CN103396362A - 一种制备吖啶酮乙酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备吖啶酮乙酸的方法，属有机合成领域。包括如下步骤：①在金属碳酸盐、催化剂和溶剂的作用下，通过邻氯苯甲酸(a)与苯胺(b)的缩合反应制得中间体c；②将中间体c在甲苯、对甲苯磺酸作用下回流脱水进行环合反应，制得中间体d；③将中间体d溶解于二甲基甲酰胺中，并依次加入NaH60%、KI、氯乙酸乙酯，室温下反应后制得中间体湿品e；④将湿品e用NaOH水解得到粗品f，将粗品f精制后可得到吖啶酮乙酸产品。该方法成本消耗低、反应过程污染小、平缓易控，产品收率高，具有较好的工业应用价值。

Description

一种制备吖啶酮乙酸的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备吖啶酮乙酸的方法。
背景技术
吖啶酮类衍生物由于具有较好的抗菌、消炎、抗疟疾及抗癌活性，已成为近年来医药领域的研究热点，该类化合物呈大环共轭体系的刚性平面结构，能够通过嵌入或静电吸引与DNA结合，其中9-氨基吖啶衍生物由于具有良好的药理和生物活性，有些已在临床上作为DNA的嵌入试剂使用。吖啶酮乙酸作为一种重要的医药中间体受到越来越多的关注。
传统的制备吖啶酮乙酸方法存在溶剂消耗量大、收率不高、反应剧烈及污染严重等问题。例如，缩合反应合成中间体N-苯基邻胺基苯甲酸时文献通常使用的碱为金属氢氧化物（如：NaOH），这容易导致体系碱性较强、pH值不易控制，通常使用的催化剂为铜粉，该催化剂易失活、无法重复使用且反应温度较高，反应过程较剧烈，不利于工业化放大生产。例如：环合反应合成吖啶酮的步骤文献中一般采用浓硫酸进行脱水，产品收率较低，同时由于浓硫酸无法回收利用造成环境污染。为此，目前急需对其制备工艺进行改进。
发明内容
针对现有工艺存在的不足，本发明目的是提供一种成本消耗低、反应平缓易控、收率高、污染小，具有较好工业应用价值的制备吖啶酮乙酸的改进方法。
为实现上述目的，本发明以苯胺和邻氯苯甲酸为原料制备得到吖啶酮乙酸。具体采用如下技术方案：
其包括以下四个步骤：
① 缩合反应：在带有温度计和回流管的反应瓶中加入溶剂，边搅拌边依次加入邻氯苯甲酸(a)、金属碳酸盐、催化剂和苯胺(b)，将体系升温至100~105℃回流开始反应，TCL追踪显示原料反应完全，停止加热。加入冷却水将体系降温至60~80℃，加入活性炭和九水硫化钠，持续搅拌至体系均匀后过滤，然后加入浓盐酸调解滤液pH在1~2之间，将析出物过滤、水洗、烘干可得到白色固体粉末状中间体c待用。
Figure 897512DEST_PATH_IMAGE001
         式1）
② 环合反应：在反应瓶中依次加入甲苯、中间体c和对甲苯磺酸，加热至100~110℃，回流脱水反应，TCL追踪显示原料反应完全，降温至20~25℃将所得析出物过滤、清洗、干燥后得到黄绿色固体粉末状中间体d待用。
Figure 292721DEST_PATH_IMAGE002
        式2）
③ 烷化反应：在二甲基甲酰胺（DMF）中加入中间体d，搅拌并加热至90~100℃，待中间体d完全溶解后降温至10℃以下。在搅拌状态下缓慢分批加入NaH60%，搅拌均匀后加入KI并滴加入氯乙酸乙酯，室温下继续反应至TCL追踪显示原料反应完全。反应结束后冷却至室温，搅拌下加入冰水可得到黄色固体析出物，将析出物过滤、清洗后得湿品中间体e待用；
Figure 44776DEST_PATH_IMAGE003
      式3）
