CN114605492A - 一种帕罗韦德中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种帕罗韦德中间体的制备方法。
背景技术
(1R,2S,5S)-3-[N-(三氟乙酰基)-L-叔亮氨酸]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(CAS:2755812-45-2)是新冠药帕罗韦德的重要中间体,化学结构式如下:
专利AU2021266232B1公开了由(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐和N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸,经缩合剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)催化下制得(1R,2S,5S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-L-叔亮氨酸]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯,经氢氧化锂水解和盐酸水解后制得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-(-L-叔亮氨酸)-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸,再与三氟乙酸乙酯反应制得(1R,2S,5S)-3-[N-(三氟乙酰基)-L-叔亮氨酸]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸,共4步反应。反应路线较长,收率较低,其中两步水解需用大量的氢氧化锂和4M盐酸/1,4-二氧六环,处理后产生大量酸碱废液,对环境造成极大污染。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是寻找一种收率高、纯度高、环境友好型的帕罗韦德中间体的制备方法。为此,本发明提供了一种帕罗韦德中间体的制备方法,该制备方法可具有如下优点,原料转化率高、收率高、纯度高、污染小、成本低廉,适合工业化。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种化合物III的制备方法,其包括下述步骤:溶剂中,在缩合剂的作用下,化合物I和化合物II进行反应,得到化合物III即可;
其中,M为H、Li、Na或K;
当M为Li、Na或K时,化合物I和化合物II进行反应后,还包括与酸作用的步骤,得到化合物III。
在所述的制备方法的某一方案中,某些技术特征的定义如下所述,其他的技术特征的定义如下任一方案所述(以下简称“在某一方案中”):在所述的反应中,所述的溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂,例如酯类溶剂或氯代烷烃溶剂,所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或醋酸异丙酯;所述氯代烷烃溶剂为二氯甲烷,优选乙酸乙酯。
在某一方案中,在所述的反应中,所述的缩合剂优选为N,N'-羰基二咪唑。
在某一方案中,在所述的反应中,所述的化合物II的M为Li或H。
在某一方案中,在所述的反应中,所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比可为本领域该类反应的常规摩尔比,例如(0.7~1.3):1,又例如0.875:1。
在某一方案中,在所述的反应中,所述的化合物I与所述的缩合剂的摩尔比可为本领域该类反应的常规摩尔比,例如1:(0.8~1.5),又例如1:1。
在某一方案中,在所述的反应中,所述的化合物I与溶剂的摩尔体积比可为本领域该类反应的常规摩尔比,例如0.03~1.5mol/L,又例如0.22mol/L。
在某一方案中,在所述的反应中,所述化合物III的制备方法包括以下步骤:
步骤1:溶剂中,将所述的化合物I与所述缩合剂进行缩合反应,得到中间体混合物1;
步骤2:将所述的化合物II与所述的中间体混合物1进行取代反应,即可。
在某一方案中,在所述的反应中,步骤1中,将所述缩合剂与一部分溶剂混合,得含缩合剂的溶液;将所述的化合物I与另一部分溶剂混合,得的含化合物I的溶液,将所述的含化合物I的溶液加入所述含缩合剂的溶液进行缩合反应。
其中,所述的含化合物I的溶液中,化合物I的浓度可为本领域该类反应的常规浓度,例如0.07~1.0mol/L,又例如0.44mol/L或0.88mol/L。
所述的含缩合剂的溶液中,缩合剂的浓度可为本领域该类反应的常规浓度,例如0.07~1.0mol/L,又例如0.29mol/L或0.44mol/L。
在某一方案中,在所述的反应中,步骤1中,所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监控,一般以化合物I或缩合剂消失时为反应终点,反应时间一般为1~5小时,优选3小时。
