CN114605492A - 一种帕罗韦德中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种帕罗韦德中间体的制备方法。具体地，本发明公开了一种化合物III的制备方法，其包括下述步骤：溶剂中，在缩合剂的作用下，化合物I和化合物II进行反应，得到化合物III即可；当M为Li、Na或K时，化合物I和化合物II进行反应后，还包括与酸作用的步骤，得到化合物III。本发明的积极意义在于：该制备方法可具有如下优点，原料转化率高、收率高、纯度高、污染小、成本低廉，适合工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种帕罗韦德中间体的制备方法。
背景技术
(1R,2S,5S)-3-[N-(三氟乙酰基)-L-叔亮氨酸]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(CAS：2755812-45-2)是新冠药帕罗韦德的重要中间体，化学结构式如下：
专利AU2021266232B1公开了由(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐和N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸，经缩合剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)催化下制得(1R,2S,5S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-L-叔亮氨酸]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，经氢氧化锂水解和盐酸水解后制得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-(-L-叔亮氨酸)-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸，再与三氟乙酸乙酯反应制得(1R,2S,5S)-3-[N-(三氟乙酰基)-L-叔亮氨酸]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸，共4步反应。反应路线较长，收率较低，其中两步水解需用大量的氢氧化锂和4M盐酸/1,4-二氧六环，处理后产生大量酸碱废液，对环境造成极大污染。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是寻找一种收率高、纯度高、环境友好型的帕罗韦德中间体的制备方法。为此，本发明提供了一种帕罗韦德中间体的制备方法，该制备方法可具有如下优点，原料转化率高、收率高、纯度高、污染小、成本低廉，适合工业化。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种化合物III的制备方法，其包括下述步骤：溶剂中，在缩合剂的作用下，化合物I和化合物II进行反应，得到化合物III即可；
其中，M为H、Li、Na或K；
当M为Li、Na或K时，化合物I和化合物II进行反应后，还包括与酸作用的步骤，得到化合物III。
在所述的制备方法的某一方案中，某些技术特征的定义如下所述，其他的技术特征的定义如下任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：在所述的反应中，所述的溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，例如酯类溶剂或氯代烷烃溶剂，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或醋酸异丙酯；所述氯代烷烃溶剂为二氯甲烷，优选乙酸乙酯。
在某一方案中，在所述的反应中，所述的缩合剂优选为N,N'-羰基二咪唑。
在某一方案中，在所述的反应中，所述的化合物II的M为Li或H。
在某一方案中，在所述的反应中，所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比可为本领域该类反应的常规摩尔比，例如(0.7～1.3):1，又例如0.875:1。
在某一方案中，在所述的反应中，所述的化合物I与所述的缩合剂的摩尔比可为本领域该类反应的常规摩尔比，例如1:(0.8～1.5)，又例如1:1。
在某一方案中，在所述的反应中，所述的化合物I与溶剂的摩尔体积比可为本领域该类反应的常规摩尔比，例如0.03～1.5mol/L，又例如0.22mol/L。
在某一方案中，在所述的反应中，所述化合物III的制备方法包括以下步骤：
步骤1：溶剂中，将所述的化合物I与所述缩合剂进行缩合反应，得到中间体混合物1；
步骤2：将所述的化合物II与所述的中间体混合物1进行取代反应，即可。
在某一方案中，在所述的反应中，步骤1中，将所述缩合剂与一部分溶剂混合，得含缩合剂的溶液；将所述的化合物I与另一部分溶剂混合，得的含化合物I的溶液，将所述的含化合物I的溶液加入所述含缩合剂的溶液进行缩合反应。
其中，所述的含化合物I的溶液中，化合物I的浓度可为本领域该类反应的常规浓度，例如0.07～1.0mol/L，又例如0.44mol/L或0.88mol/L。
所述的含缩合剂的溶液中，缩合剂的浓度可为本领域该类反应的常规浓度，例如0.07～1.0mol/L，又例如0.29mol/L或0.44mol/L。
