CN109651238A - 一种制备匹可硫酸钠的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备式（V）所示的匹可硫酸钠的方法，该方法包括以下步骤：（a）以式（I）所示的2‑吡啶甲酸酯为起始原料，与式（II）所示的4‑卤代苯基烷基醚发生格氏反应生成式（III）所示的4’,4”‑二烷氧基二苯基‑(2‑吡啶)‑甲醇（化合物III）。（b）4’,4”‑二烷氧基二苯基‑(2‑吡啶)‑甲醇（化合物III）在路易斯酸作用下脱去一分子水和烷氧基中的烷基，得到式（IV）所示的4’,4”‑二羟苯基‑(2‑吡啶)‑甲烷（化合物IV）。（c）4’,4”‑二羟苯基‑(2‑吡啶)‑甲烷与氯磺酸发生硫酸酯化反应，用氢氧化钠后处理，得到匹可硫酸钠粗品，再通过重结晶得到高纯度的匹可硫酸钠（化合物V）。本发明提供了一种与现有技术不同的匹可硫酸钠制备新方法，该方法操作简单，原子经济性高，适用于工业化生产。

Description

一种制备匹可硫酸钠的新方法

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种匹可硫酸钠的制备方法。

背景技术

匹可硫酸钠，也叫匹克硫酸钠，是意大利De Angeli公司开发的缓泻药。它的作用部位为结肠，经结肠菌群产生的酶水解后产生活性成分二酚类物质，可直接刺激肠道粘膜，促进肠道蠕动并抑制肠道中水分的吸收，显示导泻的作用。匹可硫酸钠适用于各种便秘症、术后辅助排便、造影剂给药后促进排便、手术前肠管内容物排除、大肠检查(内视镜)前处置，肠管内容物排除等。匹可硫酸钠的化学名称为：4,4’-（吡啶-2-基亚甲基）双苯基双硫酸酯钠，其结构式如下：

目前文献报道的匹可硫酸钠的制备方法主要有以下几种：

方法一（专利CN105884678A，US3558643）:

，

现有技术通常以苯酚、2-氯（溴）苯酚或2,6-二氯（溴）苯酚为原料，通过和2-吡啶甲醛进行缩合反应，然后再通过镍铝合金还原得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -甲烷，最后用氯磺酸进行硫酸酯化反应，加入氢氧化钠后处理形成匹可硫酸钠。然而以苯酚或2-氯（溴）苯酚和2-吡啶甲醛缩合后均无可避免地形成4’,4”-[(吡啶-2-基)甲撑]双酚的同分异构体副产物，且很难去除，导致最终产物纯度较低。而用2,6-二氯（溴）苯酚反应，因为空间位阻效应的影响，缩合过程需要使用大量浓硫酸作反应催化剂和溶剂，反应完成后形成极为粘稠的反应物，后处理非常困难，造成大量废水。所以该路线总收率不高、纯度不高，同时也会影响最终匹可硫酸钠的纯度。

方法二（专利US2827465）：

，

以4’,4”-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶为原料，发生亲核取代反应得到4’,4”-二甲氧基二苯基-(2-吡啶) -乙腈；再用48%的氢溴酸回流反应，使氰基发生水解并脱掉甲基，得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -乙酰胺；后又在碳酸钾水溶液中加热回流，得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -甲烷；最后用氯磺酸进行硫酸酯化反应，加入氢氧化钠后处理形成匹可硫酸钠。该合成方法，操作复杂，原料不易得到，不适合工业化生产。

方法三（专利US3528986A）：

，

该路线直接以4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -甲烷为原料，一步制备匹可硫酸钠，但原料直接购买成本过高，不适合工业化生产。

因此有必要发明一种原料便宜易得，工艺操作简单，产品纯度高的匹可硫酸钠制备方法。本发明提供了一种匹可硫酸钠的新制备方法：以2-吡啶甲酸酯为起始原料，与4-卤代苯基烷基醚发生格氏试剂反应，得到4’,4”-二烷基氧基二苯基- (2-吡啶) -甲醇。后在路易斯酸作用下同时脱去一分子水和烷氧基中的烷基，得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -甲烷。最终与氯磺酸发生硫酸酯化反应，用氢氧化钠后处理，得到匹可硫酸钠。此路线原料廉价易得，原子利用率高，更有利于工业化大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料便宜易得，工艺操作简单，产品纯度高，适用于工业化生产的制备匹可硫酸钠的方法。

