JP2008179554A - ピロール縮合モルヒナン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

【課題】オピオイドκ受容体に関連する様々な疾患、症状の予防または治療に有用な医薬を提供すること。
【解決手段】下記化合物［１−［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ）［ｂ−６，７］モルヒナン−２−イル］−５−フェニルペンタン−３−オン］に代表される特定のピロール縮合モルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩、並びに該化合物を有効成分として含有する医薬を提供した。

【選択図】なし

Description

本発明は、新規なピロール縮合モルヒナン誘導体および医薬としてのその使用に関する。

古くから鎮痛薬として用いられてきたモルヒネなどが結合する膜タンパクとして、主に三種（μ、δ、κ）のタイプのオピオイド受容体が同定された。オピオイド受容体は鎮痛作用を含む様々な薬理作用に関与していることが報告されており、その受容体のリガンド（アゴニスト、アンタゴニスト）は、様々な疾患、症状に対する治療薬として利用しうる。また、オピオイド受容体の各タイプに選択的に結合するリガンドを用いれば、他のタイプの受容体に起因する副作用が軽減される可能性があり、より有用な医薬となりうる。中でもオピオイドκ受容体リガンドは、モルヒネなどのμ受容体アゴニストの有する副作用（例えば薬物依存性、呼吸抑制など）のない医薬として期待されている。

ピロールがモルヒナン骨格の6,7位に縮合した化合物としては、いずれもδオピオイド受容体に選択的に結合する化合物として以下の5件の出願が公開されている。

(1) ヘテロ環縮合モルヒノイド誘導体（特許文献1）

(2) 縮合モルフィノイド誘導体（特許文献2）

(3) モルフィノイド化合物（特許文献3）

(4) デルタ-オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストとしてのモルフィノイド誘導体（特許文献4）

(5) ピロール-縮合モルフィノイド誘導体（特許文献5）

また、これらの他にも、オピオイドμアンタゴニスト活性と共に提示された化合物（非特許文献1）

および受容体結合活性への言及はなく、鎮痛活性もないことが示された化合物（非特許文献2）

が報告されている。

しかしながらこれらすべての公知例は、本願になる新規化合物が、オピオイド受容体の、中でも特にκ受容体選択的な結合性を有し、有用な医薬となりうることをなんら示唆するものではない。

特表平10-502657号公報 特表2000-503019号公報 特表2002-542247号公報 特表2004-511486号公報 特表2004-511487号公報 Portoghese P.S.et.al., J.Med.Chem., 31, 836-841, 1988. Kotick M.P.et.al., J.Med.Chem., 24, 1445-1450, 1981.

本発明は、オピオイドκ受容体に関連する様々な疾患、症状の予防または治療に有用なピロール縮合モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩、および該化合物を有効成分として含有する医薬を提供することを目的とする。

上記目的を達成するため鋭意検討した結果、ピロール縮合モルヒナン構造の特定の位置に特定の置換基を有する化合物が、予想外にもオピオイドκ受容体への選択的結合性を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、一般式（I）

［式中R¹、R⁷は、それぞれ別個に水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数4から9のシクロアルキルアルキル、炭素数6から9のシクロアルケニルアルキル、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数3から7のアルケニル、フラニル、フラニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、チエニル、チエニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、ピリジル、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）を表し;
R²、R³は、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数3から7のアルケニルオキシ、炭素数7から13のアラルキルオキシ、または炭素数1から5のアルカノイルオキシを表し;
R⁴、R⁵は、結合して-O-、-S-、または-CH₂-を表すか、または、R⁴が水素でR⁵が水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、または炭素数1から5のアルカノイルオキシを表し;
R⁶は、水素、炭素数1から5のアルキルを表し；
…は、単結合または二重結合を表し；
上記で示された置換基に含まれるアリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分は、フッ素、塩素、臭素、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルコキシ、及び炭素数1から5のアルカノイルオキシから成る群より選ばれる1以上の基で置換されていてもよい。一般式（I）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む。]で示されるピロール縮合モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を提供する。また、本発明は、上記本発明のピロール縮合モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬を提供する。

本発明により新規化合物が提供された。本発明の新規化合物及びその薬理学的に許容される酸付加塩は、オピオイドκ受容体に関連する様々な疾患、症状の治療または予防効果を有する。

上記の通り、本発明は、前記一般式（I）で表されるピロール縮合モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩、および当該化合物を有効成分として含有する医薬を提供する。一般式（I）としては、（＋）体、（−）体及び（±）体が含まれる。

一般式（I）で表される化合物の中でもR⁴、R⁵としては、結合して-O-のものが好ましい。

以下で示す好ましい置換基に含まれるアリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分は、フッ素、塩素、臭素、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルコキシ、及び炭素数1から5のアルカノイルオキシから成る群より選ばれる1以上の基、より好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びアセトキシから成る群より選ばれる1以上の基で置換されていてもよい。

