CN104744352B - 一种制备4‑取代氧基苯酚类化合物的方法 - Google Patents

一种制备4‑取代氧基苯酚类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，涉及到一种制备4‑取代氧基苯酚类化合物的方法。在还原剂与金属碱的体系下，对苯二酚和卤代物在极性非质子性溶剂中缩合得到4‑取代氧基苯酚类化合物；反应完毕后，脱除溶剂后，加入非极性溶剂，然后经过滤、洗涤回收原料对苯二酚；滤液经水洗后，再利用碱液萃取，调节萃取液的PH值即得到4‑取代氧基苯酚类化合物；本发明方法具有路线短，操作简便，选择性高，收率高，原子经济性好，产品含量高的优点，而且原料回收方便可以实现循环使用，降低三废与成本，适合工业化生产。

Description

一种制备4-取代氧基苯酚类化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及到一种制备4-取代氧基苯酚类化合物的方法。
背景技术
专利文献DE2908937、US4246419、US4266063、US4302242、US4216007和AustralianJoumal of Chemistry,48(8),1503-9;1995报道了以对苯二酚和2-氯-5-三氟甲基吡啶衍生物合成，然而选择性较差，收率仅45%。文献US4555575和Synthetic Communications,23(20),2845-9;1993揭示了以甲氧基苯酚与卤代物缩合后，然后在酸性催化下脱保护基来合成，文献中涉及对苯二酚的甲基保护、成醚反应及脱甲基保护等三步反应，工艺过程复杂、总收率低。专利JP2006036739A揭示了以甲醇/甲苯混液做溶剂，通过滴加氢氧化钠水溶液控制对苯二酚的选择性，合成4-(3,3-二氯烯丙基氧基)苯酚，物料滴加时间长，过程繁琐，收率仅为74.2%。上述文献中报道合成4-取代氧基苯酚选择性均较差，反应收率不高，后处理均采用直接导入水中，不回收对苯二酚，然后萃取的方法，导致大量废水产生，溶剂与对苯二酚回收困难，成本激增。
发明内容
本发明目的在于提供一种制备4-取代氧基苯酚类化合物的方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种制备4-取代氧基苯酚类化合物的方法，
1）在还原剂与金属碱的体系下，对苯二酚和卤代物在极性非质子性溶剂中缩合得到4-取代氧基苯酚类化合物；
2）反应完毕后，脱除溶剂后，加入非极性溶剂，然后经过滤、洗涤回收原料对苯二酚；
3）滤液经水洗后，再利用碱液萃取，调节萃取液的PH值即得到4-取代氧基苯酚类化合物；
其中，卤代物为
或
R1选自三氟甲基或卤素；当R1选自卤素时，其取代位置为吡啶的3,4,5位；
R2选自卤素。
卤代物的优选是，卤代物中R1选自三氟甲基、氟或氯；R2选自氯或溴。
更进一步的优选是，卤代物中R1选自三氟甲基；R2选自氯或溴。
所述卤代物加入到对苯二酚、溶剂、金属碱和还原剂混合液中，在-10-150℃，并在搅拌条件下反应1-5小时，同时HPLC跟踪反应完全。所述卤代物、对苯二酚、金属碱和还原剂的摩尔投料比为1：1:1.5-5:1.2-6:0.3-2。
优选是，所述卤代物加入到对苯二酚、溶剂、金属碱和还原剂混合液中，在70-120℃，并在搅拌条件下反应1-5小时，卤代物为优选投料比为1:2-4:1.5-5:0.8-1.5；或
所述卤代物加入到对苯二酚、溶剂、金属碱和还原剂混合液中，在-5-40℃，并在搅拌条件下反应1-5小时，卤代物为优选投料比为1:2-4:1.5-5:0.8-1.5。
金属碱选择无机金属碱类或有机金属碱类。
所述无机金属碱类为氢氧化钾、氢氧化钠，碳酸钾或碳酸钠；有机金属碱类为甲醇钠、乙醇钠，叔丁醇钠或叔丁醇钾。
所述极性非质子性溶剂选自高沸点的六甲基磷酸酰胺，环丁砜，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜或DMF；优选DMF。
所述还原剂选自连二亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
值得一提的是，在加入了适量的还原剂后，有效地抑制了对苯二酚和目标产物的氧化，避免了副反应的发生，使得反应高选择性地进行，得到产品的收率和含量均较高。
所述步骤1）反应完毕后，经常压或减压的方式蒸出溶剂，再加入非极性溶剂，然后经过滤、洗涤回收原料对苯二酚；滤液经水洗后，利用无机碱液进行萃取，然后利用无机酸中和得到4-取代氧基苯酚类化合物；