为实现本发明的目的，采用如下技术方案：

一种制备匹可硫酸钠(化合物V)的方法，包括以下步骤：

（a）式（I）所示的2-吡啶甲酸酯和式（II）所示的4-卤代苯基烷基醚发生格氏反应，得到4’,4”-二烷氧基二苯基-(2-吡啶) -甲醇（化合物III）。

（b）化合物III在还原剂氢碘酸或氢溴酸作用下反应，得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -甲烷（化合物IV）。

（c）化合物IV与氯磺酸发生硫酸酯化反应，用氢氧化钠后处理，得到匹可硫酸钠粗品，再通过重结晶得到高纯度的匹可硫酸钠（化合物V）。

。

所述的制备方法，反应步骤（a）中，所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醚。式（I）所示的2-吡啶甲酸酯和式（II）所示的4-卤代苯基烷基醚的摩尔比为1：2.0-3.0；反应温度为5-75℃；反应时间为1-6小时。

反应步骤（b）中，化合物III与还原试剂的摩尔比为1:3.0-5.0；反应温度为80-110℃；反应时间为4-8小时。

反应步骤（c）中，所用反应试剂为吡啶或N,N-二甲基甲酰胺。反应温度为0-30℃；反应时间为4-10小时。重结晶所用溶剂为甲醇或乙醇。

与现有技术相比，本发明具有以下效益：克服现有技术中原子经济性差，环境污染大，原料成本高等缺点；提供了一种操作简单，原子经济性高，适用于工业化生产的匹可硫酸钠的制备方法。

具体实施方式

下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容，这些实例只是进一步详细说明本发明的特征，而不是本发明范围或本发明权利要求范围的限制。

实施例1：匹可硫酸钠的制备

（1）氮气保护下，500ml四口瓶下加入镁粉（9.0g，375mmol，5.0eq）和50ml四氢呋喃。室温条件下再加入4-溴代苯甲醚（41.8g，225 mmol，3.0eq）的四氢呋喃溶液200ml，加完再升温至65℃搅拌1h。降温至10℃后，缓慢滴加 2-吡啶甲酸甲酯（10.3g，75mmol，1.0eq）的四氢呋喃溶液50ml。加完升温至室温搅拌4h。反应液中加入200ml饱和氯化铵淬灭，用2×100ml乙酸乙酯萃取后，有机相合并，用100ml饱和食盐水洗涤；有机相于40~50℃下浓缩得黄色油状物30g，收率超过100%。

2）将上述黄色油状物加入至200ml乙酸中，加入57%氢碘酸50ml（225mmol，3.0eq），升温至100℃搅拌4小时。降温至0℃左右，用10%氢氧化钠水溶液调节pH=9.0左右，共消耗325ml。再加入2×300ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用200ml饱和食盐水洗涤；合并有机相，加入25g无水硫酸钠干燥，后置于40~50℃下浓缩得18g深黄色固体。

（3）将上述深黄色固体溶解于100ml吡啶中，降温至10℃以下，缓慢滴加氯磺酸20g，滴加总耗时20min。滴完于10℃以下搅拌1h，后升温至25℃搅拌6小时。将反应物倒入300ml冰水中，用30%氢氧化钠水溶液调节pH=11.0左右，共消耗65ml。再用2×200ml乙酸乙酯提取两次，水相置于50~60℃下浓缩至干。浓缩物加入95ml乙醇和5ml水，升温至75度左右，保温搅拌1小时后降温至20度以下析晶，过滤，滤饼置于烘箱50度减压干燥，得26g白色固体，纯度为99.5%，三步总收率为72%。

实施例2：匹可硫酸钠的制备

（1）氮气保护下，在洁净干燥的100L搪玻璃反应釜中加入镁粉（792g，33mol，5.0eq）和5L四氢呋喃。在另一50L反应釜中加入4-溴代苯甲醚（3.7kg，19.8mol，3.0eq）和四氢呋喃溶液20L，室温条件下用隔膜泵泵入100L反应釜中，加完再升温至65℃搅拌1h。降温至10℃后，在另一10L容器中加入2-吡啶甲酸乙酯（1.0kg，6.6mol，1.0eq）和5L四氢呋喃，混合后用蠕动泵缓慢滴加至100L反应釜中，加完升温至室温搅拌4h。反应液中加入20L饱和氯化铵淬灭，用2×10L乙酸乙酯萃取后，有机相合并，用10L饱和食盐水洗涤；有机相在100L反应釜中直接于40~50℃下浓缩得黄色油状物2.5kg，收率超过100%。

（2）往上述黄色油状物中加入20L乙酸，再加入57%氢碘酸7L（31.2mol，4.7eq），升温至100℃搅拌6小时。降温至0℃左右，用10%氢氧化钠水溶液调节pH=9.0左右，共消耗28L。向反应釜中分别加入30L乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用20L饱和食盐水洗涤；合并有机相，加入1kg无水硫酸钠干燥，后置于40~50℃下浓缩得1.6kg深黄色固体。

