CN101492451B - 8α取代芳基-4,5-环氧吗啡喃衍生物或其盐、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属制药领域，涉及通式(工)的8α取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物或其盐与制备方法，并涉及所述化合物在治疗疼痛中的用途。所述的化合物由蒂巴因或其类似物与含有单取代乙烯类试剂反应以及相关转化方法制备。经体外试验，结果表明，本发明的代表性化合物表现出对μ阿片受体具有与吗啡相当的结合能力与激动能力，对μ阿片受体具有高选择性，但对其它阿片受体亚型基本无亲和力，本发明化合物属新结构类型的高选择性μ激动剂，能进一步制成镇痛作用强，耐受和成瘾性低的镇痛药物。
Description
技术领域
本发明属制药领域，涉及通式(I)的8α取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物或其盐与制备方法，并涉及所述化合物在治疗疼痛中的用途。
背景技术
疼痛是多种疾病进程中所出现的常见症状。阿片类镇痛药物在疼痛治疗中有着不可替代的作用。该类型镇痛药物具有镇痛活性强、抗痛谱广泛、患者的顺应性好等优点，使得以吗啡为代表的阿片类药物在中度和严重的癌症疼痛中，仍然是绝对必需的，虽然这些药物存在的不良反应如潜在的成瘾性以及呼吸抑制作用限制了它们的广泛应用，至今，尚未有能够替代这些药物的疗法(见世界卫生组织《麻醉和精神药物实现国家鸦片药物管理政策的平衡评估指南》2000年)。2007年4月著名的《柳叶刀》杂志发表社论指出，由于使用吗啡而造成医源性成瘾的风险在0.01％以下，而且即使吗啡每日使用剂量高于1.8g，其呼吸抑制作用对患者的存活率也没有显著影响，并且他们呼吁内科医生应该多使用阿片类药物以缓解濒死患者的痛苦(Sykes，N.P.Morphine kills the pain，not thepatient.Lancet 2007，369，1325-1326)。
目前临床上所使用的阿片类药物有吗啡、哌替啶(杜冷丁)和芬太尼等，其产生药效的机理都是通过激动μ阿片受体来发挥镇痛作用。但是由于它们在结构以及性质上的差异，使得它们的药理性质各具有特色，具有多元化的适用性：研究表明，来源于天然产物的吗啡镇痛活性强，但是结构中所含有酚羟基结构使得该化合物的口服生物利用度仅为27％，首过效应严重；哌替啶的镇痛活性弱于吗啡，但是由于其产生呼吸抑制的作用较弱，广泛用于孕妇分娩止痛；芬太尼镇痛活性是吗啡的200-500倍，具有起效短、镇痛活性强等优点，临床上用于快速缓解癌症患者的突发性疼痛，此外由于结构中的酰胺结构易被代谢酶攻击失活，半衰期短，患者的耐受性和出现的不良反应与其他阿片类药物相比较弱。
蒂巴因是从阿片中提取到的生物碱之一，含有与吗啡相似的4，5-环氧吗啡喃结构，无镇痛活性，且体外试验发现对阿片受体的结合能力很弱。然而蒂巴因与各种亲二烯试剂经狄尔斯-阿尔特(Diels-Alder)反应可以制备7α-蒂维酮类化合物中间体，经相关化学转化后可以制备出各种强效非选择性的阿片受体配基，其中也包括目前在临床上所使用的强效镇痛药物丁丙诺啡(Buprenorphine)。然而一直以来含有8α-取代结构的蒂巴因类似物未能引起研究者的重视，在蒂巴因与单取代亲二烯类结构中，至今尚未有8α-取代化合物的报道。
开发新结构类型的μ激动剂，对于丰富强效镇痛药物的品种、增加适应症、优化阿片类药物的不良反应都具有现实和潜在的临床意义。
发明内容
本发明的目的是进一步开发新结构类型的μ激动剂，提供一种8α取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物或其盐及其制备方法。
本发明的进一步目的是提供上述8α-取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物在临床镇痛中的用途。
本发明在现有技术有关8α-取代类似物的镇痛活性与7α-类似物相比显著降的药理研究结果基础上，研究了7α-与8α-取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物的结构，结果发现它们的药理性质与其他取代-4，5-环氧吗啡哺衍生物存在较大差异：其中7α-取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物对阿片受体结合能力很弱甚至完全失活，而8α-芳基取代化合物尤其是芳环上取代有吸电子基团的类似物却具有与吗啡相当的对μ阿片受体的结合能力与激动活性。而且与吗啡相比，所述的含有8α-取代衍生物表现出了对μ阿片受体高度的亚型选择性，可以作为新结构类型的高选择性μ激动剂。
