CN108440443A - 非布索坦中间体的制备方法 - Google Patents

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巩吉武
刘连震
赵文华
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明属于药物中间体技术领域，具体的涉及一种非布索坦中间体的制备方法。以2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯与溴代异丁烷为起始原料，在混合溶剂中加入碳酸钾搅拌进行反应，反应后的溶液经后处理得粗品，粗品经精制得到非布索坦中间体2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基‑苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯。该方法采用的试剂为常用溶剂，操作简单，节约成本，反应条件温和，溶剂回收利用不污染环境，收率及成品纯度高，收率达到98％以上，纯度达到99％以上，更适合于工业化大生产。

Description

非布索坦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体技术领域，具体的涉及一种非布索坦中间体的制备方法。
背景技术
CN 200910035373合成非布索坦中间体2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的方法是将对羟基硫代苯甲酰胺环合得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，再通过甲酰化即得；甲酰化反应在有机溶剂乙腈中进行，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺与水的混合物。CN 201410167928合成非布索坦2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸是通过环化反应、亲电芳香取代反应、取代反应、氰基化反应和水解反应制备，反应溶剂为DMF。上述专利中反应溶剂均为DMF，存在溶剂无法回收利用，产生含有大量DMF的废水。这相对于当今中国提出的绿色化学，环保节能的大环境不友好，且生产的非布索坦的收率和质量均偏低，现急需探索一种生产非布索坦中间体的方法，减少废水产生的前提下，增加产品收率及其纯度。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种非布索坦中间体的制备方法。该方法采用的试剂为常用溶剂，操作简单，节约成本，反应条件温和，溶剂回收利用不污染环境，收率及成品纯度高，收率达到98％以上，纯度达到99％以上，更适合于工业化大生产。
本发明所述的非布索坦中间体的制备方法，以2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯与溴代异丁烷为起始原料，在混合溶剂中加入碳酸钾搅拌进行反应，反应后的溶液经后处理得粗品，粗品经精制得到非布索坦中间体2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯。
其中：
2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯与溴代异丁烷的摩尔比为1：1.3～2。
2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯与碳酸钾的质量比为4：3～5。
混合溶剂为甲苯和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)组成的混合溶液，其中DMF加入量为整个反应体系重量的2～5％；DMF属于偶极溶剂，有利于SN2反应的进行，主要起催化作用。
反应时间3-4h，反应温度105-110℃。
后处理是趁热过滤除去碳酸钾固体，自然冷却至室温，然后降温至0-5℃，过滤得粗品。
精制过程：按重量比粗品：乙酸乙酯＝1：2～4进行重结晶精制操作；按比例加入物料加热至65-70℃溶解，加入活性炭脱色20-40min，趁热过滤去除活性炭，自然冷却至20-25℃保温搅拌1-2小时。析出固体，过滤去除溶剂，干燥，得淡黄色非布索坦中间体2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯固体。
精制过程中过滤去除溶剂，溶剂回收利用，不污染环境。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
该方法采用的试剂为常用溶剂，操作简单，节约成本，反应条件温和，溶剂回收利用不污染环境，收率及成品纯度高，收率达到98％以上，纯度达到99％以上，更适合于工业化大生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
向1L三口瓶中加入甲苯200mL、DMF 6.1mL和碳酸钾19g，搅拌30分钟后，加入2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯24g和溴代异丁烷22g；105℃保温搅拌反应4h，趁热过滤除去碳酸钾固体，自然冷却至室温，然后降温至5℃，过滤得粗品；向粗品中加入3倍量乙酸乙酯加热至溶解，加入适量的活性炭脱色30分钟，热滤，自然冷却，降温至20℃保温搅拌2小时。过滤，干燥，得淡黄色固体28.25g，收率98.71％；HPLC纯度为99.48％。
实施例2
向1L三口瓶中加入甲苯200mL、DMF 6.1mL和碳酸钾28g，搅拌30分钟后，加入2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯24g和溴代异丁烷17g；105℃保温搅拌反应4h，趁热过滤除去碳酸钾固体，自然冷却至室温，然后降温至5℃，过滤得粗品；向粗品中加入3倍量乙酸乙酯加热至溶解，加入适量的活性炭脱色30分钟，热滤，自然冷却，降温至20℃保温搅拌2小时。过滤，干燥，得淡黄色固体28.11g，收率98.22％；HPLC纯度为99.37％。
实施例3
向1L三口瓶中加入甲苯200mL、DMF 6.1mL和碳酸钾19g，搅拌30分钟后，加入2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯24g和溴代异丁烷17g；105℃保温搅拌反应4h，趁热过滤除去碳酸钾固体，自然冷却至室温，然后降温至5℃，过滤得粗品；向粗品中加入3倍量乙酸乙酯加热至溶解，加入适量的活性炭脱色30分钟，热滤，自然冷却，降温至20℃保温搅拌2小时。过滤，干燥，得淡黄色固体28.12g，收率98.25％；HPLC纯度为99.51％。

Claims (7)

1.一种非布索坦中间体的制备方法，其特征在于：以2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯与溴代异丁烷为起始原料，在混合溶剂中加入碳酸钾搅拌进行反应，反应后的溶液经后处理得粗品，粗品经精制得到非布索坦中间体2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的非布索坦中间体的制备方法，其特征在于：2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯与溴代异丁烷的摩尔比为1：1.3～2。
3.根据权利要求1所述的非布索坦中间体的制备方法，其特征在于：2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯与碳酸钾的质量比为4：3～5。
4.根据权利要求1所述的非布索坦中间体的制备方法，其特征在于：混合溶剂为甲苯和N，N-二甲基甲酰胺组成的混合溶液，N，N-二甲基甲酰胺加入量为整个反应体系重量的2～5％。
5.根据权利要求1所述的非布索坦中间体的制备方法，其特征在于：反应时间3-4h，反应温度105-110℃。
6.根据权利要求1所述的非布索坦中间体的制备方法，其特征在于：后处理是趁热过滤除去碳酸钾固体，自然冷却至室温，然后降温至0-5℃，过滤得粗品。
7.根据权利要求1所述的非布索坦中间体的制备方法，其特征在于：精制是向粗品中加入粗品重量2-4倍量乙酸乙酯加热至65-70℃溶解，加入活性炭脱色20-40min，趁热过滤去除活性炭，自然冷却至20-25℃保温搅拌1-2小时析出固体，过滤去除溶剂，干燥，得淡黄色非布索坦中间体2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯固体。
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