在某一方案中,在所述的反应中,步骤2中,所述的取代反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或LCMS)进行监控,一般以化合物I或者化合物II消失时为反应终点,反应时间一般为20~48小时,优选40小时。
在某一方案中,在所述的反应中,所述的反应的后处理可为本领域该反应的常规后处理,例如萃取、浓缩或重结晶,所述的萃取的萃取剂为乙酸乙酯;所述的重结晶采用乙醇和水混合溶剂。
在某一方案中,在所述的反应中,所述的反应的温度可为本领域该类反应的常规温度,例如-10~30℃。较佳地,步骤1中,所述的缩合反应的温度为-10-30℃(例如-5℃或25℃);步骤2中,所述的取代反应的温度为10-30℃(例如25℃)。
在某一方案中,在所述的反应中,当M为Li、Na或K时,所述酸可为本领域该类反应常规酸,例如HCl、H2SO4、HNO3,优选HCl。
在某一方案中,在所述的反应中,当M为H时,所述反应步骤还包括加入碱;例如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啡啉;优选,二异丙基乙胺。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:该制备方法可具有如下优点,原料转化率高、收率高、纯度高、污染小、成本低廉,适合工业化。
附图说明
图1为原料(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸对照品HPLC图谱;
图2为产物对照品HPLC图谱;
图3为产物差向异构体对照品HPLC图谱;
图4为产物单晶X-射线衍射图谱;
图5为实施例1产物异构体监测HPLC图谱;
图6为实施例2产物异构体监测HPLC图谱;
图7为实施例3产物纯度HPLC图谱;
图8为化合物III的合成路线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
以下实施例中,
HPLC检测方法
色谱条件:色谱柱:Inertsustain C18,250×4.6mm,3.0μm或同等产品,
流速:0.8mL/min
检测器:UV 210nm
进样量:20μL
柱温箱温度:58℃
样品烤箱温度:25℃
运行时间:65min
稀释剂:乙腈︰水(50︰50v/v)
缓冲液:称取约3.68g六氟磷酸钾转移到1000mL水中,充分混匀,用稀正磷酸溶液调节pH至2.50±0.05,用0.45μm膜过滤器过滤,脱气。
流动相A:缓冲液
流动相B:乙腈︰水(80︰20v/v)
梯度洗脱:35%B(0.01min),35%B(2min),55%B(20min),65%B(30min),65%B(35min),75%B(45min),75%B(55min),35%B(56min),35%B(65min)。
其中,原料(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸对照品(RT=12.9min)图谱如附图1;产物对照品(RT=24.6min)图谱如附图2;产物差向异构体(RT=26.4min)对照品图谱如附图3;产物单晶X-射线衍射图谱如附图4。
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸锂,根据专利WO2012049688A1由实验室制备获得。
实施例1
氮气保护下,在100mL三口烧瓶中加N,N'-羰基二咪唑1.42g(8.8mmol)和乙酸乙酯20mL,25℃搅拌10分钟。取(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸2.0g(8.8mmoL)溶于20mL乙酸乙酯中,滴加至三口烧瓶反应液中,25℃搅拌反应3h,TLC检测原料反应完后。再加入(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸锂1.24g(7.7mmol)至反应液中,25℃反应40h,TLC检测原料反应完。产物异构体HPLC比例约为89︰11。HPLC见附图5。
反应结束,反应液加入30mL乙酸乙酯,50mL 1N盐酸,静置,分去水层,50mL水洗3次,有机相无水硫酸钠干燥,真空浓缩得粗品白色固体3.7g。
粗品柱层析纯化得(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸2.3g。收率82.14%,纯度(HPLC)为87.27%,LCMS-ESI(m/z):[M+H]+:365.20,[M+Na]+:387.20,[M-H]-:363.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.74(s,1H),9.44(d,J=8.4Hz,1H),9.12(d,J=9.2Hz,0H),4.51(s,0H),4.42(d,J=8.5Hz,1H),4.31(d,J=9.5Hz,0H),4.13(s,1H),3.83(dd,J=10.4,5.3Hz,1H),3.70(d,J=10.5Hz,1H),1.54–1.48(m,1H),1.41(d,J=7.5Hz,1H),0.98(s,12H),0.80(s,3H)。