R¹としては、水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数4から9のシクロアルキルアルキル、炭素数6から9のシクロアルケニルアルキル、または炭素数3から7のアルケニルが好ましく、中でも水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、アリルが好ましい。

R²、R³としては、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、または炭素数1から5のアルカノイロキシが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはアセトキシが好ましい。

R⁶としては、水素またはメチルが好ましい。

R⁷としては、炭素数1から5のアルキル、炭素数4から9のシクロアルキルアルキル、炭素数7から13のアラルキル、フラニル、フラニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、チエニル、チエニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、ピリジル、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）が好ましく、中でもペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、ベンジル、フェネチル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、ブロモフェニルエチル、フラニル、メチルフラニル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルエチル、またはピリジルエチルが好ましい。

薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等が好ましく用いられるが、これらに限られるものではない。

本発明になる一般式（I）の化合物のうち、R⁴、R⁵が結合して-O-である一般式（Ia）で表される化合物の具体例を表1に示す。表中CPMはシクロプロピルメチル基を表す。

また一般式（Ia）の化合物のうち、R¹がシクロプロピルメチル、R²、R³がヒドロキシ、R⁶がメチル、…が単結合、R⁷がフェネチルである下記の化合物を、

1-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-(1-メチル-1H-ピロロ)[b-6,7]モルヒナン-2-イル]-5-フェニルペンタン-3-オンと命名する。

一般式（I）で示される、ピロール縮合モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、具体的にはスキーム1の方法によって製造することができる。

すなわち、Portoghese P.S.et.al., J.Med.Chem., 31, 836-841, 1988.に記載の方法などによって得られるピロール縮合モルヒナン誘導体（II）[ただし、R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶は上記した一般式(I)における定義に同じ]をホルミル化して得られる一般式（III）[ただし、R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶は上記した一般式(I)における定義に同じ]で表される化合物に、一般式（IV）[ただし、R⁷は上記した一般式(I)における定義に同じ、Rは炭素数1から5のアルキル]で表されるWadsworth試薬を反応させる方法（Horner-Wadsworth-Emmons反応）である。得られた一般式（Ia）で表されるエノン体[ただし、R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷は上記した一般式(I)における定義に同じ]を還元して得られる一般式（Ib）[ただし、R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷は上記した一般式(I)における定義に同じ]で表されるケトン体も本願に包含される。

ホルミル化工程は、アルキルメタルによるアニオン化に引き続くDMFとの反応、Vilsmeier条件（DMF/塩化ホスホリル）など、通常用いられる公知のホルミル化方法はすべて適応可能であるが、特にVilsmeier条件（DMF/塩化ホスホリル）が好ましく用いられる。反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いるホルミル化方法に応じて適宜選択され、特に限定されないが、例えば、Vilsmeier条件でホルミル化を行なう場合の好ましい反応条件を例示すると次の通りである。Vilsmeier条件では、溶媒中で、反応基質すなわちピロール縮合モルヒナン誘導体（II）と塩化ホスホリルを反応させる。収率よく目的化合物(一般式(III))を得るためには、塩化ホスホリルを基質に対して1〜10当量用いるのが好ましく、特に1〜5当量とするのが好ましい。反応温度は好ましくは-20〜100 ℃、特に好ましくは-10 〜50 ℃である。反応時間は好ましくは0.1〜24時間、特に好ましくは0.5-10時間である。溶媒としては、DMFが好ましく用いられる。反応系中の基質の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、1 mmol/L〜1 mol/Lが好ましい。

Horner-Wadsworth-Emmons反応工程では、エステル誘導体とジアルキルメチルホスホネートから通常の方法によって得られるWadsworth試薬を、上記で得られた一般式(III)で表されるホルミル体と反応させる。この反応により、一般式(I)で表される化合物のうち、一般式(Ia)で表される化合物が得られる。反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる反応剤によって適宜選択され、特に限定されないが、例えば、以下の方法をあげることができる。ジアルキルメチルホスホネートからのWadsworth試薬の調製は、適当な溶媒中、アルキル金属などの強塩基でジアルキルメチルホスホネートをアニオン化し、対応するエステル化合物と縮合させることで行うことができる。アルキル金属としては、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、メチルリチウムなどが用いられ、n-ブチルリチウムが好ましい。溶媒としては、THF、DME、エーテルなどのエーテル系溶媒が好ましく用いられ、特にTHFが好ましい。アニオン化の際の反応温度は-100 ℃〜50 ℃、好ましくは-80 ℃〜0 ℃で行うことができ、エージング時間は0.1〜3時間、好ましくは0.1〜1時間で行われる。エステル体との縮合は-100 ℃〜80 ℃、好ましくは-80 ℃〜50 ℃で行うことができ、反応時間は0.1〜30時間、好ましくは0.1〜24時間で行われる。反応系中のジメチルメチルホスホネートの濃度は、特に限定されるものではないが、通常、1 mmol/L〜1 mol/Lが好ましい。このようにして得られたWadsworth試薬と、水素化ナトリウムと、基質(一般式(III)の化合物)とを、適当な溶媒中で反応させる。Wadsworth試薬と水素化ナトリウムの使用量は、基質に対して好ましくは1〜15当量であり、特に5〜12当量を用いると良好な結果が得られる。反応温度は好ましくは0〜100 ℃、特に好ましくは10〜70 ℃である。反応時間は好ましくは0.1時間〜40時間、より好ましくは1〜25時間、特に好ましくは10〜20時間である。溶媒としては、例えばTHF、DME、エーテルなどのエーテル系溶媒が好ましく用いられ、特にTHFが好ましい。。反応系中の基質の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、1 mmol/L〜1 mol/Lが好ましい。