本发明提供了通式(I)结构的8α-取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物及其药学上可接受的盐类：
其中
R1表示H或CH3；
R2表示H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C5-C7环烯基，C3-C6环烷基C1-C6烷基，C5-C7环烯基C1-C6烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-C6烷基，或者杂芳基C1-C6烷基；
R3是H或CH3；
R4是-CH＝CH-或-CH2-CH2-；
R5是H、NO2、CF3、氰基和/或卤素的1-3个取代基；
或者其药学上可接受的盐类，所述的盐类可以是与无机酸或有机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐。
这是本领域所公知的，R1＝H的衍生物可以由式(I)中R1＝CH3的衍生物在一定条件下转化制备。所述的转化制备条件是指BBr3/CH2Cl2，不同浓度的H2SO4、不同浓度的HBr、甲磺酸或者KOH/一缩二乙二醇(DEG)，优选BBr3/CH2Cl2。
这也是本领域所公知的，式(I)中R2＝H的衍生物可以由R2＝CH3的衍生物在一定的转化条件下制备，所述的转化条件为：与溴化腈、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸乙烯酯、偶氮甲酸乙酯(Kauer JC等，Org Syn，1963，Vol 4，411)在惰性溶剂中反应，采用酸水解后制备，所述惰性溶剂选自四氢呋喃(THF)、乙醚、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或者上述溶剂的混合物，优选苯；所述的转化条件优选偶氮甲酸乙酯；所述酸性条件选自不同浓度的H2SO4、HCl或HBr。
这也是本领域所熟知的，式(I)中R2＝C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C5-C7环烯基，C3-C6环烷基C1-C6烷基，C5-C7环烯基C1-C6烷基，芳基，杂环芳基，芳基C1-C6烷基，或者杂环芳基C1-C6烷基的衍生物可以通过R2＝H的衍生物的单卤代烃类在惰性溶剂中反应制备。所述的单卤代烃类包括C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C5-C7环烯基，C3-C6环烷基C1-C6烷基，C5-C7环烯基C1-C6烷基，芳基，杂环芳基，芳基C1-C6烷基，或者杂环芳基C1-C6烷基的衍生物。所述的单卤代烃选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C5-C7环烯基，C3-C6环烷基C1-C6烷基，C5-C7环烯基C1-C6烷基，芳基，杂环芳基，芳基C1-C6烷基的氯、溴、碘化物所述的惰性试剂选自THF、乙醚、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或上述溶剂的混合物。
这是本领域所公知的，(I)式中R3＝H的衍生物可以通过(I)式中R3＝CH3的衍生物在一定条件下转化得到，所述的转化条件为不同浓度的H2SO4、不同浓度的HBr、甲磺酸或者KOH/一缩二乙二醇(DEG)。
这也是本领域所公知的，式(I)中R4为-CH2CH2-的衍生物可以通过式(I)中R4为-CH＝CH-的衍生物在一定还原性条件下转化制备。所述的该还原条件选自在Pd/C催化下加氢还原。
式(I)中R5＝H的8α-取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物可以通过蒂巴因或其衍生物与苯乙烯在惰性溶剂和加热条件下制备。所述的惰性溶剂选自四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯及其混合物或无溶剂条件。式(I)中R5＝NO2、卤素、氰基和CF3的衍生物可以通过蒂巴因或其衍生物与硝基、卤素、氰基和CF3取代苯乙烯(Wiley RH等，Org Syn，1963，Vol 4，731)在惰性溶剂中以及加热条件下反应制备，其中所述的硝基、卤素、氰基和CF3取代苯乙烯可以是苯环上单取代，双取代或三取代的衍生物。所述惰性溶剂选自四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯及其混合物或无溶剂条件。