（3）氮气保护下，在洁净干燥的100L搪玻璃反应釜中加入15L吡啶，冷冻降温至10℃左右，滴加氯磺酸2.0kg，耗时10min。滴完保温搅拌30min。另一10L容器中加入上述1.6kg深黄色固体和5L吡啶混合，蠕动泵缓慢滴加至100L反应釜中；滴加完毕后保温2h，后缓慢升温至25℃搅拌10小时。反应完毕后于50~60℃左右直接减压浓缩蒸馏吡啶至干。浓缩完将体系降温至0℃左右，滴加20%氢氧化钠水溶液调节pH=11.0左右，共消耗19kg。加入10kg乙酸乙酯提取两次后，水相置于50~60℃下浓缩至干。残余物加入15kg甲醇，升温至30℃搅拌至溶解后，加入100g活性炭搅拌1h。过滤后滤液置于50~60℃下浓缩至干。向反应釜中浓缩物加入10kg乙醇和300g水，升温至75℃左右，保温搅拌2小时后降温至20℃以下析晶。离心，滤饼置于烘箱50℃减压干燥，得2.1kg白色固体，纯度为99.6%，三步总收率66%。

实施例3：匹可硫酸钠的制备

（1）氮气保护下，250ml四口瓶下加入镁粉（4.0g，165mmol，5.0eq）和30ml乙醚。室温条件下再加入4-氯代苯乙醚（15.5g，99 mmol，3.0eq）的乙醚溶液100ml，加完再升温至35℃搅拌1h。降温至10℃后，缓慢滴加 2-吡啶甲酸乙酯（5.0g，33mmol，1.0eq）的乙醚溶液30ml。加完升温至室温搅拌4h。反应液中加入100ml饱和氯化铵淬灭，用2×50ml乙酸乙酯萃取后，有机相合并，用50ml饱和食盐水洗涤；有机相于30~40℃下浓缩得黄色油状物13g，收率超过100%。

（2）将上述黄色油状物加入至100ml乙酸中，加入48%氢溴酸22ml（132mmol，4.0eq），升温至100℃搅拌5小时。降温至0℃左右，用10%氢氧化钠水溶液调节pH=10.0左右，共消耗150ml。再加入2×100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用100ml饱和食盐水洗涤；合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥，后置于40~50℃下浓缩得8g深黄色固体。

（3）将上述深黄色固体溶解于80ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入3.0g吡啶，

降温至10℃以下，缓慢滴加氯磺酸8.4g，滴加总耗时15min。滴完于10℃以下搅拌1h，后升温至25度搅拌4小时。将反应物倒入200ml冰水中，用30%氢氧化钠水溶液调节pH=11.0左右，共消耗25ml。加入100ml二氯甲烷提取三次，后水相置于50~60℃下浓缩至干。浓缩物加入50ml甲醇和1ml水，升温至65℃左右，保温搅拌1小时后降温至20℃以下析晶，过滤，滤饼置于烘箱50℃减压干燥，得9.0g白色固体，纯度为99.4%，三步总收率为56%。（HPLC法：色谱柱为C8柱（4.6mm×250mm，5μm），流动相：甲醇/水（V:V=60：40），检测波长263nm，柱温40℃，进样量40μl；流速1.0L/min）。

Claims (9)

1.一种制备匹可硫酸钠(化合物V)的新方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）式（I）所示的2-吡啶甲酸酯和式（II）所示的4-卤代苯基烷基醚发生格氏反应，得到4’,4”-二烷氧基二苯基-(2-吡啶) -甲醇（化合物III），

；

（b）化合物III在还原剂氢碘酸或氢溴酸作用下反应，得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶)-甲烷（化合物IV），

；

（c）化合物IV与氯磺酸发生硫酸酯化反应，用氢氧化钠后处理，得到匹可硫酸钠粗品，再通过重结晶得到高纯度的匹可硫酸钠（化合物V），

。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，式（I）所示的2-吡啶甲酸酯和式（II）所示的4-卤代苯基烷基醚的摩尔比为1：2.0-3.0。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，所用溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醚。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，反应温度为5-75℃；反应时间为1-6小时。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（b）中，化合物III与还原试剂的摩尔比为1:3.0-5.0。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（b）中，反应温度为80-110℃；反应时间为4-8小时。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（c）中，所用溶剂为吡啶或N,N-二甲基甲酰胺。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应步骤（c）中，反应温度为0-30℃；反应时间为4-10小时。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应步骤（c）中，重结晶所用溶剂为甲醇或乙醇。