进一步的说，为使所得式I所示的4-取代氧基苯酚类化合物含量高，进而利用酸碱中和的原理，具体过程如下：
过滤后的滤液，利用无机碱液萃取，合并水相，然后利用酸调节PH至2-8，优选PH为5-7，大部分产品析出，过滤得到产品。
所述非极性溶剂选自苯类或氯代烷烃。其中苯类选自甲苯，二甲苯，氯苯、二氯苯等中的一种或几种的组合；氯代烷烃选自二氯甲烷，二氯乙烷、氯仿等中的一种或几种的组合，优选甲苯或二氯乙烷。
所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；无机酸选自盐酸或硫酸；
本发明具有以下有益效果：
本发明直接从对苯二酚单醚化制备高选择性、高收率及高纯度的重要中间体4-取代氧基苯酚类化合物，在后处理过程中，利用非极性溶剂高效地回收过量的对苯二酚，实现循环套用，减少了三废，降低了成本。具体，
1.本发明反应选择性高，达到99%以上，反应步骤短，原子经济性高，原料转化率达到100%。
2.本发明后处理简单，过量的对苯二酚原料回收方便，回收的对苯二酚含量较高，可以进行套用，对反应的选择性和收率没有影响，可以实现循环使用，进而降低了成本。
3.经过酸碱中和处理，得到的产品含量高，达到98%以上。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但本发明并不仅限于下述实施例。
实施例1 4-(5-三氟甲基吡啶基-2-氧)苯酚合成
合成反应式为：
具体合成为：向反应瓶中加入6.0g氢氧化钠、11.1g对苯二酚、亚硫酸氢钠8.0g和50gDMF后升温，控温90℃下滴加9.2g2-氯-5-三氟甲基吡啶，约1小时滴加完，滴完后90℃保温反应5小时，原料转化完全后减压蒸馏浓缩反应液，结束后加入100ml甲苯，搅拌1小时，过滤，回收对苯二酚。甲苯相加入100ml5%氢氧化钠水溶液调萃取两次，分出水相，控温25-30℃下滴加盐酸酸化至pH5-6，搅拌30分钟，过滤、干燥，得到12.5g4-(5-三氟甲基吡啶基-2-氧)苯酚白色晶体，定量含量98.5%，收率97.3%。回收对苯二酚5.4g，含量94.3%。
实施例2 4-(5-三氟甲基吡啶基-2-氧)苯酚合成
向反应瓶中加入86.8g氢氧化钾、166.5g对苯二酚、亚硫酸氢钠88.5g和500gDMF后升温，控温50℃下滴加92g2-氯-5-三氟甲基吡啶，约1小时滴加完，滴完后90℃保温反应5小时，原料转化完全后减压蒸馏浓缩反应液，结束后加入1000ml甲苯，搅拌1小时，过滤，回收对苯二酚。甲苯相加入1000ml5%氢氧化钠水溶液调萃取两次，分出水相，控温25-30℃下滴加盐酸酸化至pH5-6，搅拌30分钟，过滤、干燥，得到128.8g4-(5-三氟甲基吡啶基-2-氧)苯酚白色晶体，定量含量99.1%，收率97.8%。回收对苯二酚112.7g，含量93.5%。
实施例3 4-(5-三氟甲基吡啶基-2-氧)苯酚合成
操作方法同实施例1，溶剂换成DMSO，得到产品的含量97.8%，收率96.9%。回收对苯二酚5.3g，含量94.8%。
实施例4 4-(3,3-二氯烯丙基氧基)苯酚合成
合成反应式为：
具体合成为：向反应瓶中加入6.0g氢氧化钠、11.1g对苯二酚、二亚硫酸钠21.0g和50gDMF后升温，控温30℃以下滴加7.3g三氯丙烯，约1小时滴加完，滴完后30℃保温反应3小时，原料转化完全后减压蒸馏浓缩反应液，结束后加入50ml甲苯，搅拌1小时，过滤，回收对苯二酚。甲苯相加入100ml5%氢氧化钠水溶液调萃取两次，分出水相，控温25-30℃下滴加盐酸酸化至pH5-6，搅拌30分钟，加入甲苯萃取，分层，有机相减压脱溶，得到油状物10.7g4-(3,3-二氯烯丙基氧基)苯酚，定量含量98.5%，收率97.0%。回收对苯二酚5.5g，含量94.1%。
实施例5 4-(3,3-二氯烯丙基氧基)苯酚合成
操作方法同实施例3，将原料三氯丙烯替换为1,1-二氯-3-溴丙烯，得到4-(3,3-二氯烯丙基氧基)苯酚，定量含量98.5%，收率97.5%。回收对苯二酚5.6g，含量94.5%。
实施例6 利用回收的对苯二酚合成4-(5-三氟甲基吡啶基-2-氧)苯酚
以回收的对苯二酚为原料，操作方法同实施例1，得到12.6g4-(5-三氟甲基吡啶基-2-氧)苯酚白色晶体，定量含量98.7%，收率97.1%。回收对苯二酚5.3g，含量93.3%。
实施例7 利用回收的对苯二酚合成4-(3,3-二氯烯丙基氧基)苯酚
以回收的对苯二酚为原料，操作方法同实施例3，得到得到油状物10.9g4-(3,3-二氯烯丙基氧基)苯酚，定量含量98.0%，收率97.2%。回收对苯二酚5.1g，含量94.6%。