本领域公知，由于本发明的8α-取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物在结构中含有碱性氮原子，可以通过与各种无机或有机酸在合适的溶剂中成盐，制备各种8α-取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物的盐类。所述的各种无机或有机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、葡糖酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，所述的各种溶剂包括水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷或其混合物或无溶剂条件。
本发明根据阿片受体具有三种不同亚型，分别是μ-，δ-，κ-阿片受体。应用分子生物学技术克隆阿片受体三种不同亚型，并分别构建稳定表达阿片受体某一亚型的中国仓鼠卵巢细胞株(CHO)。这种细胞株能作为筛选模型在细胞水平测定候选化合物对CHO细胞所表达阿片受体的亲和力以及体外生物学活性。应用放射性配体结合实验测定候选化合物对阿片受体不同亚型的亲和力，应用[35S]GTPγS结合实验确定候选化合物对阿片受体激动活性及激动效能。研究结果表明，本发明所述的8α-取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物是μ阿片受体的选择性激动剂，具有和吗啡相当的内在活性。
已知临床上广为使用的吗啡是通过激动μ阿片受体来发挥镇痛作用，μ阿片受体是阿片类药物的主要作用靶点。因此，对μ阿片受体具有一定激动能力的候选化合物能在各种疼痛的治疗如手术后疼痛、产后疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和癌性疼痛中发挥止痛作用。吗啡虽有很强的镇痛活性，但同时具有耐受和成瘾副作用。这可能与吗啡能够激活多种阿片受体亚型有关，本发明的化合物对μ阿片受体具有高选择性，但对其它阿片受体亚型基本无亲和力，因此，能进一步制成镇痛作用强，耐受和成瘾性低的镇痛药物。
说明书附图
图1是本发明化合物LQ003B的X单晶衍射结构。
具体实施方式
本发明通过以下实施例阐述
实施例1
制备8α-(3’-硝基-苯基)-6α，14α-endo-乙烯基-四氢蒂巴因(同法可制备式(I)中R5＝＝NO2、卤素、氰基或CF3的衍生物)于150mL带磁力搅拌，回流冷凝管和温度计的三口烧瓶中加入蒂巴因15g(0.0482mol)、间硝基苯乙烯21.6g(0.145mol)和二甲苯70mL。回流反应24h，反应结束后减压浓缩至干得棕黄色油状物53g。硅胶柱层析，10％-25％乙酸乙酯/石油醚溶液梯度洗脱，得白色固体，收率2.7％，m.p.157-159C。单晶培养：经硅胶柱层析得到的约300mg 8α-(3’-硝基-苯基)-6α，14α-endo-乙烯基-四氢蒂巴因中加入20mL乙酸乙酯，加热使溶解。用10mL玻璃注射器针筒抽取10mL溶液，经微孔滤膜压滤到洁净10mL三角烧瓶中，静置密闭，两周后析出无色针状结晶，继续培养一周后送单晶检测。IR(KBr)υ3432，2915，1525，1344，1109，727，688 cm-1.1H NMR(CDCl3)δ 8.21(brs，1H)，8.04(dt，1H，J1＝8.25Hz，J2＝1.10Hz)，7.56(d，1H，J＝8.06Hz)，7.39(m，lH，J1＝8.07Hz，J2＝7.70Hz)，6.62(d，1H，J＝8.06Hz)，6.50(d，1H，J＝8.43Hz)，6.19(d，1H，J＝8.80Hz)，5.13(d，1H，J＝8.80Hz)，4.66(s，1H)，4.44(dd，1H，J1＝3.30Hz，J2＝10.10Hz)，3.83(s，3H)，3.61(s，3H)，3.14(d，1H，J＝18.69Hz)，2.71(d，1H，J＝6.60Hz)，2.69-2.64(m，1H)，2.52(ddd，1H，J1＝3.67Hz，J2＝12.10Hz，J3＝12.10Hz)，2.39(s，3H)，2.32-2.23(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.23-2.19(m，1H)，1.94(dd，1H，J1＝3.30Hz，J2＝13.57Hz)，1.89(dd，1H，Jl＝3.67Hz，J2＝13.94Hz)ppm.13C