液に添
加した。混合物を4時間撹拌した後、溶媒を除去した。
固体生成物を真空乾燥により得た。最後に、純粋な化合
物(VI)をエタノール中形成された生成物の再結晶により
88%の収率で得た。
【0049】(実施例6)6,14-エンドエタノ-7-(2-ヒ
ドロキシ-2-シクロプロピル-2-エチル)-テトラヒドロ
テバイン(VIII)の調製 化合物(VI)(1.32g、32mmole)を1,4-ジオキセンに溶解
し、そして30%のH2O2(14.4ml、12.8mmole)を添加し
た。8mlの2N-NaOH溶液を混合物に撹拌しながら一滴ずつ
添加した。その時、酸素および熱が生成した。40分後、
それ以上の酸素は生成せず、そして温度は下がった。こ
の時点で、反応混合物をクロロホルムを用いて抽出し、
そして尿素型の化合物(VII)を減圧下で乾燥により得
た。この尿素型化合物(VII)(1.2g、2.72mmole)および
KOH(0.88g、16mmole)を撹拌し、そして170〜190℃に
て、4時間、40mlのジエチレングリコールを用いて反応
させた。反応後、混合物を約0℃に冷却し、そして60ml
の蒸留水を添加した。最後に、化合物(VIII)(0.96g、8
8%)を形成された固形物を濾過、洗浄および乾燥するこ
とにより得た。
ドロキシ-2-シクロプロピル-2-エチル)-テトラヒドロ
テバイン(VIII)の調製 化合物(VI)(1.32g、32mmole)を1,4-ジオキセンに溶解
し、そして30%のH2O2(14.4ml、12.8mmole)を添加し
た。8mlの2N-NaOH溶液を混合物に撹拌しながら一滴ずつ
添加した。その時、酸素および熱が生成した。40分後、
それ以上の酸素は生成せず、そして温度は下がった。こ
の時点で、反応混合物をクロロホルムを用いて抽出し、
そして尿素型の化合物(VII)を減圧下で乾燥により得
た。この尿素型化合物(VII)(1.2g、2.72mmole)および
KOH(0.88g、16mmole)を撹拌し、そして170〜190℃に
て、4時間、40mlのジエチレングリコールを用いて反応
させた。反応後、混合物を約0℃に冷却し、そして60ml
の蒸留水を添加した。最後に、化合物(VIII)(0.96g、8
8%)を形成された固形物を濾過、洗浄および乾燥するこ
とにより得た。
【0050】(実施例7)N-シクロプロピルメチル-6,1
4-エンドエタノ-7-(2-ヒドロキシ-2-シクロプロピル-2-
エチル)-テトラヒドロノルテバイン(IX)の調製 ブロモメチルシクロプロパン(536mg、4mmole)、炭酸
カリウム(91g、7.2mmole)および化合物(VIII)(1g、
2.5mmole)を10mlのジメチルホルムアミド(DMF)にゆ
っくりと添加した。完全に添加した後、混合物を130〜1
40℃に加熱し、そして3時間撹拌した。過剰の炭酸カリ
ウムを濾過し、そして除去し、そしてDMFを真空蒸留に
より除去した。最後に、化合物(IX)を濾過により得、そ
して形成した固形物を真空乾燥した。
4-エンドエタノ-7-(2-ヒドロキシ-2-シクロプロピル-2-
エチル)-テトラヒドロノルテバイン(IX)の調製 ブロモメチルシクロプロパン(536mg、4mmole)、炭酸
カリウム(91g、7.2mmole)および化合物(VIII)(1g、
2.5mmole)を10mlのジメチルホルムアミド(DMF)にゆ
っくりと添加した。完全に添加した後、混合物を130〜1
40℃に加熱し、そして3時間撹拌した。過剰の炭酸カリ
ウムを濾過し、そして除去し、そしてDMFを真空蒸留に
より除去した。最後に、化合物(IX)を濾過により得、そ
して形成した固形物を真空乾燥した。
【0051】(実施例8)N-シクロプロピルメチル-6,1
4-エンドエタノ-7-(2-ヒドロキシ-2-シクロプロピル-2-
エチル)-テトラヒドロノロリパビン(nororipavine)
(I)bの調製 化合物(IX)(800mg、1.7mmole)およびNaOH(134mg、5.
