CN105753765A - 一种奇拉西酮中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奇拉西酮中间体的制备方法，这是一种一锅法制备6?氯?2?吲哚酮的方法，制备过程中用价格便宜的碱液和相转移催化剂代替现有技术中必须使用且价格昂贵的氢化钠，用可回收的低级脂肪酮和低级脂肪醇代替不易回收的DMF和DMSO，大大降低了成本，且所使用的原料便宜易得、工艺简单易行，简化了后处理步骤，特别是步骤(1)不需任何洗涤、萃取、纯化操作，可直接进行一个步骤，整个操作步骤中无需使用柱色谱纯化，使整个制备方法工艺简化，便于实现工业化；本发明在合成式Ⅲ化合物的过程中，脱酸工艺温和、安全；在合成式Ⅱ化合物时采用低价态含硫化合物还原，避免了大量废酸液的产生，不仅生产安全、对环境无污染，也使制备过程简便易行。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体指一种奇拉西酮中间体6-氯-2-吲哚酮的制备方法。
背景技术
盐酸齐拉西酮(Ziprasidone)为辉瑞公司开发的非典型广谱抗精神病药，用于治疗精神分裂症，对5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，特别是对5-HT A2/DA D2受体亲合力强。盐酸齐拉西酮对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好的疗效，对精神分裂症相关症状(包括视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会)有效。与传统抗精神病药相比，该药除可改善阳性症状外还可改善阴性症状，提高认知功能，不良反应特别是锥体外系症状大大减轻，受性明显提高。
盐酸齐拉西酮化学名称为5-(2-(4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1,3-二氢-2(1H)-吲哚-2-酮盐酸一水合物，化学结构为
现有技术中，奇拉西酮中间体6-氯-2-吲哚酮的合成方法有三种。
其一，是以3-氯苯胺为原料与水合氯醛及盐酸羟胺作用生成3-氯异亚硝基乙酰苯胺，然后在浓硫酸作用下进行环合形成化合物6-一氯靛红，最后经Wolff-Kishner-黄鸣龙反应得到6-氯-2-吲哚酮。该方法制备中间体6-一氯靛红时会产生大量异构体7-氯靛红，制备过程需要用到剧毒物三氯乙醛和水合肼，且总收率仅为30％左右，不适宜工业化生产。另外，该线路易引入多种基因毒性杂质，处理杂质过程工作量大。
其二，是使用2，5-二氯硝基苯与丙二酸二烷基酯为原料，以易燃易爆的氢化钠作缚酸剂，在不易回收的高沸点质子性溶剂(如DMF等)中反应，经水洗、萃取、浓缩和蒸馏得到双酯；双酯再在高沸点溶剂(如DMSO等)中进行去烷氧羰基化反应成单酯，单酯水解成4-氯-2-硝基苯乙酸；或双酯在强酸性体系中长时间高温水解成4-氯-2-硝基苯乙酸；4-氯-2-硝基苯乙酸最后经氯化亚锡或锌粉在易燃的溶剂中回流还原环合得到目标物。该方法高沸点质子性溶剂和氯化亚锡/锌粉造成的污染极大，废水难以处理，且用氢化钠缚酸剂和在易燃的溶剂中回流还原均非常危险。
第三，是以4-氯-2-硝基甲苯与草酸二乙酯为原料，经Claisen缩合、水解、氧化、氢化、关环，制得6-氯-2-吲哚酮。该方法Claisen缩合所用的醇钠必须使用金属钠和醇反应现制现用，这在工业生产中非常危险；氧化反应会产生很多杂质；用铁粉还原会产生很多废水和污泥，需要大量溶剂洗涤滤渣。该合成路线长，操作危险，污染大，收率较低，成本较高，只适合科学研究，不利于工业推广。
因此，对于目前奇拉西酮中间体6-氯-2-吲哚酮的制备方法，有待于做进一步的改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种收率高、成本低的奇拉西酮中间体6-氯-2-吲哚酮的制备方法，该方法工艺步骤简单、所使用原料便宜易得，便于实现工业化，且在整个制备过程中无有害物质产生，生产安全、对环境无污染。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种奇拉西酮中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以下式化合物Ⅵ及丙二酸酯作为原料，在低级脂肪酮、缚酸剂及相转移催化剂的存在下，于50～80℃下进行缩合反应，反应完毕后滤去缚酸剂，浓缩并回收溶剂得到下式化合物Ⅴ，
其中，R1、R2为含1～4个碳原子的烷基；
(2)使化合物Ⅴ在pH＞12的环境下水解，得到下式化合物Ⅳ，
其中，M为碱金属或碱土金属；
