CN103012476A - 一种比马前列素中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种比马前列素中间体2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的制备方法，该方法采用甲基磷酸二甲酯与3-苯基丙酸乙酯置于无水四氢呋喃/二异丙基胺基锂中，保持-15～0℃反应0.5～4小时，薄板层析检测无原料斑点，滴加5mol/L盐酸至体系pH=3.0~4.0，升至室温，浓缩除去四氢呋喃，加水稀释，乙酸乙酯提取，用5mol/L盐酸洗涤有机相两次，水洗涤有机相两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品。该方法生产工艺简单，条件温和，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种比马前列素中间体的制备方法。
背景技术
青光眼是一类眼内压(IOP)过高引起视神经损害的眼病，其主要治疗目标是防止高眼压损害视神经导致视力丧失，目前青光眼的治疗旨在降低IOP。比马前列素滴眼液(0.03％bimatoorost，LumiganTM，Allergan公司)是2001年美国FDA批准的局部眼用制剂，含比马前列素0.3 mg/mL，苯扎氯铵0.05mg/mL，pH值6.8～7.8，属于合成的前列酰胺F2α衍生物。其降IOP的作用很强且为长效，临床上主要用于治疗慢开角型青光眼(POAG)和高眼压症(OHT)。比马前列素的化学名是(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[1E，3S]-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊烷基]-5-N-乙基庚酰胺，分子式是C25H37NO4 ，其化学结构式见式1。2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯是制备比马前列素的关键中间体，其化学结构式见式2。
式1 比马前列素结构式
式2 2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯
公开文献Chinese Journal of Pharmaceuticals 1999，30(9)，418-419介绍了一种2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的合成方法。其特点是，室温下甲基膦酸二甲酯（30 mL，0.27mol）与四氢呋喃（300 mL）混合后，冷却至-78℃。在通氮气的情况下滴加1.6 mol/L正丁基锂的正己烷溶液（200 mL，0.32mol），约3h加完。继续反应30 min后再滴加苯丙酸甲酯（18 mL，0.134mol），约2h加毕。继续反应2h后，加入冰乙酸（10 mL）中和至pH=7，用乙酸乙酯（200 mL×3）提取，饱和食盐水（50 mL×3）洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去过量的甲基膦酸二甲酯（30℃，267KPa）即得产品。该文献涉及的合成方法反应条件苛刻，反应温度要求-78℃，难以实现工业放大生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术缺陷，提供一种工艺简单、条件温和，适合工业化生产的2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
（1）搅拌下，在反应器中加入二异丙基胺与无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
（2）搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加正丁基锂正己烷或环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为-15℃～0℃下继续搅拌、反应0.5～4h后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯
（1）搅拌下，将3-苯基丙酸乙酯、无水四氢呋喃、甲基磷酸二甲酯依次加入至单口烧瓶中混合均匀制得混合物b；
（2）搅拌下，控制温度为-15℃～0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
（3）向混合物c中滴加5 mol/L盐酸调节pH=3~4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
（4）向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
（5）将有机相混合物e依次用5 mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品。
根据权利要求1所述2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的制备方法，所述的第二步中3-苯基丙酸乙酯：甲基磷酸二甲酯：二异丙基胺基锂的摩尔比为：1:1.0～2.5:1.5～4.0。
根据权利要求1所述2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的制备方法，所述的第二步中3-苯基丙酸乙酯：甲基磷酸二甲酯：二异丙基胺基锂的摩尔比为：1:1.2～2.0:2.0～3.0。
根据权利要求1所述2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的制备方法，所述第二步步骤（2）中苯基丙酸乙酯消失选用薄板层析检测，其中，展开剂：CH2Cl2：石油醚=2：1，硅胶板：GF254，显色方式：紫外灯254nm。
根据权利要求1所述2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的制备方法，所述第一步中步骤（1）、所述第一步中步骤（2）、所述第二步中步骤（1）、所述第二步中步骤（2）搅拌时的转速均为150～180转/min。
本发明积极的有益效果：
本发明用不亲核碱二异丙基胺基锂作为反应试剂，与正丁基锂比较，反应温度由-78℃～-55℃升高至-15℃～0℃，收率由67%提高至98%以上，纯度从85%提高到98%，克服了前者难以实现工业化放大的困难，提供了一种工艺简单、条件温和、操作简单，易于后处理的生产方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
一种2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
（1）搅拌下，在250 mL反应器中加入14.6g二异丙基胺与30 mL无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
（2）搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加（2.5 M，98.87 mL）正丁基锂正己烷溶液，滴加完毕后控制温度为0℃下继续搅拌、反应30 min后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯
（1）搅拌下，将0.112 mol 3-苯基丙酸乙酯、200 mL无水四氢呋喃、0.118 mol甲基磷酸二甲酯依次加入至500 mL单口烧瓶中混合均匀制得混合物b；
（2）搅拌下，控制温度为0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止(展开剂：CH2Cl2：石油醚=2：1，硅胶板：GF254，紫外显色，2.5h反应完毕)，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
（3）向混合物c中滴加5 mol/L盐酸调节pH=4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
（4）向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
（5）将有机相混合物e依次用5 mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品28.3g (产品收率为98.3%)。
实施例2
一种2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
（1）搅拌下，在10 L反应器中加入292g二异丙基胺与5 L无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
（2）搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加（2.5 M，2 L）正丁基锂环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为0℃下继续搅拌、反应100 min后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯
（1）搅拌下，将2.24 mol 3-苯基丙酸乙酯、4L无水四氢呋喃、2.42 mol甲基磷酸二甲酯依次加入至20L反应器中混合均匀制得混合物b；