得られたエノン体の還元は、金属触媒存在下、水素添加条件で行うことができる。用いる金属触媒の種類は特に限定されないが、例えば水酸化パラジウム、酸化白金、パラジウム/炭素が好ましく用いられ、パラジウム/炭素で十分満足すべき結果が得られる。反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる金属触媒によって適宜選択され、特に限定されないが、10%パラジウム/炭素を用いる場合、適当な溶媒中、1〜50 w%、特に好ましくは5〜30 w%の触媒を用い、0〜100 ℃、より好ましくは10〜50 ℃で、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜10時間反応させることで、目的とする化合物を収率よく得ることができる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、特にメタノール等を好ましく用いることができる。反応系中の基質の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、1 mmol/L〜1 mol/Lが好ましい。

得られた化合物の置換基は、有機化学合成の分野において公知の方法により変更することができる。例えば、下記実施例では、R³がメトキシ基である一般式(I)の化合物から、該化合物を1M三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液と反応させ、塩基性条件下で抽出を行なうことにより、R³がヒドロキシ基である一般式(I)の化合物を得ている。ただし、この方法に限定されず、目的とする置換基の構造に応じて種々の公知の方法を用いることができる。

一般式（I）で示されるピロール縮合モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩がオピオイドκ受容体に選択的に結合することは、例えば、実施例に記載したモルモット脳ホモジネートを用いた受容体結合アッセイ法によって確認することができる。

本発明になる医薬を臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよく、また賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。また、当該薬剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて通常の方法によって製造することができる。投与形態としては、錠剤・カプセル剤・顆粒剤・散剤・シロップ剤などによる経口剤、注射剤・座剤・液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤・クリーム剤・貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。

本発明になる医薬は上記有効成分を0.00001〜90重量％、より好ましくは0.0001〜70重量％含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択され、特に限定されないが、成人に対する1日の有効成分量としては、注射剤の場合0.1μｇ〜1ｇ、経口剤の場合1μｇ〜10ｇであり、それぞれ1回または数回に分けて投与することができる。

本発明になる医薬は、オピオイドκ受容体に関連する種々の疾患又は症状の予防又は治療に用いることができる。ここで、「オピオイドκ受容体に関連する疾患又は症状」とは、オピオイドκ受容体へのリガンドの結合が症状の発現に関与している疾患又は症状のことを言う。より具体的には、オピオイドκ受容体へのリガンドの結合により症状の発現が促進される疾患等、又は該結合により症状の発現が抑制される疾患等を言う。下記実施例に記載するとおり、本発明の化合物は、オピオイドκ受容体に対し選択的な結合性を有する。従って、例えば、オピオイドκ受容体へのリガンドの結合によって症状の発現が促進される疾患の場合、本発明の医薬を患者に投与すれば、患者体内で該リガンドと本発明の化合物とが競合することにより、本発明の化合物が受容体−リガンドの結合に拮抗的に作用することになるため、結果として疾患の症状を改善し得る。この場合には、本発明の化合物はアンタゴニストとして作用する。また、例えば、オピオイドκ受容体へのリガンドの結合により症状の発現が抑制される疾患の場合、本発明の医薬を患者に投与すれば、患者体内で本発明の化合物がオピオイドκ受容体に結合するので、それにより症状を緩和し得る。この場合、本発明の化合物はアゴニストとして作用する。そのようなオピオイドκ受容体に関連する疾患又は症状としては、特に限定されないが、例えば疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患、薬物依存などの他、WO 05/015242にオピオイドκ受容体に関連する疾患として記載されたものなどを挙げることができる。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。これらはあくまでも例示のためにあげたものであり、いかなる意味においても限定的に捉えられるべきものではない。

参考例1
1-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-14β-ヒドロキシ-3-メトキシ-(1-メチル-1H-ピロロ)[b-6,7]モルヒナン-2-イル]-カルボキシアルデヒド(化合物2)の合成

Portoghese P.S.et.al., J.Med.Chem., 31, 836-841, 1988に記載の方法によって得られるピロール縮合モルヒナン化合物のピロール窒素、およびフェノール部を、室温下、THF中、水素ナトリウム、ヨウ化メチルでメチル化して、ピロール縮合モルヒナン化合物 1を得た。該化合物 1（50 mg, 0.13 mmol）のDMF（3.5 ml）溶液に、氷冷、アルゴン下、塩化ホスホリル（25 μl, 0.25 mmol）をゆっくり滴下した。