④ 水解反应：将中间体e、NaOH搅拌加热，回流反应，TLC跟踪显示原料反应完全。将体系用冰水冷却至0~10℃，再加入浓盐酸调节体系pH值在4~5之间，静置后过滤、洗涤，得粗品f。在粗品f中依次加入水、NaHCO3、活性炭，室温下搅拌、过滤、清洗，然后合并洗滤液，加入浓盐酸调节pH值在4~5之间，将所得析出物静置、过滤，加入冰水洗涤，经干燥、粉碎、过筛后得固体粉末产品f，即为吖啶酮乙酸。
Figure 867239DEST_PATH_IMAGE004
       式4）
上述步骤①中溶剂、邻氯苯甲酸、金属碳酸盐、催化剂、苯胺的质量比为1~1.5：1：0.5~0.7：0.05~0.07：0.5~0.8，活性炭加量为邻氯苯甲酸质量的0.08~0.12倍，九水硫化钠加量为邻氯苯甲酸质量的0.08~0.10倍，冷却水用量为体系总质量的0.5~2倍。上述步骤②中甲苯、中间体c、对甲苯磺酸质量比为2~10：1：0.4~1.6。上述步骤③中DMF用量为中间体d质量的5~20倍，若中间体d溶解后有固体析出，则再补加1~3倍量的DMF，加热至90~100℃溶解后至10℃以下；NaH60%用量为中间体d质量的0.2~0.6倍，KI用量为中间体d质量的0.002~0.006倍，氯乙酸乙酯用量为中间体d质量的1.4~1.7倍，加入冰水的质量为体系总质量的8~15倍。上述步骤④中中间体e、NaOH按质量比1:0.3~0.5；粗品f、水、NaHCO3、活性炭质量比为1：4~6:0.3~0.5:0.04~0.06。上述步骤①中TLC监控展开剂为：乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=2:0.3:0.05，Rfa=0.5，Rfc=0.55。上述步骤②中TLC监控展开剂为：乙酸乙酯：三乙胺=1:0.05，Rfd=0.8，Rfc=0.1。上述步骤③中TLC监控展开剂为：石油醚：乙酸乙酯：三乙胺=2：1:0.05，Rfd=0.3，Rfe=0.7。
上述步骤①中溶剂为二甲基亚砜（DMSO）。
上述步骤①中金属碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或两种以上。
上述步骤①中催化剂为CuFe2O4磁粉。
上述步骤③中反应结束体系冷却前，可对体系进行减压蒸馏，得到的DMF可回收使用。
上述步骤④中经高效液相色谱分析检测，杂质峰面积在1%以下符合要求。
本发明在现有制备方法基础上，对其合成条件及工艺进行了进一步研究和改进，使催化剂和大部分溶剂实现循环使用，反应平缓易控、污染小，同时产品收率得到大幅提高。例如（1）步骤①缩合反应中使用碱性较弱的金属碳酸盐代替传统的金属氢氧化物，使体系pH值更易控制；催化剂使用活性较高的CuFe2O4磁粉代替铜粉，相应的溶剂改为DMSO而非水，致使该步骤反应温度降低至100℃左右，反应更加平缓、便于操作，收率提高至95%以上，同时催化剂CuFe2O4磁粉还可重复使用。（2）步骤②中使用甲苯、对甲苯磺酸代替传统的浓硫酸进行脱水环合反应，可有效提高该步收率至98%以上；同时甲苯、对甲苯磺酸能够回收循环使用。改进后的产品总收率由45%左右提高至70%以上，效果明显，对于成本降低、环境保护以及产品的工业化放大生产具有较好效果。
具体实施方式 
以下通过几个优选实施例对本发明合成方法作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
该工艺包括如下步骤：
