WO2015039266A1 - 一种2-噻吩乙酸的合成方法 - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to a preparation method of a pharmaceutical intermediate 2-thiopheneacetic acid, belonging to the technical field of medicine and chemical industry.
- 2-thiopheneacetic acid is an important raw material for the preparation of 2-thiopheneacetyl chloride. It is widely used in the pharmaceutical industry. It is an intermediate of the spectrum antibacterial drugs cefotaxime, cefotaxime and cefoxitin. It has structural modification of the cephalosporin nucleus. Improve the antibacterial activity of the drug.
- the thiophene is used as a raw material to obtain 2-chloromethylthiophene by chloromethylation, and then pressurized with carbon monoxide, methanol and potassium hydroxide under the catalysis of cobalt salt to form 2-thiophene acetate, and then hydrolyzed to obtain 2 - Thiopheneacetic acid, 2-Chloromethylthiophene obtained in this method is a tear-tearing substance which is unstable, cannot be placed for a long time, and is in danger of explosion.
- the technical problem to be solved by the present invention is to provide a method for synthesizing 2-thiopheneacetic acid which is simple in process, reasonable in cost, low in environmental pollution, and suitable for industrial production, in view of the deficiencies of the prior art.
- the technical problem to be solved by the present invention is achieved by the following technical solutions.
- the present invention is a method for synthesizing 2-thiopheneacetic acid, which is characterized by the following steps:
- the mass ratio of the aqueous sodium hydroxide solution to the methyl 2-thiopheneacetate is 150: 150-155.
- the mass ratio of the thiophene, anhydrous aluminum trichloride and methyl chloroacetate is preferably 84: 147: 110; in the step (2) Medium:
- the mass ratio of the aqueous sodium hydroxide solution to the methyl 2-thiopheneacetate is preferably 150: 151.6.
- the synthetic process route of the present invention is as follows:
- the method of the invention has short process route, low cost and easy purchase of raw materials, high yield and good product quality, and is suitable for large-scale production.
- Example 1 a method for synthesizing 2-thiopheneacetic acid, the steps of which are as follows:
- the mass ratio of the thiophene, anhydrous aluminum trichloride, and methyl chloroacetate is 82: 145: 105; (2) preparation of 2-thiophenic acid;
- the mass ratio of the aqueous sodium hydroxide solution to the methyl 2-thiopheneacetate was 150:150.
- Example 2 A method for synthesizing 2-thiopheneacetic acid, the steps of which are as follows:
- the mass ratio of the thiophene, anhydrous aluminum trichloride, and methyl chloroacetate is 86: 150: 115; (2) preparation of 2-thiophenic acid;
- the mass ratio of the aqueous sodium hydroxide solution to the methyl 2-thiopheneacetate was 150: 155.
- Example 3 a method for synthesizing 2-thiopheneacetic acid, the steps of which are as follows:
- reaction vessel with mechanical stirring, thermometer and condenser, add thiophene, appropriate amount of toluene, add anhydrous aluminum trichloride at 20-25 Torr, warm to 50-60 ° C and add methyl chloroacetate dropwise. After the temperature is over, the reaction solution is cooled to room temperature, poured into an appropriate amount of ice water and 1-3 mol/L hydrochloric acid, layered, and the aqueous layer is extracted with an appropriate amount of toluene, and the organic layer is combined. The layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated to dryness to give ethyl 2-thiopheneacetate;
- the mass ratio of the thiophene, anhydrous aluminum trichloride, methyl chloroacetate is 84: 147: 110;
- the mass ratio of the aqueous sodium hydroxide solution to the methyl 2-thiopheneacetate was 150: 151.6.
- Example 4 an experiment method for the synthesis of 2-thiopheneacetic acid, the steps of which are as follows:
- reaction solution was cooled to room temperature, poured into 500 ml of ice water and 200 ml of 2 mol / L hydrochloric acid, layered, water layer Extracted with 100 ml of 2 toluene, the organic layer was combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness to give ethyl 2-thiopheneacetate 151.6 g, yield: 97.2%, content: 99.3% ).