1.5 時間攪拌した後、氷冷した1N水酸化ナトリウム水溶液（1.5 ml）を加えpH 10とし、ジエチルエーテルで抽出した（10 ml×3）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、57 mgの粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶し、黄色結晶として表題化合物 2（45mg, 85％）を得た。

mp; 217-219 ℃
IR(neat)cm^-1: 3408, 2930, 1661, 1497, 1438, 1375, 1256, 1053.
MS(FAB)m/z; 421 [M+H]+.
Anal.
Calcd for C₂₅H₂₈N₂O₄: C, 71.41; H, 6.71; N, 6.66.
Found: C, 71.28; H, 6.71; N, 6.69.
¹H NMR(600 MHz , CDCl₃) δ: 0.12-0.18 (2H, m), 0.53-0.59 (2H, m), 0.84-0.91 (1H, m), 1.78 (1H, ddd, J=2.0, 4.0, 12.0 Hz), 2.27 (1H, ddd, J=4s.0, 12.0, 12.0 Hz), 2.35 (1H, ddd, J=4.0, 12.0, 12.0 Hz), 2.39 (1H, dd, J=6.0, 12.0 Hz), 2.44 (1H, dd, J=6.0, 12.0 Hz), 2.48 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.56 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.72 (1H, ddd, J=2.0, 4.0, 12.0 Hz), 2.74 (1H, dd, J=4.0, 18.5 Hz), 3.12 (1H, dd, J=2.0, 18.5 Hz), 3.27 (1H, dd, J=2.0, 4.0 Hz), 3.80 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.54 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=8.0 Hz), 9.48 (1H, s).

参考例2
Wadsworth試薬 3の調製

以下の方法でWadsworth 試薬3を調製した。

ジメチルメチルホスホネート（2.5 ml, 22.44 mmol）のTHF（50 ml）溶液に、アルゴン下、−78 ℃で1.6 M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液（13 ml, 20.2 mmol）を加え、20分間撹拌した。反応溶液に3-フェニルプロピオン酸エチル（2 g, 11.2 mmol）を加え、15分間撹拌した後、18時間室温で撹拌した。

反応溶液に飽和シュウ酸水溶液（25 ml）を加え、ジエチルエーテル（40 ml）、クロロホルム（40 ml, 30 ml）で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、5 gの粗生成物を得た。得られた無色透明水溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（100 g, ヘキサン:酢酸エチル = 1:1）で精製し、無色透明の溶液を定量的に得た（Wadsworth 試薬3）。

IR(neat)cm^-1: 3417, 2915, 1716, 1256, 1031.
MS(FAB)m/z; 257 [M+H]⁺.
¹H NMR(600 MHz , CDCl₃) δ: 2.85-2.95 (4H, m), 3.01 (1H, s), 3.10 (1H, s), 3.71 (3H, s), 3.75 (3H, s), 7.10-7.20(3H, m), 7.73-7.30 (2H, m).

実施例1
1-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-14β-ヒドロキシ-3-メトキシ-(1-メチル-1H-ピロロ)[b-6,7]モルヒナン-2-イル]-5-フェニル-2-ペンテン-3-オン（化合物4）の合成

三径ナスフラスコに入れた水素化ナトリウム（28.5 mg, 1.19 mmol）のTHF（3.3 ml）懸濁液に、アルゴン下、室温で、Wadsworth 試薬3（300 mg, 1.19 mmol）のTHF（3 ml）溶液を加え撹拌した。20分後、参考例1で得られた化合物 1（50 mg, 0.12 mmol）のTHF（1 ml）溶液をゆっくり滴下し、50 ℃で19 時間反応させた。

黄色反応液に1N 塩酸（1 ml）を加えpH 3とした後、ジエチルエーテルで抽出した（10 ml, 5 ml）。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 ml）を加えpH 10とし、クロロホルムで抽出した（10 ml×2）。有機層を飽和食塩水（10 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、298 mgの粗成生物を黄色油状物として得た。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（10 g, アンモニア飽和クロロホルム:ジエチルエーテル = 1:1）で精製し、黄色油状物として表題化合物 4（62.4 mg, 95％）を得た。

IR(neat)cm^-1: 3385, 2929, 1588, 1281, 1053.
MS(FAB)m/z; 551 [M+H]+.
HRMS(FAB)[M+H]+ m/z Calcd for C₃₅H₃₉N₂O₄: 551.2910. Found: 551.2910.
¹H NMR(600 MHz , CDCl₃) δ: 0.16-0.23 (2H, m), 0.56-0.63 (2H, m), 0.87-0.96 (1H, m), 1.80 (1H, ddd, J=2.0, 4.0, 12.0 Hz), 2.31 (1H, ddd, J=4.0, 12.0, 12.0 Hz), 2.38 (1H, ddd, J=4.0, 12.0, 12.0 Hz), 2.43 (1H, dd, J=6.0, 12.0 Hz), 2.48 (1H, dd, J=6.0, 12.0 Hz), 2.52 (1H, d, J=15.5 Hz), 2.56 (1H, d, J=15.5 Hz), 2.76 (1H, ddd, J=2.0, 4.0, 12.0 Hz), 2.77 (1H, ddd, J=2.0, 12.0, 12.0 Hz), 2.92 (1H, t, J=7.5 Hz), 3.01 (1H, t, J=7.5 Hz), 3.15 (1H, dd, J=4.0, 18.0 Hz), 3.30 (1H, dd, J=2.0, 4.0 Hz), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.59 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.49 (1H, d, J=15.5 Hz), 6.64 (1H, d, J=8 Hz), 6.69 (1H, d, J=8 Hz), 7.18-7.35 (3H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=15.5 Hz).