实施例2
氮气保护下,在100mL三口夹套瓶中加N,N'-羰基二咪唑1.42g(8.8mmol)和乙酸乙酯20mL,-5℃下搅拌10分钟,取(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸2.0g(8.8mmol)溶于20mL乙酸乙酯中,滴加至三口夹套瓶反应液中,-5℃搅拌反应3h,TLC检测原料反应完后。再加入(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸锂1.24g(7.7mmol)至反应液中,-5℃反应40h,TLC检测原料未反应完。产物异构体HPLC比例约为93︰7,HPLC见附图6。
反应结束,反应液加入30mL乙酸乙酯,50mL 1N盐酸,静置,分去水层,50mL水洗3次,有机相无水硫酸钠干燥,真空浓缩得淡黄色油状物,柱层析纯化得(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸1.7g。收率60.71%,纯度(HPLC)为93.91%,LCMS-ESI(m/z):[M+H]+:365.20,[M+Na]+:387.20,[M-H]-:363.15。
实施例3
氮气保护下,在100mL三口夹套瓶中加N,N'-羰基二咪唑1.42g(8.8mmol和乙酸乙酯30mL,-5℃下搅拌10分钟,取(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸2.0g(8.8mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,滴加至三口夹套瓶反应液中,-5℃搅拌反应3h,TLC检测原料反应完。再取(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸锂1.24g(7.7mmol)加至反应液中,-5℃反应80h,TLC检测原料未反应完,升温至25℃继续反应24小时,TLC检测原料反应完全。产物异构体HPLC比例为90︰10。
反应结束,反应液加入30mL乙酸乙酯,50mL 1N盐酸,静置,分去水层,50mL水洗3次,有机相无水硫酸钠干燥,真空浓缩得粗品白色固体3.64g。
3.64g粗品加9mL乙酸乙酯和45mL正庚烷打浆,得2.0g白色固体。2.0g白色固体加6mL乙醇,升温至40℃搅拌溶解,缓慢滴加45mL水(30min)。降温至10℃,搅拌16h,过滤,滤饼3mL水洗。滤饼真空干燥得(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸1.94g,纯度(HPLC)为:99.2%,HPLC见附图7,收率69.28%,LCMS-ESI(m/z):[M+H]+:365.20,[M+Na]+:387.20,[M-H]-:363.15。
实施例4
氮气保护下,在100mL三口夹套瓶中加N,N'-羰基二咪唑1.42g(8.8mmol)和乙酸乙酯20mL,-5℃下搅拌10分钟,取(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸2.0g(8.8mmol)溶于20mL乙酸乙酯中,滴加至三口夹套瓶反应液中,-5℃搅拌反应3h,TLC检测原料反应完后。再加入(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸1.2g(7.7mmol)至反应液中,室温反应20h,TLC检测原料反应完全。产物异构体HPLC比例约为88︰12。
同实施例3的分离纯化方法,得(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸2.05g,纯度(HPLC)为:99.2%,收率73.28%。
实施例5
氮气保护下,在100mL三口夹套瓶中加N,N'-羰基二咪唑1.42g(8.8mmol)和乙酸乙酯20mL,-5℃下搅拌10分钟,取(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸2.0g(8.8mmol)溶于20mL乙酸乙酯中,滴加至三口夹套瓶反应液中,-5℃搅拌反应3h,TLC检测原料反应完后。再加入(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸1.2g(7.7mmol)以及二异丙基乙基胺1.0g(7.7mmol)至反应液中,室温反应20h,TLC检测原料反应完全。产物异构体HPLC比例约为90︰10。
同实施例3的分离纯化方法,得(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸2.11g,纯度(HPLC)为:99.5%,收率75.54%。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其满足下述条件的一种或多种:
(1)在所述的反应中,所述的溶剂为酯类溶剂或氯代烷烃溶剂;
