CN103012476B - 一种比马前列素中间体的制备方法 - Google Patents

一种比马前列素中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种比马前列素中间体2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯的制备方法，该方法采用甲基膦酸二甲酯与3-苯基丙酸乙酯置于无水四氢呋喃/二异丙基胺基锂中，保持-15～0℃反应0.5～4小时，薄板层析检测无原料斑点，滴加5mol/L盐酸至体系pH＝3.0～4.0，升至室温，浓缩除去四氢呋喃，加水稀释，乙酸乙酯提取，用5mol/L盐酸洗涤有机相两次，水洗涤有机相两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品。该方法生产工艺简单，条件温和，易于工业化生产。

Description

一种比马前列素中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种比马前列素中间体的制备方法。
背景技术
青光眼是一类眼内压(IOP)过高引起视神经损害的眼病，其主要治疗目标是防止高眼压损害视神经导致视力丧失，目前青光眼的治疗旨在降低IOP。比马前列素滴眼液(0.03％bimatoorost，LumiganTM，Allergan公司)是2001年美国FDA批准的局部眼用制剂，含比马前列素0.3mg/mL，苯扎氯铵0.05mg/mL，pH值6.8～7.8，属于合成的前列酰胺F2α衍生物。其降IOP的作用很强且为长效，临床上主要用于治疗慢开角型青光眼(POAG)和高眼压症(OHT)。比马前列素的化学名是(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[1E，3S]-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊烷基]-5-N-乙基庚酰胺，分子式是C25H37NO4，其化学结构式见化学式1。2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯是制备比马前列素的关键中间体，其化学结构式见化学式2。
化学式1 比马前列素结构式
化学式2 2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯
公开文献Chinese Journal of Pharmaceuticals 1999，30(9)，418-419介绍了一种2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯的合成方法。其特点是，室温下甲基膦酸二甲酯(30mL，0.27mol)与四氢呋喃(300mL)混合后，冷却至-78℃。在通氮气的情况下滴加1.6mol/L正丁基锂的正己烷溶液(200mL，0.32mol)，约3h加完。继续反应30min后再滴加苯丙酸甲酯(18mL，0.134mol)，约2h加毕。继续反应2h后，加入冰乙酸(10mL)中和至pH＝7，用乙酸乙酯(200mL×3)提取，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去过量的甲基膦酸二甲酯(30℃，267KPa)即得产品。该文献涉及的合成方法反应条件苛刻，反应温度要求-78℃，难以实现工业放大生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术缺陷，提供一种工艺简单、条件温和，适合工业化生产的2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
(1)搅拌下，在反应器中加入二异丙基胺与无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
(2)搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加正丁基锂正己烷或环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为-15℃～0℃下继续搅拌、反应0.5～4h后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯
(1)搅拌下，将3-苯基丙酸乙酯、无水四氢呋喃、甲基膦酸二甲酯依次加入至单口烧瓶中混合均匀制得混合物b；
(2)搅拌下，控制温度为-15℃～0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
(3)向混合物c中滴加5mol/L盐酸调节pH＝3～4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
(4)向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
(5)将有机相混合物e依次用5mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品。
根据权利要求1所述2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯的制备方法，所述的第二步中3-苯基丙酸乙酯：甲基膦酸二甲酯：二异丙基胺基锂的摩尔比为：1:1.0～2.5:1.5～4.0。
根据权利要求1所述2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯的制备方法，所述的第二步中3-苯基丙酸乙酯：甲基膦酸二甲酯：二异丙基胺基锂的摩尔比为：1:1.2～2.0:2.0～3.0。
根据权利要求1所述2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯的制备方法，所述第二步步骤(2)中苯基丙酸乙酯消失选用薄板层析检测，其中，展开剂：CH2Cl2与石油醚的体积比为2：1，硅胶板：GF254，显色方式：紫外灯254nm。
根据权利要求1所述2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯的制备方法，所述第一步中步骤(1)、所述第一步中步骤(2)、所述第二步中步骤(1)、所述第二步中步骤(2)搅拌时的转速均为150～180转/min。
本发明积极的有益效果：
本发明用不亲核碱二异丙基胺基锂作为反应试剂，与正丁基锂比较，反应温度由-78℃～-55℃升高至-15℃～0℃，收率由67％提高至98％以上，纯度从85％提高到98％，克服了前者难以实现工业化放大的困难，提供了一种工艺简单、条件温和、操作简单，易于后处理的生产方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
一种2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
(1)搅拌下，在250mL反应器中加入14.6g二异丙基胺与30mL无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
(2)搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加(2.5M，98.87mL)正丁基锂正己烷溶液，滴加完毕后控制温度为0℃下继续搅拌、反应30min后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯
(1)搅拌下，将0.112mol 3-苯基丙酸乙酯、200mL无水四氢呋喃、0.118mol甲基膦酸二甲酯依次加入至500mL单口烧瓶中混合均匀制得混合物b；
(2)搅拌下，控制温度为0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止(展开剂：CH2Cl2与石油醚的体积比为2：1，硅胶板：GF254，紫外显色，2.5h反应完毕)，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
(3)向混合物c中滴加5mol/L盐酸调节pH＝4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
(4)向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
(5)将有机相混合物e依次用5mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品28.3g(产品收率为98.3％)。
实施例2
一种2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
(1)搅拌下，在10L反应器中加入292g二异丙基胺与5L无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
(2)搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加(2.5M，2L)正丁基锂环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为0℃下继续搅拌、反应100min后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯
(1)搅拌下，将2.24mol 3-苯基丙酸乙酯、4L无水四氢呋喃、2.42mol甲基膦酸二甲酯依次加入至20L反应器中混合均匀制得混合物b；
(2)搅拌下，控制温度为0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止(展开剂：CH2Cl2与石油醚的体积比为2：1，硅胶板：GF254，紫外显色，4h反应完毕)，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
(3)向混合物c中滴加5mol/L盐酸调节pH＝4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
(4)向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
(5)将有机相混合物e依次用5mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品565g(产品收率为98.2％)。
实施例3
一种2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
(1)搅拌下，在500mL反应器中加入58.4g二异丙基胺与120mL无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
(2)搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加(2.5M，395.5mL)正丁基锂正己烷溶液，滴加完毕后控制温度为0℃下继续搅拌、反应60min后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯
(1)搅拌下，将0.448mol 3-苯基丙酸乙酯、800mL无水四氢呋喃、0.472mol甲基膦酸二甲酯依次加入至3L单口烧瓶中混合均匀制得混合物b；
(2)搅拌下，控制温度为-5℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止(展开剂：CH2Cl2与石油醚的体积比为2：1，硅胶板：GF254，紫外显色，1.5h反应完毕)，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
(3)向混合物c中滴加5mol/L盐酸调节pH＝4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
(4)向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
(5)将有机相混合物e依次用5mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品115g(产品收率为99.8％)。
实施例4
一种2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
(1)搅拌下，在5L反应器中加入146g二异丙基胺与2.5L无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
(2)搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加(2.5M，1L)正丁基锂环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为0℃下继续搅拌、反应80min后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯
(1)搅拌下，将1.12mol 3-苯基丙酸乙酯、2L无水四氢呋喃、1.12mol甲基膦酸二甲酯依次加入至10L反应器中混合均匀制得混合物b；
(2)搅拌下，控制温度为0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止(展开剂：CH2Cl2与石油醚的体积比为2：1，硅胶板：GF254，紫外显色，3h反应完毕)，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
(3)向混合物c中滴加5mol/L盐酸调节pH＝4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
(4)向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
(5)将有机相混合物e依次用5mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品283g(产品收率为98.4％)。
实施例5
一种2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
(1)搅拌下，在30L反应器中加入1460g二异丙基胺与25L无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
(2)搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加(2.5M，10L)正丁基锂环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为0℃下继续搅拌、反应180min后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯
(1)搅拌下，将11.2mol 3-苯基丙酸乙酯、20L无水四氢呋喃、11.2mol甲基膦酸二甲酯依次加入至100L反应器中混合均匀制得混合物b；
(2)搅拌下，控制温度为0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止(展开剂：CH2Cl2与石油醚的体积比为2：1，硅胶板：GF254，紫外显色，6h反应完毕)，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
(3)向混合物c中滴加5mol/L盐酸调节pH＝4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
(4)向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
(5)将有机相混合物e依次用5mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品2830g(产品收率为98.2％)。