在某一方案中，在所述的反应中，步骤1中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监控，一般以化合物I或缩合剂消失时为反应终点，反应时间一般为1～5小时，优选3小时。
在某一方案中，在所述的反应中，步骤2中，所述的取代反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或LCMS)进行监控，一般以化合物I或者化合物II消失时为反应终点，反应时间一般为20～48小时，优选40小时。
在某一方案中，在所述的反应中，所述的反应的后处理可为本领域该反应的常规后处理，例如萃取、浓缩或重结晶，所述的萃取的萃取剂为乙酸乙酯；所述的重结晶采用乙醇和水混合溶剂。
在某一方案中，在所述的反应中，所述的反应的温度可为本领域该类反应的常规温度，例如-10～30℃。较佳地，步骤1中，所述的缩合反应的温度为-10-30℃(例如-5℃或25℃)；步骤2中，所述的取代反应的温度为10-30℃(例如25℃)。
在某一方案中，在所述的反应中，当M为Li、Na或K时，所述酸可为本领域该类反应常规酸，例如HCl、H2SO4、HNO3，优选HCl。
在某一方案中，在所述的反应中，当M为H时，所述反应步骤还包括加入碱；例如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啡啉；优选，二异丙基乙胺。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该制备方法可具有如下优点，原料转化率高、收率高、纯度高、污染小、成本低廉，适合工业化。
附图说明
图1为原料(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸对照品HPLC图谱；
图2为产物对照品HPLC图谱；
图3为产物差向异构体对照品HPLC图谱；
图4为产物单晶X-射线衍射图谱；
图5为实施例1产物异构体监测HPLC图谱；
图6为实施例2产物异构体监测HPLC图谱；
图7为实施例3产物纯度HPLC图谱；
图8为化合物III的合成路线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，
HPLC检测方法
色谱条件：色谱柱：Inertsustain C18,250×4.6mm，3.0μm或同等产品，
流速：0.8mL/min
检测器：UV 210nm
进样量：20μL
柱温箱温度：58℃
样品烤箱温度：25℃
运行时间：65min
稀释剂：乙腈︰水(50︰50v/v)
缓冲液：称取约3.68g六氟磷酸钾转移到1000mL水中，充分混匀，用稀正磷酸溶液调节pH至2.50±0.05，用0.45μm膜过滤器过滤，脱气。
流动相A：缓冲液
流动相B：乙腈︰水(80︰20v/v)
梯度洗脱：35％B(0.01min),35％B(2min),55％B(20min),65％B(30min),65％B(35min),75％B(45min),75％B(55min),35％B(56min)，35％B(65min)。
其中，原料(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸对照品(RT＝12.9min)图谱如附图1；产物对照品(RT＝24.6min)图谱如附图2；产物差向异构体(RT＝26.4min)对照品图谱如附图3；产物单晶X-射线衍射图谱如附图4。
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸锂，根据专利WO2012049688A1由实验室制备获得。
实施例1
氮气保护下，在100mL三口烧瓶中加N,N'-羰基二咪唑1.42g(8.8mmol)和乙酸乙酯20mL，25℃搅拌10分钟。取(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸2.0g(8.8mmoL)溶于20mL乙酸乙酯中，滴加至三口烧瓶反应液中，25℃搅拌反应3h，TLC检测原料反应完后。再加入(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸锂1.24g(7.7mmol)至反应液中，25℃反应40h，TLC检测原料反应完。产物异构体HPLC比例约为89︰11。HPLC见附图5。
反应结束，反应液加入30mL乙酸乙酯，50mL 1N盐酸，静置，分去水层，50mL水洗3次，有机相无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗品白色固体3.7g。
粗品柱层析纯化得(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸2.3g。收率82.14％，纯度(HPLC)为87.27％，
LCMS-ESI(m/z)：[M+H]+：365.20，[M+Na]+：387.20，[M-H]-：363.15。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.74(s,1H),9.44(d,J＝8.4Hz,1H),9.12(d,J＝9.2Hz,0H),4.51(s,0H),4.42(d,J＝8.5Hz,1H),4.31(d,J＝9.5Hz,0H),4.13(s,1H),3.83(dd,J＝10.4,5.3Hz,1H),3.70(d,J＝10.5Hz,1H),1.54–1.48(m,1H),1.41(d,J＝7.5Hz,1H),0.98(s,12H),0.80(s,3H)。