① 缩合反应：在带有温度计和回流管的反应瓶中加入2kg DMSO，边搅拌边依次加入邻氯苯甲酸(a)2kg、碳酸铯1.3kg、CuFe2O4磁粉0.12kg和苯胺(b)1.4kg，将体系直接升温至100℃，此时体系回流开始反应，TCL追踪，3h后反应完全，停止加热。加入一定量冷却水将体系降温至70℃，加入活性炭0.2kg和九水硫化钠0.2kg，持续搅拌至体系均匀后过滤，然后加入浓盐酸调解滤液pH至1左右，此时有产物析出，将该产物过滤、水洗、烘干后得到白色固体粉末c2.62kg待用，收率96%；
② 环合反应：在反应瓶中依次加入甲苯26kg、中间体c粉末2.6kg和对甲苯磺酸2.08kg，加热至100℃，回流脱水反应3.5h， TCL追踪至反应完全，然后降温至20℃可得到析出物，将析出物过滤、清洗、干燥后得到黄绿色固体粉末d2.35kg待用，收率98.7%；
③ 烷化反应：在34.5kgDMF中加入中间体d粉末2.3kg中，搅拌并加热至90℃至粉末d完全溶解，将体系降温至6℃。在搅拌状态下缓慢分批加入NaH60%，搅拌约10min后加入KI0.01kg并滴加入氯乙酸乙酯3.45kg，室温下继续反应2h（TCL追踪显示原料反应完全）。反应结束后冷却至室温，搅拌下加入大量冰水可得到黄色固体析出物，将析出物过滤、清洗后得湿品e 6kg待用；
④ 水解反应：将湿品e 6kg、NaOH2.4kg搅拌加热，回流反应4h，TLC跟踪反应结束。将体系用冰水36kg冷却至10℃，再加入浓盐酸调节体系pH值至4左右，静置5h后过滤、洗涤，得粗品f。在粗品f中依次加入水36kg、NaHCO32.4kg、活性炭0.3kg，室温下搅拌0.5h后过滤，清洗，然后合并洗滤液，加入浓盐酸调节pH值为4左右，此时析出大量淡黄色固体，10℃下静置5h，过滤，加入36kg的冰水洗涤，检测符合要求后干燥，粉碎，过筛，得淡黄色固体粉末产品f2.9kg，产品总收率73.6%，产品纯度99%。
实施例2
该工艺包括如下步骤：
① 缩合反应：在带有温度计和回流管的反应瓶中加入2.5kg DMSO，边搅拌边依次加入邻氯苯甲酸(a)2kg、碳酸钾1.2kg、CuFe2O4磁粉0.1kg和苯胺(b)1kg，将体系直接升温至102℃，此时体系回流开始反应，TCL追踪，3h后反应完全，停止加热。加入一定量冷却水将体系降温至70℃，加入活性炭0.2kg和九水硫化钠0.2kg，持续搅拌至体系均匀后过滤，然后加入浓盐酸调解滤液pH至1，此时有产物析出，将该产物过滤、水洗、烘干后得到白色固体粉末c2.65kg待用，收率97%；
② 环合反应：在反应瓶中依次加入甲苯26kg、中间体c粉末2.6kg和对甲苯磺酸2.1kg，加热至110℃，回流脱水反应3.5h，TCL追踪至反应完全，然后降温至20℃可得到析出物，将析出物过滤、清洗、干燥后得到黄绿色固体粉末d2.35kg待用，收率98.7%；
③ 烷化反应：在46kgDMF中加入中间体d粉末2.3kg中，搅拌并加热至90℃至粉末d完全溶解，将体系降温至6℃。在搅拌状态下缓慢分批加入NaH60%，搅拌约10min后加入KI0.01kg并滴加入氯乙酸乙酯3.45kg，室温下继续反应2h反应完全。反应结束后冷却至室温，搅拌下加入大量冰水可得到黄色固体析出物，将析出物过滤、清洗后得湿品e 6.2kg待用；
④ 水解反应：将湿品e 6.2kg、NaOH1.86kg搅拌加热，回流反应4h，TLC跟踪反应结束。将体系用冰水36kg冷却至10℃，再加入浓盐酸调节体系pH值至4左右，静置5h后过滤、洗涤，得粗品f。在粗品f中依次加入水36kg、NaHCO32.4kg、活性炭0.3kg，室温下搅拌0.5h后过滤，清洗，然后合并洗滤液，加入浓盐酸调节pH值为4左右，此时析出大量淡黄色固体，10℃下静置5h，过滤，加入36kg的冰水洗涤，检测符合要求后干燥，粉碎，过筛，得淡黄色固体粉末产品f2.92kg，产品总收率73.6%，产品纯度99%。