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Abstract
本发明是一种2-噻吩乙酸的合成方法，其步骤如下：在反应容器中加入噻吩，甲苯，加入无水三氯化铝，升温至50-60°C滴加氯乙酸甲酯，滴毕保温；将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和盐酸中，分层，水层用适量甲苯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液碱液浓缩至干得到2-噻吩乙酸甲酯；在反应容器中加入氢氧化钠水溶液和2-噻吩乙酸甲酯，升温至70-80°C保温2-3h，保温结束后降温至室温，用浓盐酸调节ph=0.5，冷却至0-10°C，保温1-2h，过滤，滤饼烘干得到2-噻吩乙酸。本发明方法工艺路线短、原料价廉易购、收率高、产品质量好，适合大规模生产。
Description
一种 2-噻吩乙酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体 2-噻吩乙酸的制备方法， 属于医药和化工技术 领域。
里： 1ϋ
2-噻吩乙酸是制备 2-噻吩乙酰氯的重要原料， 在制药行业应用广泛， 是光 谱抗菌药头孢噻吩、 头孢噻啶、 头孢西丁的中间体， 对头孢菌素母核进行结 构修饰， 可提高药物的抗菌活性。
关于 2-噻吩乙酸报道的合成方法有很多， 都是以噻吩为原料， 采用多步合 成工艺， 最终得到产物。 但最主要的还是以下几种方法：
1、 以噻吩为原料， 在催化剂下乙酰化得到 2-乙酰噻吩， 然后与乙醇、 硫 磺、氨水在加压条件下进行反应得到 2-噻吩乙酰胺， 再水解得到 2-噻吩乙酸， 该工艺在 2-乙酰噻吩制备 2-噻吩乙酰胺的过程中需要在高下下进行， 并且硫 磺用量过大， 产物收率低。
2、 以噻吩为原料， 在三氯氧磷和 N，N-二甲基甲酰胺下反应得到 2-噻吩甲 醛， 然后与氰化钠反应， 得到的产物加氢还原得到 2-噻吩乙腈， 再水解得到 产物， 该方法路线长， 需要使用剧毒物氰化钠， 并且需要使用大量的铂催化 剂， 从安全和经济上考虑不适合工业化生产。
3、 以噻吩为原料经氯甲基化反应得到 2-氯甲基噻吩， 然后与一氧化碳、 甲醇、 氢氧化钾在钴盐的催化下加压生成 2-噻吩乙酸酯， 再经过水解得到 2- 噻吩乙酸， 这种方法中所得的 2-氯甲基噻吩是一种催泪物质， 且不稳定， 不 能长时间放置， 且有爆炸的危险。
确认本
4、 以噻吩经过乙酰化得到 2-乙酰噻吩， 然后在 120°C下与 C4-C8脂肪族 伯胺或环胺催化制得相应的亚胺，然后亚胺再与过量的硫在不高于 100°C的有 机溶剂中反应得到 2-噻吩硫酰胺， 再经过水解、 酸化得到 2-噻吩乙酸， 此方 法反应歩骤繁琐， 中间产品分离困难， 目标化合物产率低， 不适合工业化生 产。
5、 以噻吩为原料， 与乙醛酸反应， 然后还原得到 2-噻吩乙酸， 该方法工 艺简单， 但所用乙醛酸需要进行脱水处理， 成本高， 且未对过量的赤磷进行 说明。
6、 以噻吩为原料， 经过乙酰化得到 2-乙酰噻吩， 然后氧化得到 2-噻吩乙 醛酸， 再用水合肼还原得到 2-噻吩乙酸， 该工艺路线相对短， 但 2-乙酰噻吩 氧化得到 2-噻吩乙醛酸收率偏低， 只有 86.5%。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足， 提供一条工艺简单、 合理、 成本低、 环境污染小、 适合工业化生产的 2-噻吩乙酸的合成方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。 本发明是一 种 2-噻吩乙酸的合成方法， 其特点是， 其步骤如下：
( 1 ) 2-噻吩乙酸甲酯的制备；
在带有机械搅拌、 温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩， 适量的甲苯， 在 20- 25 °C下加入无水三氯化铝， 升温至 50-60°C滴加氯乙酸甲酯， 滴毕， 在 此温度下保温 4-6h; 保温结束后， 将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和 l-3mol/L 盐酸中， 分层， 水层用适量甲苯萃取， 合并有机层， 有机层用无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液碱液浓缩至干得到 2-噻吩乙酸甲酯；
所述的噻吩、 无水三氯化铝、 氯乙酸甲酯的质量比为 82-86 : 145-150： 105-115；
( 2 ) 2-噻吩乙酸的制备；