（2）搅拌下，控制温度为0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止(展开剂：CH2Cl2：石油醚=2：1，硅胶板：GF254，紫外显色，4h反应完毕)，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
（3）向混合物c中滴加5 mol/L盐酸调节pH=4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
（4）向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
（5）将有机相混合物e依次用5 mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品565g (产品收率为98.2%)。
实施例3
一种2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
（1）搅拌下，在500mL反应器中加入58.4g二异丙基胺与120 mL无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
（2）搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加（2.5 M，395.5 m L）正丁基锂正己烷溶液，滴加完毕后控制温度为0℃下继续搅拌、反应60 min后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯
（1）搅拌下，将0.448 mol 3-苯基丙酸乙酯、800 mL无水四氢呋喃、0.472 mol甲基磷酸二甲酯依次加入至3L单口烧瓶中混合均匀制得混合物b；
（2）搅拌下，控制温度为-5℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止(展开剂：CH2Cl2：石油醚=2：1，硅胶板：GF254，紫外显色，1.5h反应完毕)，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
（3）向混合物c中滴加5 mol/L盐酸调节pH=4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
（4）向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
（5）将有机相混合物e依次用5 mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品115g (产品收率为99.8%)。
实施例4
一种2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
（1）搅拌下，在5L反应器中加入146g二异丙基胺与2.5L无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
（2）搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加（2.5 M，1 L）正丁基锂环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为0℃下继续搅拌、反应80min后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯
（1）搅拌下，将1.12 mol 3-苯基丙酸乙酯、2L无水四氢呋喃、1.12 mol甲基磷酸二甲酯依次加入至10L反应器中混合均匀制得混合物b；
（2）搅拌下，控制温度为0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止(展开剂：CH2Cl2：石油醚=2：1，硅胶板：GF254，紫外显色，3h反应完毕)，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
（3）向混合物c中滴加5 mol/L盐酸调节pH=4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
（4）向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
（5）将有机相混合物e依次用5 mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品283g (产品收率为98.4%)。
实施例5
一种2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
（1）搅拌下，在30 L反应器中加入1460g二异丙基胺与25 L无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
（2）搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加（2.5 M，10 L）正丁基锂环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为0℃下继续搅拌、反应180min后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯
（1）搅拌下，将11.2 mol 3-苯基丙酸乙酯、20L无水四氢呋喃、11.2 mol甲基磷酸二甲酯依次加入至100L反应器中混合均匀制得混合物b；
（2）搅拌下，控制温度为0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止(展开剂：CH2Cl2：石油醚=2：1，硅胶板：GF254，紫外显色，6h反应完毕)，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
（3）向混合物c中滴加5 mol/L盐酸调节pH=4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
（4）向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
（5）将有机相混合物e依次用5 mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品2830g (产品收率为98.2%)。
Claims (5)
1.一种2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯制备方法，其特征在于包括如下步骤：
第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液
（1）在搅拌下，在反应器中加入二异丙基胺与无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；
（2）在搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加正丁基锂正己烷或环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为-15℃～0℃下继续搅拌、反应0.5～4 h后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；
第二步，制备2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯
（1）在搅拌下，将3-苯基丙酸乙酯、无水四氢呋喃、甲基磷酸二甲酯依次加入至单口烧瓶中混合均匀制得混合物b；
（2）在搅拌下，控制温度为-15℃～0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；
（3）向混合物c中滴加5 mol/L盐酸调节PH=3~4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；
（4）向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；
（5）将有机相混合物e依次用5 mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的第二步中3-苯基丙酸乙酯：甲基磷酸二甲酯：二异丙基胺基锂的摩尔比为：1:1.0～2.5:1.5～4.0。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的第二步中3-苯基丙酸乙酯：甲基磷酸二甲酯：二异丙基胺基锂的摩尔比为：1:1.2～2.0:2.0～3.0。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述第二步步骤（2）中苯基丙酸乙酯消失选用薄板层析检测，其中，展开剂：CH2Cl2：石油醚=2：1，硅胶板：GF254，显色方式：紫外灯254nm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述第一步中步骤（1）、所述第一步中步骤（2）、所述第二步中步骤（1）、所述第二步中步骤（2）搅拌时的转速均为150～180转/min。
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