(3)使化合物Ⅳ在pH为3.5～6.5的环境下脱羧得到下式化合物Ⅲ；
(4)化合物Ⅲ经低价态含硫化合物还原得到化合物Ⅱ；
(5)化合物Ⅱ在pH为0.5～2.5，温度为60～80℃下环合得到下式化合物Ⅰ，极为目标产物6-氯-2-吲哚酮。
作为优选，所述的R1、R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，进一步优选为甲基或乙基。
所述的缚酸剂为碱金属的碳酸盐，优选为无水碳酸钠或碳酸钾。
优选地，所述的低级脂肪酮为含水0.5％～1％的丙酮或丁酮。
优选地，步骤(2)在温度为60～80℃的碱液中进行，该碱液为氢氧化钠或氢氧化钾或碱金属的碳酸盐溶液。
优选地，步骤(3)在温度为0～40℃的酸溶液中进行，该酸溶液为盐酸、硫酸、醋酸或任意两种及以上的混合物。
优选地，步骤(4)的还原反应温度为20～50℃，时间为3～5h。
优选地，步骤(4)中的低价态含硫化合物选自硫化钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠及保险粉。
优选地，步骤(5)的环合反应pH为0.5～2.5，温度为50～80℃，反应时间为2～4h。
优选地，步骤(1)中所述丙二酸酯与化合物Ⅵ的摩尔比为1.1～2.5:1；步骤(5)中所述低价态含硫化合物与化合物Ⅱ的摩尔比为2～8:1。
上述步骤(2)、(4)、(5)可在水与低级脂肪醇的混合溶液中进行，其中，低级脂肪醇优选为乙醇或甲醇。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明提供了一锅法制备奇拉西酮中间体6-氯-2-吲哚酮的方法，制备过程中用价格便宜的碱液和相转移催化剂代替现有技术中必须使用且价格昂贵的氢化钠，用可回收的低级脂肪酮和低级脂肪醇代替不易回收的DMF和DMSO，大大降低了成本，且所使用的原料便宜易得、工艺简单易行，简化了后处理步骤，特别是步骤(1)不需任何洗涤、萃取、纯化操作，可直接进行一个步骤，整个操作步骤中无需使用柱色谱纯化，使整个制备方法工艺简化，便于实现工业化；
本发明在合成式Ⅲ化合物的过程中，脱酸工艺温和、安全；在合成式Ⅱ化合物时采用低价态含硫化合物还原，避免了大量废酸液的产生，不仅生产安全、对环境无污染，也使制备过程简便易行；
在合成式1化合物时，直接对上步还原后的反应液调节pH和温度进行，给生产带来了极大的便利，并有效提高了6-氯-2-吲哚酮的收率，本发明制备6-氯-2-吲哚酮的总收率达到70～80％。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备目标产物的EI-MS质谱图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本实施例中奇拉西酮中间体6-氯-2-吲哚酮的制备方法包括以下步骤：
(1)向三口烧瓶中加入2500mL丙酮，在搅拌作用下加入丙二酸二甲酯200g、2，5-二氯硝基苯240g、碳酸钾粉末420g、四丁基溴化铵10g，水浴55～60℃反应20h，TLC(PE:EA＝3:1)检测原料消失为止；降至室温，滤去固体缚酸剂、减压回收丙酮，得到油状物2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯；
(2)搅拌下向步骤(1)的产物中加入乙醇1000mL、2N的NaOH 1000g，70～80℃反应6小时，TLC(PE:EA＝3:1)检测原料消失为止，得到2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二钠盐；
(3)将步骤(2)的反应体系降温至0～40℃，浓盐酸调节pH为6.0～6.5，此过程有大量气体逸出，室温pH稳定在6.0～6.5范围1小时，得4-氯-2-硝基苯乙酸；
(4)将步骤(3)的反应体系水浴40～45℃，分批加入保险粉585g，约在2小时内投加完毕；保险粉加毕后在40～45℃保温2小时，TLC(氯仿:甲醇＝10:1)检测原料消失为止，得到4-氯-2-氨基苯乙酸；
(5)用浓盐酸调节步骤(4)反应体系的pH为2.0～2.5，水浴70～75℃反应2小时，TLC(氯仿:甲醇＝10:1)检测原料消失为止，环合反应完全；降至室温搅拌2小时以上，过滤得湿品；50±10℃减压干燥，得6-氯-2-吲哚酮干品157.2g，收率75％。
如图1所示，EI-MS检测产物的分子量Mw＝167，与目标物6-氯-2-吲哚酮一致。
实施例2：
本实施例中奇拉西酮中间体6-氯-2-吲哚酮的制备方法包括以下步骤：