Claims (5)

1.一种2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯制备方法，其特征在于包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
(1)在搅拌下，在反应器中加入二异丙基胺与无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
(2)在搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加正丁基锂正己烷或环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为-15℃～0℃下继续搅拌、反应0.5～4h后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基膦酸二甲酯
(1)在搅拌下，将3-苯基丙酸乙酯、无水四氢呋喃、甲基膦酸二甲酯依次加入至单口烧瓶中混合均匀制得混合物b；
(2)在搅拌下，控制温度为-15℃～0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
(3)向混合物c中滴加5mol/L盐酸调节PH＝3～4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
(4)向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
(5)将有机相混合物e依次用5mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的第二步中3-苯基丙酸乙酯：甲基膦酸二甲酯：二异丙基胺基锂的摩尔比为：1:1.0～2.5:1.5～4.0。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的第二步中3-苯基丙酸乙酯：甲基膦酸二甲酯：二异丙基胺基锂的摩尔比为：1:1.2～2.0:2.0～3.0。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述第二步步骤(2)中苯基丙酸乙酯消失选用薄板层析检测，其中，展开剂：CH2Cl2与石油醚的体积比为2：1，硅胶板：GF254，显色方式：紫外灯254nm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述第一步中步骤(1)、所述第一步中步骤(2)、所述第二步中步骤(1)、所述第二步中步骤(2)搅拌时的转速均为150～180转/min。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008179554A (ja) * 2007-01-24 2008-08-07 Toray Ind Inc ピロール縮合モルヒナン誘導体およびその医薬用途
CN101787012A (zh) * 2009-01-22 2010-07-28 河南大学 一种取代的2’-丁硫基-[3，3’]联噻吩醛化合物及其制备方法
CN101948484A (zh) * 2010-09-19 2011-01-19 武汉武药科技有限公司 一种曲伏前列素中间体的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008179554A (ja) * 2007-01-24 2008-08-07 Toray Ind Inc ピロール縮合モルヒナン誘導体およびその医薬用途
CN101787012A (zh) * 2009-01-22 2010-07-28 河南大学 一种取代的2’-丁硫基-[3，3’]联噻吩醛化合物及其制备方法
CN101948484A (zh) * 2010-09-19 2011-01-19 武汉武药科技有限公司 一种曲伏前列素中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A General Procedure for the Preparation of β-Ketophosphonates;Kevin M. Maloney et al.;《Journal of Organic Chemistry》;20090903;第74卷;第7575页图2和第7576页左列倒数第1段至右列第1段 *
Explorations of Stemona Alkaloid-Inspired Analogues: Skeletal Modification and Functional Group Diversification;Frankowski, Kevin J. et al.;《Journal of Combinatorial Chemistry》;20081231;第10卷(第5期);第721-725页附加信息第3页第2段 *

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