実施例2
1-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ- (1-メチル-1H-ピロロ)[b-6,7]モルヒナン-2-イル]-5-フェニル-2-ペンテン-3-オン（化合物5）の合成

実施例1で得られた化合物 4（100 mg, 0.18 mmol）のジクロロメタン（3.5 ml）溶液に、氷冷下、アルゴン下で1M 三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液（1.1 ml, 1.1 mmol）を加え、遮光下室温で1時間撹拌した。

反応液に6％アンモニア水溶液（8 ml）を加えpH 11とした後、クロロホルムで抽出した（10 ml×2, 5 ml）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し141 mgの粗生成物を黄色粉末として得た。得られた黄色粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（15 g, アンモニア飽和クロロホルム:ジエチルエーテル = 5:3）で精製し、黄色粉末として表題化合物 5（83mg, 85％）を得た。

IR(neat)cm^-1: 3206, 2923, 1585, 1470, 1287, 1060.
MS(FAB)m/z; 537 [M+H]+.
HRMS(FAB)[M+H]+ m/z Calcd for C₃₄H₃₇N₂O₄: 537.2753. Found: 537.2753.
¹H NMR(600 MHz, CDCl₃) δ: 0.14-0.19 (2H, m), 0.56-0.59 (2H, m), 0.86-0.94 (1H, m), 1.75 (1H, ddd, J=2.0, 3.0, 12.0 Hz), 2.25-2.41 (2H, broad), 2.43 (1H, dd, J=6.0, 12.0 Hz), 2.48 (1H, dd, J=6.0, 12.0 Hz), 2.49 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.54 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.69-2.76 (2H, broad), 2.87 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.97 (1H, t, J=7.5 Hz), 3.09 (1H, dd, J=4.0, 19.0 Hz), 3.24-3.28 (1H, broad), 3.66 (3H, s), 5.56 (1H, s), 6.37 (1H, s), 6.43 (1H, d, J=15.5 Hz), 6.53 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.64 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.16-7.23 (3H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=15.5 Hz).

薬理評価には、化合物 5（30 mg, 0.055 mmol）のクロロホルム溶液に、カンファースルホン酸（13 mg, 0.055 mmol）のTHF溶液を氷冷下加え、析出した固体をろ取し、乾燥して得られたカンファースルホン酸塩（34 mg, 80％）を用いた。

mp: 166-169 ℃ (dec.)
Anal. Calcd for C₃₄H₃₆N₂O₄ ・C₁₀H₁₈O₄S・2H₂O: C, 65.65; H, 7.01; N, 3.48.
Found: C, 65.71; H, 6,86; N, 3.41.

実施例3
1-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ- (1-メチル-1H-ピロロ)[b-6,7]モルヒナン-2-イル]-5-フェニルペンタン-3-オン（化合物6）の合成

実施例2で得られた化合物 5（8 mg, 0.015 mmol）のメタノール（0.5 ml）溶液に、10％パラジウム/炭素（2 mg）を加え、水素置換した後、室温で4時間撹拌した。

セライトろ過によりパラジウム/炭素を除去し、メタノール、クロロホルムで洗浄後、減圧濃縮し8.7 mgの粗生成物を白色粉末として得た。得られた白色粉末をプレパラティブTLC（0.5 mm, クロロホルム:メタノール = 100:7）で精製し、白色粉末として表題化合物 6（6.7 mg, 83％）を得た。

IR(neat)cm^-1: 3349, 2925, 1712, 1618, 1503, 1469, 1374, 1321, 1157, 1112, 1060.
MS(FAB)m/z; 539 [M+H]+.
HRMS(FAB)[M+H]+ m/z Calcd for C₃₄H₃₉N₂O₄: 539.2910. Found: 539.2910.
¹H NMR(600 MHz , CDCl₃) δ: 0.12-0.16 (2H, m), 0.53-0.57 (2H, m), 0.83-0.91 (1H, m), 1.73 (1H, ddd, J=2.0, 4.0, 12.0 Hz), 2.26 (1H, ddd, J=4.0, 12.0, 12.0 Hz), 2.33 (1H, ddd, J=4.0, 12.0, 12.0 Hz), 2.38 (1H, dd, J=6.0, 12.0 Hz), 2.42 (1H, dd, J=6.0, 12.0 Hz), 2.43 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.48 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.69 (1H, ddd, J=2.0, 4.0, 12.0 Hz), 2.69 (2H, t, J= 7.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J=2.0, 18.0 Hz), 2.74 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.75 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.07 (1H, dd, J=4.0, 18.0 Hz), 3.22 (1H, dd, J=2.0, 4.0 Hz), 3.52 (3H, s), 5.53 (1H, s), 5.58 (1H, s), 6.50 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.15-7.20 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m).