实施例1-2步骤①中TLC监控展开剂为：乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=2:0.3:0.05，Rfa=0.5，Rfc=0.55。上述步骤②中TLC监控展开剂为：乙酸乙酯：三乙胺=1:0.05，Rfd=0.8，Rfc=0.1。上述步骤③中TLC监控展开剂为：石油醚：乙酸乙酯：三乙胺=2：1:0.05，Rfd=0.3，Rfe=0.7。
对比实施例
① 缩合反应：在带有温度计和回流管的反应瓶中加入2.5kg的水，边搅拌边依次加入邻氯苯甲酸(a)2kg、NaOH 0.56kg、铜粉0.1kg和苯胺(b)1kg，将体系直接升温至118℃，此时体系剧烈回流开始反应，3h后反应完全，停止加热。加入一定量冷却水将体系降温至70℃，加入活性炭0.2kg和九水硫化钠0.2kg，持续搅拌至体系均匀后过滤，然后加入浓盐酸调解滤液pH至1左右，此时有产物析出，将该产物过滤、水洗后得到白色固体粉末c2.04kg待用，收率75%；
② 环合反应：在反应瓶中依次加入浓H2SO44.2kg、中间体c粉末2.6kg加热至110℃，回流脱水反应3.5h反应完全，然后降温至20℃可得到析出物，将析出物过滤、清洗、干燥后得到黄绿色固体粉末d9.56kg待用，收率78%；
③ 烷化反应：在46kgDMF中加入中间体d粉末2.3kg中，搅拌并加热至90℃至粉末d完全溶解，将体系降温至6℃。在搅拌状态下缓慢分批加入NaH60%，搅拌约10min后加入KI0.01kg并滴加入氯乙酸乙酯3.45kg，室温下继续反应2h反应完全。反应结束后冷却至室温，搅拌下加入大量冰水可得到黄色固体析出物，将析出物过滤、清洗后得湿品e 6.2kg待用；
④ 水解反应：将湿品e 6.2kg、NaOH1.86kg搅拌加热，回流反应4h后反应结束。将体系用冰水36kg冷却至10℃，再加入浓盐酸调节体系pH值至4左右，静置5h后过滤、洗涤，得粗品f。在粗品f中依次加入水36kg、NaHCO32.4kg、活性炭0.3kg，室温下搅拌0.5h后过滤，清洗，然后合并洗滤液，加入浓盐酸调节pH值为4左右，此时析出大量淡黄色固体，10℃下静置5h，过滤，加入36kg的冰水洗涤，检测符合要求后干燥，粉碎，过筛，得淡黄色固体粉末产品f2.92kg，产品总收率45%，产品纯度99%。
该对比实施例使用传统吖啶酮乙酸的制备方法，第①②步收率明显低于本发明，产品总收率（45%）也明显低于本发明（73.6%），说明该发明改进后效果具有明显改善。

Claims (8)

1.一种制备吖啶酮乙酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
① 缩合反应：在带有温度计和回流管的反应瓶中加入溶剂，边搅拌边依次加入邻氯苯甲酸、金属碳酸盐、催化剂和苯胺，将体系升温至100~105℃回流开始反应，TCL追踪显示原料反应完全，停止加热；加入冷却水将体系降温至60~80℃，加入活性炭和九水硫化钠，持续搅拌至体系均匀后过滤，然后加入浓盐酸调解滤液pH在1~2之间，将析出物过滤、水洗、烘干可得到白色固体粉末状中间体c待用；所述的催化剂为CuFe2O4磁粉；
Figure 997109DEST_PATH_IMAGE001
         式1）