(1)向三口烧瓶中加入2500mL丁酮，在搅拌作用下加入丙二酸二甲酯200g、2，5-二氯硝基苯240g、无水碳酸钠粉末380g、苄基三乙基氯化铵10g，水浴55～60℃反应20h，TLC(PE:EA＝3:1)检测原料消失为止；降至室温，滤去固体缚酸剂、减压回收丁酮，得到油状物2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯；
(2)搅拌下向步骤(1)的产物中加入乙醇1500mL、2N的KOH 1200g，70～80℃反应6小时，TLC(PE:EA＝3:1)检测原料消失为止，得到2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二钾盐；
(3)将步骤(2)的反应体系降温至0～40℃，浓盐酸调节pH为6.0～6.5，此过程有大量气体逸出，室温pH稳定在6.0～6.5范围1小时，得4-氯-2-硝基苯乙酸；
(4)将步骤(3)的反应体系水浴40～45℃，分批加入保险粉600g，约在2小时内投加完毕；保险粉加毕后在40～45℃保温2小时，TLC(氯仿:甲醇＝10:1)检测原料消失为止，得到4-氯-2-氨基苯乙酸；
(5)用浓盐酸调节步骤(4)反应体系的pH为2.0～2.5，水浴70～75℃反应2小时，TLC(氯仿:甲醇＝10:1)检测原料消失为止，环合反应完全；降至室温搅拌2小时以上，过滤得湿品；50±10℃减压干燥，得6-氯-2-吲哚酮干品146.8g，收率70％。
Claims (10)
1.一种奇拉西酮中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以下式化合物Ⅵ及丙二酸酯作为原料，在低级脂肪酮、缚酸剂及相转移催化剂的存在下，于50～80℃下进行缩合反应，反应完毕后滤去缚酸剂，浓缩并回收溶剂得到下式化合物Ⅴ，
其中，R1、R2为含1～4个碳原子的烷基；
(2)使化合物Ⅴ在pH＞12的环境下水解，得到下式化合物Ⅳ，
其中，M为碱金属或碱土金属；
(3)使化合物Ⅳ在pH为3.5～6.5的环境下脱羧得到下式化合物Ⅲ；
(4)化合物Ⅲ经低价态含硫化合物还原得到化合物Ⅱ；
(5)化合物Ⅱ在pH为0.5～2.5，温度为60～80℃下环合得到下式化合物Ⅰ，极为目标产物6-氯-2-吲哚酮。
2.根据权利要求1所述的奇拉西酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的R1、R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
3.根据权利要求2所述的奇拉西酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为碱金属的碳酸盐。
4.根据权利要求1所述的奇拉西酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的低级脂肪酮为含水0.5％～1％的丙酮或丁酮。
5.根据权利要求1所述的奇拉西酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)在温度为60～80℃的碱液中进行，该碱液为氢氧化钠或氢氧化钾或碱金属的碳酸盐溶液。
6.根据权利要求1所述的奇拉西酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)在温度为0～40℃的酸溶液中进行，该酸溶液为盐酸、硫酸、醋酸或任意两种及以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的奇拉西酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)的还原反应温度为20～50℃，时间为3～5h。
8.根据权利要求7所述的奇拉西酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中的低价态含硫化合物选自硫化钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠及保险粉。
9.根据权利要求1所述的奇拉西酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(5)的环合反应pH为0.5～2.5，温度为50～80℃，反应时间为2～4h。
10.根据权利要求1所述的奇拉西酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述丙二酸酯与化合物Ⅵ的摩尔比为1.1～2.5:1；步骤(5)中所述低价态含硫化合物与化合物Ⅱ的摩尔比为2～8:1。
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