薬理評価には、化合物 6（34 mg, 0.063 mmol）のクロロホルム溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物（12 mg, 0.063 mmol）のTHF溶液を氷冷下加え、残渣を減圧濃縮し、n-ヘキサンから析出した固体をろ取して得られたp-トルエンスルホン酸塩（32mg, 71％）を用いた。

mp: 147-150 ℃ (dec.)
Anal. Calcd for C₃₄H₃₈N₂O₄ ・C₇H₈O₃S・1.5H₂O: C, 65.74; H, 6.69; N, 3.80.
Found: C, 66.44; H, 6,59; N, 3.76.

実施例4
1-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-14β-ヒドロキシ-3-メトキシ- (1-メチル-1H-ピロロ)[b-6,7]モルヒナン-2-イル]-2-オクテン-3-オン（化合物7）（カンファースルホン酸塩）の合成

参考例2と同様の方法で、3-フェニルプロピオン酸エチルの代わりに、ヘキサン酸エチルを用いて下記Wadsworth 試薬W1を得た。

IR (neat) cm^-1: 3476, 2957, 1715, 1256, 1031.
MS (FAB) m/z; 223 [M+H]⁺.
¹H NMR (600MHz , CDCl₃) δ: 0.81-0.88 (3H, m), 1.18-1.31 (4H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 3.00 (1H, s), 3.08 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s).

Wadsworth試薬として上記3の化合物の代わりに上記W1を用いる他は実施例1, 2と同様の方法を行ない、上記した標題化合物7を得た。

フリー体：
IR (neat) cm^-1: 3378, 2925, 1585, 1466, 1370, 1288, 1061.
MS (FAB) m/z 503 [M+H]+.
HRMS (FAB) [M+H]+ m/z Calcd for C₃₁H₃₉N₂O₄: 503.2910. Found: 503.2917.
¹H NMR (600 MHz , CDCl₃) δ: 0.13-0.18 (2H, m), 0.54-0.58 (2H, m), 0.84-0.90 (1H, m), 0.89 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.27-1.35 (4H, m), 1.60-1.67 (2H, m), 1.75 (1H, ddd, J=2.0, 4.0, 11.5 Hz), 2.28 (1H, ddd, J=4.0, 11.5, 11.5 Hz), 2.35 (1H, ddd, J=4.0, 11.5, 11.5 Hz), 2.38-2.44 (2H, broad), 2.46 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.51 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.52 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.66-2.75 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J=3.0, 19.0 Hz), 3.24 (1H, broad), 3.64 (3H, s), 5.55 (1H, s), 6.38 (1H, s), 6.44 (1H, d, J=15.5 Hz), 6.52 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=15.5 Hz).
カンファースルホン酸塩：
mp: 174-176 ℃ (dec.)
Anal. Calcd for C₃₁H₃₈N₂O₄ ・C₁₀H₁₆O₄S・1.5H₂O: C, 64.63; H, 7.54; N, 3.68.
Found: C, 64.33; H, 7.36; N, 3.70.

実施例5
1-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ- (1-メチル-1H-ピロロ)[b-6,7]モルヒナン-2-イル]-5-(2-メチル-3-フラニル)-2-ペンテン-3-オン（化合物8）（カンファースルホン酸塩）の合成

参考例2と同様の方法で、3-フェニルプロピオン酸エチルの代わりに、2-メチル-3-フランカルボン酸メチルを用いて下記Wadsworth 試薬W2を得た。

IR (neat) cm^-1: 3465, 2958, 1671, 1573, 1239, 1032.
MS (FAB) m/z; 233 [M+H]⁺.
¹H NMR (600MHz , CDCl₃) δ: 2.57 (3H, s), 3.30 (1H, s), 3.39 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.20 (1H, s).