61mmole)を20mlのDMFに懸濁させた。そして、n-ブチル
チオール(504mg、5.61mmole)をゆっくりと添加し、そ
して40分間還流した。次いで、混合物を約0℃まで冷却
し、そして20mlの蒸留水を添加した。最後に、化合物
(I)bを、形成された固形物の濾過、およびエタノール中
での再結晶により得た。
4-エンドエタノ-7-(2-ヒドロキシ-2-シクロプロピル-2-
エチル)-テトラヒドロノロリパビン(nororipavine)
(I)bの調製 化合物(IX)(800mg、1.7mmole)およびNaOH(134mg、5.
61mmole)を20mlのDMFに懸濁させた。そして、n-ブチル
チオール(504mg、5.61mmole)をゆっくりと添加し、そ
して40分間還流した。次いで、混合物を約0℃まで冷却
し、そして20mlの蒸留水を添加した。最後に、化合物
(I)bを、形成された固形物の濾過、およびエタノール中
での再結晶により得た。
【0052】
【表5】
【0053】(実施例9)6,14-エンドエタノ-7-(2-ヒ
ドロキシ-2-シクロブチル-2-エチル)-テトラヒドロテバ
イン(V)の調製 丸底フラスコにおいて、空気を窒素ガスで置換し、そし
てシクロブチルマグネシウムブロマイド(9.59mmole)
を添加した。沸点を上げるのに、7mlのベンゼンを添加
し、そして混合物を還流した。還流の間、11mlのベンゼ
ン中に化合物(IV)(735mg、1.92mmole)を溶解した溶液
を、混合物に一滴ずつ添加した。約1時間30分の還流
後、混合物を室温まで冷却し、そして飽和塩化アンモニ
ウムおよび溶媒を減圧下で除去した。最後に、化合物
(V)(523mg、62%)をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーを用いて残渣を精製することにより得た。
ドロキシ-2-シクロブチル-2-エチル)-テトラヒドロテバ
イン(V)の調製 丸底フラスコにおいて、空気を窒素ガスで置換し、そし
てシクロブチルマグネシウムブロマイド(9.59mmole)
を添加した。沸点を上げるのに、7mlのベンゼンを添加
し、そして混合物を還流した。還流の間、11mlのベンゼ
ン中に化合物(IV)(735mg、1.92mmole)を溶解した溶液
を、混合物に一滴ずつ添加した。約1時間30分の還流
後、混合物を室温まで冷却し、そして飽和塩化アンモニ
ウムおよび溶媒を減圧下で除去した。最後に、化合物
(V)(523mg、62%)をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーを用いて残渣を精製することにより得た。
【0054】(実施例10)6,14-エンドエタノ-7-(2-ヒ
ドロキシ-2-シクロブチル-2-エチル)-テトラヒドロオリ
パビン(I)cの調製 化合物(V) (686mg、1.56mmole)を、約140℃にてKOH
(2.58g、46.2mmole)を溶解した9mlのジエチレングリ
コール中に入れた。混合物を撹拌し、そして210〜230℃
にて加熱し、そして12時間反応させた。反応終了後、混
合物を約0℃に冷却し、そして6mlの氷水および飽和塩化
アンモニウム溶液を添加した。生成した固体の沈澱を回
収し、そして塩化メチレンを用いて抽出した。次いで、
固体生成物(60%)をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーを用いて沈澱を分離することにより得た。
ドロキシ-2-シクロブチル-2-エチル)-テトラヒドロオリ
パビン(I)cの調製 化合物(V) (686mg、1.56mmole)を、約140℃にてKOH
(2.58g、46.2mmole)を溶解した9mlのジエチレングリ
コール中に入れた。混合物を撹拌し、そして210〜230℃
にて加熱し、そして12時間反応させた。反応終了後、混
合物を約0℃に冷却し、そして6mlの氷水および飽和塩化
アンモニウム溶液を添加した。生成した固体の沈澱を回
収し、そして塩化メチレンを用いて抽出した。次いで、
固体生成物(60%)をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーを用いて沈澱を分離することにより得た。
【0055】
【表6】
【0056】
【発明の効果】本発明によれば、良好な鎮痛性および低
い依存性を有する、式(I)で表される、新規のブプレノ
ルフィンアナログおよびそれの無毒で薬学的に受容可能
な塩が提供され得る。
い依存性を有する、式(I)で表される、新規のブプレノ
ルフィンアナログおよびそれの無毒で薬学的に受容可能
な塩が提供され得る。
【図1】 マウスのホットプレート試験における式(I)a
の化合物の鎮痛効果を示す。
の化合物の鎮痛効果を示す。
【図2】 マウスのホットプレート試験における式(I)b
(●)の化合物およびブプレノルフィン(○)の鎮痛効
果を示す。
(●)の化合物およびブプレノルフィン(○)の鎮痛効
果を示す。
【図3】 マウスの酢酸身もだえ試験における式(I)b
(●)の化合物およびブプレノルフィン(○)の鎮痛効
果を示す。
(●)の化合物およびブプレノルフィン(○)の鎮痛効
果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クウォン キム 大韓民国 キュンギ−ドウ, アンヤン− シ, ドンガン−ク, キュイン−ドン, ハンシン エイピーティー 707−804 (72)発明者 ヒー ソック パーク 大韓民国 タエジョン, セオ−ク, ダ ンサン−ドン 909, ソージュン タウ ン エイピーティー 2−208
Claims (4)
- 【請求項1】 以下の式(I)で表されるブプレノルフィ
ン鎮痛剤アナログおよびそれの無毒で薬学的に受容可能
な塩であって、 【化1】 ここで、R1は、水素原子、メチル、エチル、シクロプ
ロピルまたはシクロブチル;そしてR2はシクロプロピ
ルまたはシクロブチルである。 - 【請求項2】 前記化合物が以下の式(I)aで表される、