② 环合反应：在反应瓶中依次加入甲苯、中间体c和对甲苯磺酸，加热至100~110℃，回流脱水反应，TCL追踪显示原料反应完全，降温至20~25℃将所得析出物过滤、清洗、干燥后得到黄绿色固体粉末状中间体d待用；
Figure 315220DEST_PATH_IMAGE002
        式2）
③ 烷化反应：在二甲基甲酰胺中加入中间体d，搅拌并加热至90~100℃，待中间体d完全溶解后降温至10℃以下；在搅拌状态下缓慢分批加入NaH60%，搅拌均匀后加入KI并滴加入氯乙酸乙酯，室温下继续反应至TCL追踪显示原料反应完全；反应结束后冷却至室温，搅拌下加入冰水可得到黄色固体析出物，将析出物过滤、清洗后得湿品中间体e待用；
Figure 114548DEST_PATH_IMAGE003
      式3）
④ 水解反应：将中间体e、NaOH搅拌加热，回流反应，TLC跟踪显示原料反应完全；将体系用冰水冷却至0~10℃，再加入浓盐酸调节体系pH值在4~5之间，静置后过滤、洗涤，得粗品f；在粗品f中依次加入水、NaHCO3、活性炭，室温下搅拌、过滤、清洗，然后合并洗滤液，加入浓盐酸调节pH值在4~5之间，将所得析出物静置、过滤，加入冰水洗涤，经干燥、粉碎、过筛后得固体粉末产品f，即为吖啶酮乙酸；
Figure 637934DEST_PATH_IMAGE004
       式4）。
2.如权利要求1所述制备吖啶酮乙酸的方法，其特征在于，步骤①中溶剂、邻氯苯甲酸、金属碳酸盐、铜粉、苯胺的质量比为1~1.5：1：0.5~0.7：0.05~0.07：0.5~0.8，活性炭的加量为邻氯苯甲酸质量的0.08~0.12倍，九水硫化钠加量为邻氯苯甲酸质量的0.08~0.10倍，冷却水用量为体系总质量的0.5~2倍。
3.如权利要求1所述制备吖啶酮乙酸的方法，其特征在于，步骤②中甲苯、中间体c、对甲苯磺酸质量比为2~10：1：0.4~1.6。
4.如权利要求1所述制备吖啶酮乙酸的方法，其特征在于，步骤③中DMF用量为中间体d质量的5~20倍，若中间体d溶解后有固体析出，则再补加1~3倍量的DMF，加热至90~100℃溶解后至10℃以下；NaH60%用量为中间体d质量的0.2~0.6倍，KI用量为中间体d质量的0.002~0.006倍，氯乙酸乙酯用量为中间体d质量的1.4~1.7倍，加入冰水的质量为体系总质量的8~15倍。
5.如权利要求1所述制备吖啶酮乙酸的方法，其特征在于步骤④中中间体e、NaOH质量比为1:0.3~0.5；粗品f、水、NaHCO3、活性炭质量比为1：4~6:0.3~0.5:0.04~0.06。
6.如权利要求1所述制备吖啶酮乙酸的方法，其特征在于，步骤①中TLC监控展开剂为：乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=2:0.3:0.05，Rfa=0.5，Rfc=0.55；步骤②中TLC监控展开剂为：乙酸乙酯：三乙胺=1:0.05，Rfd=0.8，Rfc=0.1；步骤③中TLC监控展开剂为：石油醚：乙酸乙酯：三乙胺=2：1:0.05，Rfd=0.3，Rfe=0.7。
7.如权利要求1或2所述制备吖啶酮乙酸的方法，其特征在于，步骤①中溶剂为二甲基亚砜。
8.如权利要求1-6其中之一所述制备吖啶酮乙酸的方法，其特征在于，步骤①中金属碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或两种以上。
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