实施例2
氮气保护下，在100mL三口夹套瓶中加N,N'-羰基二咪唑1.42g(8.8mmol)和乙酸乙酯20mL，-5℃下搅拌10分钟，取(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸2.0g(8.8mmol)溶于20mL乙酸乙酯中，滴加至三口夹套瓶反应液中，-5℃搅拌反应3h，TLC检测原料反应完后。再加入(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸锂1.24g(7.7mmol)至反应液中，-5℃反应40h，TLC检测原料未反应完。产物异构体HPLC比例约为93︰7，HPLC见附图6。
反应结束，反应液加入30mL乙酸乙酯，50mL 1N盐酸，静置，分去水层，50mL水洗3次，有机相无水硫酸钠干燥，真空浓缩得淡黄色油状物，柱层析纯化得(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸1.7g。收率60.71％，纯度(HPLC)为93.91％，
LCMS-ESI(m/z)：[M+H]+：365.20，[M+Na]+：387.20，[M-H]-：363.15。
实施例3
氮气保护下，在100mL三口夹套瓶中加N,N'-羰基二咪唑1.42g(8.8mmol和乙酸乙酯30mL，-5℃下搅拌10分钟，取(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸2.0g(8.8mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，滴加至三口夹套瓶反应液中，-5℃搅拌反应3h，TLC检测原料反应完。再取(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸锂1.24g(7.7mmol)加至反应液中，-5℃反应80h，TLC检测原料未反应完，升温至25℃继续反应24小时，TLC检测原料反应完全。产物异构体HPLC比例为90︰10。
反应结束，反应液加入30mL乙酸乙酯，50mL 1N盐酸，静置，分去水层，50mL水洗3次，有机相无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗品白色固体3.64g。
3.64g粗品加9mL乙酸乙酯和45mL正庚烷打浆，得2.0g白色固体。2.0g白色固体加6mL乙醇，升温至40℃搅拌溶解，缓慢滴加45mL水(30min)。降温至10℃，搅拌16h，过滤，滤饼3mL水洗。滤饼真空干燥得(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸1.94g，纯度(HPLC)为：99.2％，HPLC见附图7，收率69.28％，
LCMS-ESI(m/z)：[M+H]+：365.20，[M+Na]+：387.20，[M-H]-：363.15。
实施例4
氮气保护下，在100mL三口夹套瓶中加N,N'-羰基二咪唑1.42g(8.8mmol)和乙酸乙酯20mL，-5℃下搅拌10分钟，取(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸2.0g(8.8mmol)溶于20mL乙酸乙酯中，滴加至三口夹套瓶反应液中，-5℃搅拌反应3h，TLC检测原料反应完后。再加入(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸1.2g(7.7mmol)至反应液中，室温反应20h，TLC检测原料反应完全。产物异构体HPLC比例约为88︰12。
同实施例3的分离纯化方法，得(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸2.05g，纯度(HPLC)为：99.2％，收率73.28％。
实施例5
氮气保护下，在100mL三口夹套瓶中加N,N'-羰基二咪唑1.42g(8.8mmol)和乙酸乙酯20mL，-5℃下搅拌10分钟，取(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸2.0g(8.8mmol)溶于20mL乙酸乙酯中，滴加至三口夹套瓶反应液中，-5℃搅拌反应3h，TLC检测原料反应完后。再加入(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸1.2g(7.7mmol)以及二异丙基乙基胺1.0g(7.7mmol)至反应液中，室温反应20h，TLC检测原料反应完全。产物异构体HPLC比例约为90︰10。
同实施例3的分离纯化方法，得(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸2.11g，纯度(HPLC)为：99.5％，收率75.54％。
Claims (10)
1.一种化合物III的制备方法，其包括下述步骤：溶剂中，在缩合剂的作用下，化合物I和化合物II进行反应，得到化合物III即可；
其中，M为H、Li、Na或K；
当M为Li、Na或K时，化合物I和化合物II进行反应后，还包括与酸作用的步骤，得到化合物III。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：
(1)在所述的反应中，所述的溶剂为酯类溶剂或氯代烷烃溶剂；
(2)在所述的反应中，所述的缩合剂为N,N'-羰基二咪唑；