請求項1に記載のブプレノルフィン鎮痛剤アナログ。 【化2】 - 【請求項3】 前記化合物が以下の式(I)bで表される、
請求項1に記載のブプレノルフィン鎮痛剤アナログ。 【化3】 - 【請求項4】 前記化合物が以下の式(I)cで表される、
請求項1に記載のブプレノルフィン鎮痛剤アナログ。 【化4】
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KR1996-18134 | 1996-05-28 | ||
KR1019960018134A KR100204659B1 (ko) | 1996-05-28 | 1996-05-28 | 신규한 부프레노핀계 진통제용 화합물 |
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---|---|
JPH1059849A true JPH1059849A (ja) | 1998-03-03 |
JP2938405B2 JP2938405B2 (ja) | 1999-08-23 |
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KR (1) | KR100204659B1 (ja) |
CN (1) | CN1168377A (ja) |
DE (1) | DE19722470C2 (ja) |
FR (1) | FR2749305B1 (ja) |
GB (1) | GB2313596B (ja) |
IT (1) | IT1291709B1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2011516464A (ja) * | 2008-03-31 | 2011-05-26 | サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | モルフィナン類似体の改良された調製方法 |
JP2012524726A (ja) * | 2009-04-24 | 2012-10-18 | ブロック ユニバーシティ | モルフィナンおよびモルフィノン化合物の調製法 |
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US7119100B2 (en) * | 2001-09-14 | 2006-10-10 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences, P.L.A. China | Oripavine derivatives and their uses as pharmaceuticals |
CN1233645C (zh) * | 2001-09-14 | 2005-12-28 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 新的东罂粟碱衍生物及其医药用途 |
US7220842B2 (en) * | 2004-04-05 | 2007-05-22 | Dade Behring Inc. | Immunoassays for buprenorphine and norbuprenorphine |
KR20060021542A (ko) * | 2004-09-03 | 2006-03-08 | 한미약품 주식회사 | 부프레노르핀 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 |
ATE441649T1 (de) * | 2006-01-05 | 2009-09-15 | Mallinckrodt Inc | Verwendung von oripavin als ausgangsmaterial für buprenorphin |
GB0606124D0 (en) * | 2006-03-28 | 2006-05-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine derivatives and uses thereof |
CN101492451B (zh) * | 2008-01-24 | 2011-12-21 | 复旦大学 | 8α取代芳基-4,5-环氧吗啡喃衍生物或其盐、制备方法和用途 |
EP2342206B1 (en) * | 2008-09-30 | 2014-11-12 | Mallinckrodt LLC | Processes for the hydrogenation of opiate alkaloid derivatives |
WO2010039221A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Mallinckrodt Inc. | Recycling process for increasing the yield of a grignard reaction in the preparation of opiate alkaloid derivatives |
NZ592005A (en) * | 2008-09-30 | 2013-03-28 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of a N-alkylated ketomorphinan by selective catalytiC hydrogen transfer reduction |
US8232397B2 (en) * | 2008-09-30 | 2012-07-31 | Mallinckrodt Llc | Processes for the production of buprenorphine with reduced impurity formation |
TWI541246B (zh) * | 2008-12-08 | 2016-07-11 | 歐陸斯迪公司 | 二氫羥戊甲嗎啡 |