NMR(CDCl3)δ 147.73(q)，147.73(q)，145.47(q)，142.01(q)，135.21(t)，133.67(q)，133.31(t)，129.89(t)，128.43(t)，127.92(q)，124.53(t)，121.32(t)，119.24(t)，113.14(t)，94.79(t)，79.70(q)，57.32(t)，56.42(p)，52.29(p)，48.13(q)，47.48(q)，45.30(s)，43.00(p)，38.48(t)，34.82(s)，33.07(s)，22.28(s)ppm.MS(LCMS)m/z 461.2(M+H+).Anal.Calcd for C27H28N2O5：C，70.42；H，6.13；N，6.08.Found：C，70.07；H，5.99；N，5.95.Single-Crystal X-ray Structure Analysis C27H28N2O5，monoclinic，space group P2l，a＝7.450(3)
，b＝7.917(3)
，c＝19.126(7)
，β＝93.072(5)°，V＝l126.5(7)
3，Z＝2，d＝1.358g/cm3，F(000)＝488，Final R1＝0.0643，wR2＝0.1704 for 314 parameters wit[I＞2σ(I)]and R1＝0.0761，wR2＝0.1994 for all data.单晶衍射结构(见图1)。
实施例2稳定表达阿片受体的CHO细胞培养与阿片受体粗提物制备
在含有10％新生牛血清和0.25mg/mL G418的F12培养基质中培养稳定表达有人源性的κ、大鼠μ或大鼠δ阿片受体的CHO细胞株，并于37℃下含有5％CO2，95％润湿空气条件下孵育。测量候选化合物对阿片受体的亲和力或测量[35S]GTPγS结合时，将细胞接种到175cm3培养板上，待其生长到90％融合时，用含有1mM EDTA的磷酸盐缓冲溶液洗脱细胞，并在1000rpm条件下离心10min。得到的细胞片状沉淀物悬浮于含有50mM HEPES，3mM MgCl2和1mM EGTA的pH＝7.4的冰冷匀浆化缓冲液中。并使用玻璃制的Dounce匀浆机杵磨10次，匀浆后在18000rpm下离心10min(4℃条件下)，沉淀物用匀浆缓冲液处理，匀浆，并按上述条件离心，重复两次。最后获得的片状沉淀悬浮于50mM的pH＝7.4的Tris-HCl缓冲液中，测定蛋白浓度并在-80℃条件下分量保存。
实施例3体外测定候选化合物对阿片受体的亲和力(放射性配体结合实验)
结合实验设总结合组、非特异性结合组及待测样品组。总结合组加约30μg膜受体、[3H]Diprenorphine(终浓度为0.5nM)，用50mM Tris-HCl(pH＝7.4)调节至终体积200μL。相对应的非特异结合组则另需加1μM Naloxone，待测样品组则分别加入不同浓度的待测化合物或吗啡，用50mM Tris-HCl(pH＝7.4)调节至终体积200μL。37℃水浴30min，然后置冰浴终止反应。在Millipore样品收集器上经GF/C(Whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤。用冰冷的50mM Tris-HCl(pH＝7.4)冲洗滤纸三次，每次4ml，滤纸烘干后置于0.5ml Eppendorf管，加0.5ml亲脂闪烁液，Beckman LS6500多功能液体闪烁计数仪测定放射性强度。每一浓度为三复管，每一独立实验重复3-4次。测定Ki值。
结果表明代表性化合物LQ003B对μ阿片受体的亲和力与吗啡相当，且具有很高受体亚型选择性。
表1为代表性化合物对阿片受体的亲和常数Ki值，采用三次独立的测量平均值±标准偏差表示。
表1
NB：亲和力极低，测不出Ki值。
实施例4候选化合物对μ阿片受体激动能力与效能试验