(4)在所述的反应中，所述的反应的温度为-10～30℃；
(5)在所述的反应中，所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比为(0.7～1.3):1；
(6)在所述的反应中，所述的化合物I与所述的缩合剂的摩尔比为1:(0.8～1.5)；
(7)在所述的反应中，所述的化合物I与溶剂的摩尔体积比为0.03～1.5mol/L；
(8)所述的化合物II的M为Li或H；
(9)所述的制备方法还包括分离纯化的步骤，所述分离纯化包括步骤(a)萃取，(b)浓缩，(c)重结晶。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：
(1)在所述的反应中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或醋酸异丙酯；
(2)所述氯代烷烃溶剂为二氯甲烷；
(3)在所述的反应中，所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比为0.875:1；
(4)在所述的反应中，所述的化合物I与所述的缩合剂的摩尔比为1:1；
(5)在所述的反应中，所述的化合物I与溶剂的摩尔体积比为0.22mol/L；
(6)所述的萃取的萃取剂为乙酸乙酯；
(7)所述的重结晶采用乙醇和水混合溶剂。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述的反应中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的反应中，所述化合物III的制备方法包括以下步骤：
步骤1：溶剂中，将所述的化合物I与所述缩合剂进行缩合反应，得到中间体混合物1；
步骤2：将所述的化合物II与所述的中间体混合物1进行取代反应，即可。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：
(1)步骤1中，将所述缩合剂与一部分溶剂混合，得含缩合剂的溶液；将所述的化合物I与另一部分溶剂混合，得的含化合物I的溶液，将所述的含化合物I的溶液加入所述含缩合剂的溶液进行缩合反应；
(2)在所述的反应中，步骤1中，所述的缩合反应的反应时间为1～5小时；
(3)在所述的反应中，步骤2中，所述的取代反应的反应时间为20～48小时；
(4)步骤1中，所述缩合反应的温度为-10-30℃；
(5)步骤2中，所述取代反应的温度为10-30℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：
(1)所述的含化合物I的溶液中，化合物I的浓度为0.07～1.0mol/L；
(2)所述的含缩合剂的溶液中，缩合剂的浓度为0.07～1.0mol/L；
(3)在所述的反应中，步骤1中，所述的缩合反应的反应时间为3小时；
(4)在所述的反应中，步骤2中，所述的取代反应的反应时间为40小时；
(5)在所述的反应中，步骤1中，所述的缩合反应的温度为-5℃或25℃；
(6)在所述的反应中，步骤2中，所述的取代反应的温度为25℃。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：
(1)所述的含化合物I的溶液中，化合物I的浓度为0.44mol/L或0.88mol/L；
(2)所述的含缩合剂的溶液中，缩合剂的浓度为0.29mol/L或0.44mol/L。
9.如权利要求1～8任一项所述的制备方法，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：
(1)在所述的反应中，当M为Li、Na或K时，所述的酸为HCl、H2SO4或HNO3；
(2)在所述的反应中，当M为H时，所述反应步骤还包括加入碱。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：
(1)所述的酸为HCl；
(2)所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啡啉；优选二异丙基乙胺。
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|---|---|---|---|---|
| WO2024003737A1 (en) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Pfizer Inc. | Process and intermediates useful for preparing nirmatrelvir |
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2022
- 2022-04-02 CN CN202210351942.9A patent/CN114605492A/zh active Pending
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| WO2024003737A1 (en) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Pfizer Inc. | Process and intermediates useful for preparing nirmatrelvir |
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