Wadsworth試薬として上記3の化合物の代わりに上記W2を用いる他は実施例1及び2と同様の方法を行ない、上記した標題化合物8を得た。

フリー体：
IR (neat) cm^-1: 2925, 1641, 1584, 1291, 1063.
MS (FAB) m/z 513 [M+H]+.
HRMS (FAB) [M+H]+ m/z Calcd for C₃₁H₃₃N₂O₅: 513.2389. Found: 513.2397.
¹H NMR (600 MHz , CDCl₃) δ: 0.13-0.19 (2H, m), 0.54-0.58 (2H, m), 0.86-0.91 (1H, m), 1.76 (1H, ddd, J=2.0, 3.0, 11.0 Hz), 2.27 (1H, ddd, J=2.0, 11.0, 11.0 Hz), 2.34 (1H, ddd, J=3.0, 11.0, 14.0 Hz), 2.38 (1H, dd, J=6.0, 12.0 Hz), 2.44 (1H, dd, J=6.0, 12.0 Hz), 2.48 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.63 (3H, s), 2.69 (1H, ddd, J=2.0, 3.0, 11.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J=2.0, 18.0 Hz), 3.08 (1H, dd, J=2.0, 18.0 Hz), 3.24-3.27 (1H, broad), 3.65 (3H, s), 5.57 (1H, s), 6.47 (1H, s), 6.52 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.64 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=1.0 Hz), 6.87 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.25 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=15.0 Hz).
カンファースルホン酸塩：
mp: 236 ℃ (dec.)
Anal. Calcd for C₃₁H₃₂N₂O₅ ・C₁₀H₁₆O₄S・2H₂O: C, 63.06; H, 6.71; N, 3.59.
Found: C, 63.17; H, 6.43; N, 3.73.

実施例6
1-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ- (1-メチル-1H-ピロロ)[b-6,7]モルヒナン-2-イル]-4-フェニル-2-ブテン-3-オン（化合物9）（カンファースルホン酸塩）の合成

参考例2と同様の方法で、3-フェニルプロピオン酸エチルの代わりに、2-メチル-3-フランカルボン酸メチルを用いて下記Wadsworth 試薬W3を得た。

IR (neat) cm^-1: 3468, 2957, 1719, 1254, 1030.
MS (FAB) m/z; 243 [M+H]⁺.
¹H NMR (600MHz , CDCl₃) δ: 3.05 (1H, s), 3.12 (1H, s), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.88 (2H, s), 7.19-7.24(2H, m), 7.29-7.38 (3H, m).

Wadsworth試薬として上記3の化合物の代わりに上記W3を用いる他は実施例1及び2と同様の方法を行ない、上記した標題化合物9を得た。

フリー体：
IR (KBr) cm^-1: 3335, 2926, 1581, 1282.
MS (FAB) m/z 523 [M+H]+.
HRMS (FAB) [M+H]+ m/z Calcd for C₃₃H₃₅N₂O₄: 523.2597. Found: 523.2590.
¹H NMR (600 MHz , CDCl₃) δ: 0.13-0.18 (2H, m), 0.53-0.58 (2H, m), 0.82-0.91 (1H, m), 1.73 (1H, ddd, J=2.0, 3.0, 11.5 Hz), 2.26 (1H, ddd, J=3.0, 11.5, 13.0 Hz), 2.33 (1H, ddd, J=3.0, 11.5, 13.0 Hz), 2.34-2.41 (2H, broad), 2.42 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.48 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.68 (2H, ddd, J=3.0, 11.5, 13.0 Hz), 2.68 (1H, dd, J=3.0, 19.0 Hz), 3.07 (1H, d, J=3.0, 19.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J=3.0, 3.0 Hz), 3.59 (3H, s), 3.84 (2H, s), 5.53 (1H, s), 6.34 (1H, s), 6.44 (1H, d, J=15.5 Hz), 6.51 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.60 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.21-7.25 (3H, m), 7.31 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.46 (1H, d, J=15.5 Hz).
カンファースルホン酸塩：
mp: 206 ℃ (dec.)
Anal. Calcd for C₃₃H₃₄N₂O₄ ・C₁₀H₁₆O₄S・2.3H₂O: C, 64.80; H, 6.91; N, 3.52.
Found: C, 64.75; H, 6,61; N, 3.80.

実施例7
1-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ- (1-メチル-1H-ピロロ)[b-6,7]モルヒナン-2-イル]-3-フェニル-2-ペンテン-3-オン（化合物10）（カンファースルホン酸塩）の合成

参考例2と同様の方法で、3-フェニルプロピオン酸エチルの代わりに、2-メチル-3-フランカルボン酸メチルを用いて下記Wadsworth 試薬W4を得た。

IR (neat) cm^-1: 3466, 2957, 1680, 1253, 1030.
MS (FAB) m/z; 229 [M+H]⁺.
¹H NMR (600MHz , CDCl₃) δ: 3.58 (1H, s), 3.64 (1H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.38-7.45(2H, m), 7.46-7.60 (1H, m), 7.90-7.99 (2H, m).