FR2975912B1 (fr) | 2011-05-30 | 2013-06-14 | Flamel Tech Sa | Composition a liberation controlee de buprenorphine |
ES2805655T3 (es) | 2011-10-03 | 2021-02-15 | Johnson Matthey Plc | Proceso para preparar intermedios de buprenorfina |
MX2015008624A (es) | 2012-12-31 | 2016-12-08 | Rhodes Tech | PROCESO PARA PREPARAR 6A, 14A-ETENOMORFINANOS 7ß SUSTITUIDOS Y 6A, 14A-ETANOMORFINANOS 7ß-SUSTITUIDOS. |
US8969358B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-03 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine analogs |
GB201309654D0 (en) | 2013-05-30 | 2013-07-17 | Euro Celtique Sa | Method |
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US3474101A (en) * | 1960-09-05 | 1969-10-21 | Reckitt & Sons Ltd | Thebaine and oripavine derivatives |
GB1116595A (en) * | 1964-07-08 | 1968-06-06 | Reckitt & Sons Ltd | Codeine and morphine derivatives |
PT95069B (pt) * | 1989-08-24 | 1997-10-31 | Searle & Co | Processo para a preparacao de (+)-isomeros de derivados de endoetano/endoetanoepoximofinano, uteis como agentes anti-tussicos |
US5552406A (en) * | 1994-06-17 | 1996-09-03 | The Mclean Hospital Corporation | Method for treating pain and brain perfusion abnormalities using mixed opioid agonist-antagonists |
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- 1996-05-28 KR KR1019960018134A patent/KR100204659B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-21 US US08/861,050 patent/US5849915A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-26 IT IT97TO000444A patent/IT1291709B1/it active IP Right Grant
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- 1997-05-28 CN CN97105414A patent/CN1168377A/zh active Pending
- 1997-05-28 JP JP9138604A patent/JP2938405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-28 DE DE19722470A patent/DE19722470C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-28 GB GB9710996A patent/GB2313596B/en not_active Expired - Fee Related
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JP2011516464A (ja) * | 2008-03-31 | 2011-05-26 | サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | モルフィナン類似体の改良された調製方法 |
JP2012524726A (ja) * | 2009-04-24 | 2012-10-18 | ブロック ユニバーシティ | モルフィナンおよびモルフィノン化合物の調製法 |
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ITTO970444A1 (it) | 1998-11-26 |
KR100204659B1 (ko) | 1999-06-15 |
IT1291709B1 (it) | 1999-01-21 |
ITTO970444A0 (ja) | 1997-05-26 |
KR970073584A (ko) | 1997-12-10 |
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DE19722470A1 (de) | 1997-12-18 |
GB2313596A (en) | 1997-12-03 |
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GB9710996D0 (en) | 1997-07-23 |
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