按实施例2的方法制备表达有阿片受体的细胞膜。[35S]GTPγS实验设基础组(basal)、非特异组(nonspecific)及待测样品组(sample)。基础组内加入膜受体(15μg/样本)，0.1nM[35S]GTPγS(1,030Ci/mmol，Amersham Pharmacia)，40μM GDP，用缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM MgCl2，100mM NaCl，1mM EDTA，1mM DTT，pH＝7.5)调节体积至100μL。待测样品组在相同的条件下加入不同浓度待测化合物或吗啡。非特异组加入非放射性GTPγS(10μM)。各组在30℃水浴1h，然后置冰浴终止反应。在Millipore样品收集器上经GF/C(Whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤。用冰冷的50mM Tris-HCl(pH＝7.4)冲洗滤纸三次，每次4ml，滤纸烘干后置0.5ml Eppendorf管，加0.5ml亲脂闪烁液，Beckman LS6500多功能液体闪烁计数仪测定放射性强度。
[35S]GTPγS结合率通过如下公式计算：
100％×(cpmsample-cpmnonspecific)/(cpmbasal-cpmnonspecific)。每一浓度为三复管，每一独立实验重复3-4次。测定EC50值。
结果表明，代表性化合物LQ003B和LQ004B对μ阿片受体具有与吗啡相当的激动能力和效能。
表2为代表性化合物对μ阿片受体激动能力(采用EC50值表示)与效能(与基准状态下激动百分比表示)，数值采用三次独立的测量平均值±标准偏差表示。
表2
| [35S]GTPγS | ||
| EC50(nM) | Maximum(％of Basal) | |
| LQ001BLQ003BLQ004B吗啡 | ＞10000302.3±7.5751.0±95.0123.5±30.5 | 174±5.2221±2.8248±8.6209±15.9 |
Claims (9)
1.通式(I)的8α取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物或其盐，
R1表示H或CH3；
R2表示H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基C1-C6烷基；
R3是H或CH3；
R4是-CH＝CH-或-CH2-CH2-；
R5为苯环间位或者对位的CF3-或NO2-单取代。
2.如权利要求1所述的8α取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物或其盐，其中所述盐是无机酸盐或有机酸盐。
3.如权利要求1或2所述的8α取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物或其盐，其中所述盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
4.如权利要求3所述的8α取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物或其盐，其特征是所述盐是盐酸盐。
5.如权利要求1所述的8α取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物或其盐，其中R1为CH3。
6.如权利要求1所述的8α取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物或其盐，其中R2为CH3。
7.如权利要求1所述的8α取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物或其盐，其中所述衍生物为8α-(3’-硝基-苯基)-6α，14α-endo-乙烯基-四氢蒂巴因。
8.权利要求1-7任意一项所述的8α取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物或其盐在制备治疗或缓解疼痛的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的8α取代芳基-4，5-环氧吗啡喃衍生物或其盐在制备治疗或缓解疼痛的药物中的应用，其中所述疼痛为手术期间的疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或癌性疼痛。
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| CN101492451A (zh) | 2009-07-29 |
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