Claims (8)

1.一种制备4-取代氧基苯酚类化合物的方法，其特征在于：
1)在还原剂与金属碱的体系下，对苯二酚和卤代物在极性非质子性溶剂中缩合得到4-取代氧基苯酚类化合物；
2)反应完毕后，脱除溶剂后，加入非极性溶剂，然后经过滤、洗涤回收原料对苯二酚；
3)滤液经水洗后，再利用碱液萃取，调节萃取液的PH值即得到4-取代氧基苯酚类化合物；
其中，卤代物为
R1选自三氟甲基或卤素；
R2选自卤素；
其中卤代物、对苯二酚、金属碱和还原剂的摩尔投料比为1:1.5-5:1.2-6:0.3-2；
所述金属碱选择无机金属碱类或有机金属碱类；
所述极性非质子性溶剂选自六甲基磷酸酰胺，环丁砜，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜或DMF；所述还原剂选自连二亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
2.按权利要求1所述的制备4-取代氧基苯酚类化合物的方法，其特征在于：所述卤代物中R1选自三氟甲基、氟或氯；
R2选自氯或溴。
3.按权利要求1所述的制备4-取代氧基苯酚类化合物的方法，其特征在于：
所述卤代物加入到对苯二酚、溶剂、金属碱和还原剂混合液中，在-10-150℃，并在搅拌条件下反应1-5小时。
4.按权利要求1所述的制备4-取代氧基苯酚类化合物的方法，其特征在于：所述卤代物加入到对苯二酚、溶剂、金属碱和还原剂混合液中，在70-120℃，并在搅拌条件下反应1-5小时，卤代物为或所述卤代物加入到对苯二酚、溶剂、金属碱和还原剂混合液中，在-5-40℃，并在搅拌条件下反应1-5小时，卤代物为
其中卤代物、对苯二酚、金属碱和还原剂的摩尔投料比为1:2-4:1.5-5:0.8-1.5。
5.按权利要求1所述的制备4-取代氧基苯酚类化合物的方法，其特征在于：所述无机金属碱类为氢氧化钾、氢氧化钠，碳酸钾或碳酸钠；有机金属碱类为甲醇钠、乙醇钠，叔丁醇钠或叔丁醇钾。
6.按权利要求1所述的制备4-取代氧基苯酚类化合物的方法，其特征在于：反应完毕后，经常压或者减压蒸出溶剂，再加入非极性溶剂，然后经过滤、洗涤回收原料对苯二酚；滤液经水洗后，利用无机碱液进行萃取，然后利用无机酸调节萃取液的PH值，即得到4-取代氧基苯酚类化合物。
7.按权利要求1或6所述的制备4-取代氧基苯酚类化合物的方法，其特征在于：所述非极性溶剂选自苯类或氯代烷烃。
8.按权利要求6所述的制备4-取代氧基苯酚类化合物的方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；无机酸选自盐酸或硫酸；利用无机酸调节PH至2-8。
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