Wadsworth試薬として上記3の化合物の代わりに上記W4を用いる他は実施例１及び２と同様の方法を行ない、上記した標題化合物10を得た。

フリー体：
IR (KBr) cm^-1: 3378, 2923, 1583, 1284, 1019.
MS (FAB) m/z 509 [M+H]+.
HRMS (FAB) [M+H]+ m/z Calcd for C₃₂H₃₃N₂O₄: 509.2440. Found: 509.2444.
¹H NMR (600 MHz , CDCl₃) δ: 0.13-0.17 (2H, m), 0.54-0.58 (2H, m), 0.85-0.91 (1H, m), 1.75 (1H, ddd, J=2.0, 3.0, 11.5 Hz), 2.28 (1H, ddd, J=3.0, 11.5, 13.0 Hz), 2.35 (1H, ddd, J=4.0, 11.0, 13.0 Hz), 2.38 (1H, dd, J=5.0, 11.0 Hz), 2.43 (1H, dd, J=5.0, 11.0 Hz), 2.48 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.54 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.69 (1H, ddd, J=2.0, 4.0, 11.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J=2.0, 18.0 Hz), 3.07 (1H, dd, J=2.0, 18.0 Hz), 3.22-3.29 (1H, broad), 3.63 (3H, s), 5.57 (1H, s), 6.52 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.53 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.45 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.53 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.0 Hz).
カンファースルホン酸塩：
mp: 180 ℃ (dec.)
Anal. Calcd for C₃₂H₃₂N₂O₄ ・C₁₀H₁₆O₄S・1.5H₂O: C, 65.69; H, 6.69; N, 3.65.
Found: C, 65.47; H, 6.61; N, 3.69.

実施例8
モルモット脳ホモジネートを用いる受容体結合試験
モルモット前脳および小脳を氷冷バッファー（50 mM Tris-HCl、pH 7.4）にてホモジナイズした後、遠心分離（12,000 ×g、20分、4℃）し、上清を捨てた。この操作を3回繰り返し、得られた沈渣をバッファーにて再懸濁させ、膜標本とした。

ポリプロピレンチューブに膜標本（0.2-0.6 mg/チューブ）、放射性リガンド（μ受容体：0.5 nM [³H]-DAMGO、δ受容体：0.1 nM [³H]-NTI、κ受容体：0.5 nM [³H]-U69593）、被験化合物を添加し、25℃にて120分間インキュベートした。反応終了後、0.1％ポリエチレンイミンに少なくとも2時間浸したGF/Bフィルター（Whatman社製）を通して、迅速に吸引濾過し、氷冷バッファーにて洗浄した（3 mLを5回）。フィルターをバイアルに移し、シンチレーションカクテルを5 mLずつ添加し、バイアル中の放射活性（dpm）を液体シンチレーションカウンター（Packard社製）にて計測した。

特異的結合（SB）は、総結合（TB）から各受容体に対する過剰量の非放射性リガンド添加によって得られる非特異的結合（NSB）を差し引くこと（TB−NSB）により算出し、種々の被験化合物の存在下におけるSBを、対照SBの百分率で表した。放射性リガンドによる特異的結合を50％阻害する被験化合物の濃度（IC₅₀）を表計算ソフトMicrosoft Excel（Microsoft社製）により算出した（50%を挟む2点の直線回帰）。

その結果、化合物 5あるいは化合物 6は、オピオイドκ受容体に対して選択的な結合性を有することが明らかとなり、オピオイドκ受容体に関連する疾患、症状の治療または予防剤として有用であることが示された。

Claims (6)

1. 一般式（I）
   

   

   ［式中R¹、R⁷は、それぞれ別個に水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数4から9のシクロアルキルアルキル、炭素数6から9のシクロアルケニルアルキル、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数3から7のアルケニル、フラニル、フラニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、チエニル、チエニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、ピリジル、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）を表し;
   R²、R³は、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数3から7のアルケニルオキシ、炭素数7から13のアラルキルオキシ、または炭素数1から5のアルカノイルオキシを表し;
   R⁴、R⁵は、結合して-O-、-S-、または-CH₂-を表すか、または、R⁴が水素でR⁵が水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、または炭素数1から5のアルカノイルオキシを表し;
   R⁶は、水素、炭素数1から5のアルキルを表し；
   …は、単結合または二重結合を表し；
   上記で示された置換基に含まれるアリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分は、フッ素、塩素、臭素、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルコキシ、及び炭素数1から5のアルカノイルオキシから成る群より選ばれる1以上の基で置換されていてもよい。］で示されるピロール縮合モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
2. 一般式（I）において、R⁴、R⁵が結合して-O-である請求項１に記載のピロール縮合モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
3. 一般式（I）において、R¹が水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数4から7のシクロアルキルアルキル、炭素数6から9のシクロアルケニルアルキル、または炭素数3から7のアルケニルであり、R²、R³が、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、または炭素数1から5のアルカノイルオキシであり、R⁶が水素またはメチルであり、R⁷が炭素数1から5のアルキル、炭素数4から9のシクロアルキルアルキル、炭素数7から13のアラルキル、フラニル、フラニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、チエニル、チエニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、ピリジル、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）である請求項２に記載のピロール縮合モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
4. 一般式（I）において、R¹が、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはアリルであり、R² 、R³が、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはアセトキシであり、R⁷がペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、ベンジル、フェネチル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、ブロモフェニルエチル、フラニル、メチルフラニル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルエチル、またはピリジルエチルである請求項３に記載のピロール縮合モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
5. 請求項１から４のいずれか１項に記載のピロール縮合モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬。
6. オピオイドκ受容体に関連する疾患または症状の治療または予防剤である請求項５に記載の医薬。