在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入质量浓度为 30%氢氧化钠水溶 液， 再加入 2-噻吩乙酸甲酯， 升温至 70-80Ό保温 2-3h， 保温结束后降温至室 温， 用浓盐酸调节 ph=0.5， 冷却至 0-10°C， 保温 l-2h， 过滤， 滤饼烘干得到 2-噻吩乙酸；
所述的氢氧化钠水溶液与 2-噻吩乙酸甲酯的质量比为 150: 150-155。 本发明所述的 2-噻吩乙酸的合成方法的步骤 （1 ) 中： 所述的噻吩、 无水 三氯化铝、 氯乙酸甲酯的质量比优选为 84: 147： 110； 在步骤 （2) 中： 所 述的氢氧化钠水溶液与 2-噻吩乙酸甲酯的质量比优选为 150: 151.6。
本发明的合成工艺路线如下：
与现有技术相比， 本发明方法工艺路线短、 原料价廉易购、 收率高、 产品 质量好， 适合大规模生产。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案， 以使本领域技术人员进一步理解 本发明， 而不够成对本发明权利的限制。
实施例 1， 一种 2-噻吩乙酸的合成方法， 其步骤如下：
( 1 ) 2-噻吩乙酸甲酯的制备；
在带有机械搅拌、 温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩， 适量的甲苯，
在 20Γ下加入无水三氯化铝， 升温至 50°C滴加氯乙酸甲酯， 滴毕， 在此温度 下保温 4h; 保温结束后， 将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和 lmol/L盐酸 中， 分层， 水层用适量甲苯萃取， 合并有机层， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液碱液浓缩至干得到 2-噻吩乙酸甲酯；
所述的噻吩、 无水三氯化铝、 氯乙酸甲酯的质量比为 82: 145： 105； ( 2 ) 2-噻吩乙酸的制备；
在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入质量浓度为 30%氢氧化钠水溶 液， 再加入 2-噻吩乙酸甲酯， 升温至 70°C保温 2h， 保温结束后降温至室温， 用浓盐酸调节 ph=0.5， 冷却至 0-10°C， 保温 1一 2h， 过滤， 滤饼烘干得到 2- 噻吩乙酸；
所述的氢氧化钠水溶液与 2-噻吩乙酸甲酯的质量比为 150: 150。
实施例 2， 一种 2-噻吩乙酸的合成方法， 其歩骤如下：
( 1 ) 2-噻吩乙酸甲酯的制备；
在带有机械搅拌、 温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩， 适量的甲苯， 在 25TTF加入无水三氯化铝， 升温至 60°C滴加氯乙酸甲酯， 滴毕， 在此温度 下保温 6h; 保温结束后， 将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和 3mol/L盐酸 中， 分层， 水层用适量甲苯萃取， 合并有机层， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液碱液浓缩至干得到 2-噻吩乙酸甲酯；
所述的噻吩、 无水三氯化铝、 氯乙酸甲酯的质量比为 86: 150： 115； ( 2 ) 2-噻吩乙酸的制备；
在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入质量浓度为 30%氢氧化钠水溶 液， 再加入 2-噻吩乙酸甲酯， 升温至 80°C保温 2-3h， 保温结束后降温至室温，
用浓盐酸调节 ph=0.5， 冷却至 0-10°C， 保温 l-2h， 过滤， 滤饼烘干得到 2-噻 吩乙酸；
所述的氢氧化钠水溶液与 2-噻吩乙酸甲酯的质量比为 150: 155。
实施例 3， 一种 2-噻吩乙酸的合成方法， 其步骤如下：
( 1 ) 2-噻吩乙酸甲酯的制备；
在带有机械搅拌、 温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩， 适量的甲苯， 在 20-25Ό下加入无水三氯化铝， 升温至 50-60°C滴加氯乙酸甲酯， 滴毕， 在 此温度下保温 4-6h; 保温结束后， 将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和 1 -3mol/L 盐酸中， 分层， 水层用适量甲苯萃取， 合并有机层， 有机层用无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液碱液浓缩至干得到 2-噻吩乙酸甲酯；