(2)在所述的反应中,所述的缩合剂为N,N'-羰基二咪唑;
(4)在所述的反应中,所述的反应的温度为-10~30℃;
(5)在所述的反应中,所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比为(0.7~1.3):1;
(6)在所述的反应中,所述的化合物I与所述的缩合剂的摩尔比为1:(0.8~1.5);
(7)在所述的反应中,所述的化合物I与溶剂的摩尔体积比为0.03~1.5mol/L;
(8)所述的化合物II的M为Li或H;
(9)所述的制备方法还包括分离纯化的步骤,所述分离纯化包括步骤(a)萃取,(b)浓缩,(c)重结晶。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,其满足下述条件的一种或多种:
(1)在所述的反应中,所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或醋酸异丙酯;
(2)所述氯代烷烃溶剂为二氯甲烷;
(3)在所述的反应中,所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比为0.875:1;
(4)在所述的反应中,所述的化合物I与所述的缩合剂的摩尔比为1:1;
(5)在所述的反应中,所述的化合物I与溶剂的摩尔体积比为0.22mol/L;
(6)所述的萃取的萃取剂为乙酸乙酯;
(7)所述的重结晶采用乙醇和水混合溶剂。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,在所述的反应中,所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述的反应中,所述化合物III的制备方法包括以下步骤:
步骤1:溶剂中,将所述的化合物I与所述缩合剂进行缩合反应,得到中间体混合物1;
步骤2:将所述的化合物II与所述的中间体混合物1进行取代反应,即可。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,其满足下述条件的一种或多种:
(1)步骤1中,将所述缩合剂与一部分溶剂混合,得含缩合剂的溶液;将所述的化合物I与另一部分溶剂混合,得的含化合物I的溶液,将所述的含化合物I的溶液加入所述含缩合剂的溶液进行缩合反应;
(2)在所述的反应中,步骤1中,所述的缩合反应的反应时间为1~5小时;
(3)在所述的反应中,步骤2中,所述的取代反应的反应时间为20~48小时;
(4)步骤1中,所述缩合反应的温度为-10-30℃;
(5)步骤2中,所述取代反应的温度为10-30℃。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,其满足下述条件的一种或多种:
(1)所述的含化合物I的溶液中,化合物I的浓度为0.07~1.0mol/L;
(2)所述的含缩合剂的溶液中,缩合剂的浓度为0.07~1.0mol/L;
(3)在所述的反应中,步骤1中,所述的缩合反应的反应时间为3小时;
(4)在所述的反应中,步骤2中,所述的取代反应的反应时间为40小时;
(5)在所述的反应中,步骤1中,所述的缩合反应的温度为-5℃或25℃;
(6)在所述的反应中,步骤2中,所述的取代反应的温度为25℃。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,其满足下述条件的一种或多种:
(1)所述的含化合物I的溶液中,化合物I的浓度为0.44mol/L或0.88mol/L;
(2)所述的含缩合剂的溶液中,缩合剂的浓度为0.29mol/L或0.44mol/L。
9.如权利要求1~8任一项所述的制备方法,其特征在于,其满足下述条件的一种或多种:
(1)在所述的反应中,当M为Li、Na或K时,所述的酸为HCl、H2SO4或HNO3;
(2)在所述的反应中,当M为H时,所述反应步骤还包括加入碱。
10.如权利要求9所述的制备方法,其特征在于,其满足下述条件的一种或多种:
(1)所述的酸为HCl;
(2)所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啡啉;优选二异丙基乙胺。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2024003737A1 (en) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Pfizer Inc. | Process and intermediates useful for preparing nirmatrelvir |
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- 2022-04-02 CN CN202210351942.9A patent/CN114605492A/zh active Pending
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