所述的噻吩、 无水三氯化铝、 氯乙酸甲酯的质量比为 84: 147： 110；
(2) 2-噻吩乙酸的制备；
在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入质量浓度为 30%氢氧化钠水溶 液， 再加入 2-噻吩乙酸甲酯， 升温至 70-80°C保温 2-3h， 保温结束后降温至室 温， 用浓盐酸调节 ph=0.5， 冷却至 0-10°C， 保温 l-2h， 过滤， 滤饼烘干得到 2-噻吩乙酸；
所述的氢氧化钠水溶液与 2-噻吩乙酸甲酯的质量比为 150: 151.6。
实施例 4， 2-噻吩乙酸的合成方法实验， 其步骤如下：
( 1 ) 2-噻吩乙酸甲酯的制备： 在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的四口烧 瓶中加入噻吩 84g， 甲苯 250ml， 在 20-25°C下加入无水三氯化铝 147g， 升温 至 50-60°C滴加氯乙酸甲酯 110g， 滴毕， 在此温度下保温 5h。 保温结束后， 将反应液冷却至室温后倒入 500ml冰水和 200ml 2mol/L盐酸中， 分层， 水层
用 100ml*2 甲苯萃取， 合并有机层， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 碱液浓缩至干得到 2-噻吩乙酸甲酯 151.6g，收率：97.2%，含量：99.3%(HPLC)。
(2 ) 2-噻吩乙酸的制备： 在带有机械搅拌、温度计的四口烧瓶中加入 30% 氢氧化钠水溶液 150g， 加入 2-噻吩乙酸甲酯 151.6g， 升温至 70-80°C保温 2h， 保温结束后降温至室温， 用浓盐酸调节 ph=0.5， 冷却至 0-10°C， 保温 lh， 过 滤， 滤饼烘干得到 2-噻吩乙酸 132.4g， 收率： 96%， 含量： 99.8% (HPLC)。
Claims
1 . 一种 2-噻吩乙酸的合成方法， 其特征在于， 其步骤如下：
( 1 ) 2-噻吩乙酸甲酯的制备；
在带有机械搅拌、 温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩， 适量的甲苯， 在 20-25 °C下加入无水三氯化铝， 升温至 50-60°C滴加氯乙酸甲酯， 滴毕， 在 此温度下保温 4-6h ; 保温结束后， 将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和
1 - 3mol/L 盐酸中， 分层， 水层用适量甲苯萃取， 合并有机层， 有机层用无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液碱液浓缩至干得到 2-噻吩乙酸甲酯；
所述的噻吩、 无水三氯化铝、 氯乙酸甲酯的质量比为 82-86 : 145-150： 105-115；
( 2 ) 2-噻吩乙酸的制备；
在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入质量浓度为 30%氢氧化钠水溶 液， 再加入 2-噻吩乙酸甲酯， 升温至 70-80 C保温 2-3h， 保温结束后降温至室 温， 用浓盐酸调节 ph=0.5， 冷却至 0-10°C， 保温 l-2h， 过滤， 滤饼烘干得到
2-噻吩乙酸；
所述的氢氧化钠水溶液与 2-噻吩乙酸甲酯的质量比为 150: 150-155。
2. 根据权利要求 1所述的 2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，在步骤（1 ) 中：所述的噻吩、无水三氯化铝、氯乙酸甲酯的质量比为 84: 147： 110； 在步骤 （2 ) 中： 所述的氢氧化钠水溶液与 2-噻吩乙酸甲酯的质量比为 150： 151.6。
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| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 13893889 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
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| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 13893889 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |