CN103145692A - 一种4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的合成工艺。以3-噻吩甲醛为起始原料，经Knoevenagel缩合反应，酯化，加氢还原以及在PPA作用下成环得到目标产物。本发明采用3-噻吩甲醛为起始原料，原料便宜易得，生产成本低。合成工艺更为简单、合理。转化率高，提高了总产率至50%。后处理方便、可行，部分中间体无需提纯，可直接用于下一步反应，减少了后处理过程，同时降低了工艺难度和污染的排放，使整个反应适合大规模工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体是指一种4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的制备方法。
背景技术：
环戊酮并噻吩环因其具有很强的生物活性而广泛应用于药物化学中，然后对于这类化合物的合成由于噻吩环的张力而变得困难。
目前，根据文献报到主要有以下几条可供参考合成4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的路线，但都存在一些不足。
例如文献（Europen Journal of Organic Chemistry. 2004, 4442-4451）以3 -(3-噻吩基) - 丙烯酸为起始原料，在Pd/C催化下，通过微波反应还原得到3-(3 -噻吩基)- 丙酸，然后在五氧化二磷的作用下关环，两步反应总的产率为50%, 反应中需要贵金属催化的高压反应，因此路线不适宜放大生产。Yamabe等（Journal of Americal Chemical. Society. 2005, 127: 3248-3249）用三甲基硅基丙炔醇衍生物为起始原料在过渡金属钌配合物的催化下环合，然后脱去三甲基硅基得到目标产物，产率为32%，产率不高，且原料比较昂贵。
Baraznenok 等（Synthesis. 1997, 465-468.）报道了使用二甲基丙烯酰胺/三氟甲磺酸酐复合物一锅法合成了目标产物，产率为45%，该反应的产物比较复杂，这样对产品的后处理就产生了一定的难度。
又如文献（Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. 1994, 2249–2250；Journal of Organic Chemistry. 1967, 32(4): 1226-1229）报导了廉价的3-噻吩甲醛为其实原料通过4步反应得到目标产物，最后一步产率很低为28%。
发明内容：
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种合成工艺简单，合理，转化率高，后处理可行，生产成本低的合成4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的新技术方案。
本发明采取的技术方案如下：
一种4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、3 –(3 -噻吩基)丙烯酸的合成：
将3-噻吩甲醛、丙二酸和吡啶加入反应瓶中，加热到90℃，反应完后降温，将反应液倒入冰水中，加入盐酸调节pH至2-3，加入石油醚，搅拌15-30分钟，过滤，用水冲洗，得到白色固体，直接用于下一步反应；
（2）、3 –(3 -噻吩基)丙烯酸甲酯的合成：
将步骤1反应得到的固体溶于甲醇，搅拌至溶解，加入浓硫酸，加热回流过夜；浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性，硫酸钠干燥，过滤浓缩冷却后为固体；
（3）、3 –(3 -噻吩基)丙酸甲酯的合成：
将步骤2合成的固体溶于甲醇中，降温至0度，加入六水和氯化镍，再在0℃加入硼氢化钠，反应溶液颜色变黑，加入盐酸调节pH至6-7，垫硅藻土过滤，用甲醇冲洗，浓缩得到黄色液体；
（4）、3 –(3 -噻吩基)丙酸的合成：
将3 –(3 -噻吩基)丙酸甲酯溶解于甲醇中，将氢氧化钠溶解于水中，慢慢加入反应液中，控制温度低于20℃，反应完全，加入盐酸调节pH至2，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩得到固体；
（5）、4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的合成：
在反应瓶中加入PPA，加热至90℃，加入3 –(3 -噻吩基)丙酸，反应完全，趁热倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩，得到4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮。
作为本发明更优选的一种技术方案，在以下工艺参数下，可以获得更佳的收率：
一种4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、3 –(3 -噻吩基)丙烯酸的合成：
将45g 3-噻吩甲醛、50g丙二酸和48ml吡啶加入反应瓶中，加热到90℃，TLC（PE/EA=3/1）跟踪。反应完后降温，将反应液倒入冰水中，加入2N 盐酸调节Ph=2-3，加入10ml 石油醚，搅拌15-30分钟，过滤，用水冲洗，得到白色固体，直接用于下一步反应；
（2）、3 –(3 -噻吩基)丙烯酸甲酯的合成：
将上述反应得到的全部固体溶于400ml甲醇，搅拌至溶解，加入25ml浓硫酸，加热回流过夜；TLC跟踪至原料消失，浓缩除去甲醇，加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性，硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到57g液体，冷却后为固体，两步收率为85%；
（3）、3 –(3 -噻吩基)丙酸甲酯的合成
将52g 3 –(3 -噻吩基)丙烯酸甲酯溶于1L 甲醇中，降温至0度，加入78g 六水和氯化镍，再分批在0℃加入103g 硼氢化钠，反应溶液颜色变黑，TLC（PE/EA=10/1）跟踪至反应完全，加入3N 盐酸调节Ph=6-7，垫硅藻土过滤，用甲醇冲洗，浓缩得到46g黄色液体，收率90%；
（4）、3 –(3 -噻吩基)丙酸的合成：
将45g3 –(3 -噻吩基)丙酸甲酯溶解于200ml甲醇中，将20g氢氧化钠溶解于70ml水中，慢慢加入反应液中，控制温度低于20℃，TLC（PE/EA=3/1）反应至完全，加入2N 盐酸调节ph=2，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩得到46g固体，收率100%；
（5）、4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的合成：
在反应瓶中加入20g PPA，加热至90℃，加入3 –(3 -噻吩基)丙酸5g，TLC跟踪至反应完全，趁热倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩，得到2.9g4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮，收率66 %。
本发明采用的合成路线如下：
上述式中：
式1为3-噻吩甲醛，以下简称化合物1；
式2为3 –(3 -噻吩基)丙烯酸，以下简称化合物2；
式3为3 –(3 -噻吩基)丙烯酸甲酯，以下简称化合物3；
式4为3 –(3 -噻吩基)丙酸甲酯，以下简称化合物4；
式5为3 –(3 -噻吩基)丙酸，以下简称化合物5；
式6为4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮，以下简称化合物6。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明采用3-噻吩甲醛为起始原料，原料便宜易得，生产成本低。
2、通过原有的工艺路线进行优化，调整了部分的工艺路线，使合成工艺更为简单、合理。
3、本发明的合成路线转化率高，提高了总产率至50 %。
4、后处理方便、可行，部分中间体无需提纯，可直接用于下一步反应，减少了后处理过程，同时降低了工艺难度和污染的排放，使整个反应适合大规模工业化生产。
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明：
图1为化合物4的（1H NMR，300M, 溶剂DMSO）核磁共振图谱；
图2为化合物6的（1H NMR，300M, 溶剂DMSO）核磁共振图谱。
具体实施方式：
实施例1：3 –(3 -噻吩基)丙烯酸（化合物2）的合成。
将45g 3-噻吩甲醛 （0.4mol）、50g丙二酸（0.48）和48ml吡啶加入反应瓶中，加热到90℃，TLC（PE/EA=3/1）跟踪。反应完后降温，将反应液倒入冰水中，加入2N 盐酸调节Ph=2-3，加入10ml 石油醚，搅拌15-30分钟，过滤，用水冲洗，得到白色固体3 –(3 -噻吩基)丙烯酸，直接用于下一步反应。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.6, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.3, 5.7 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H)。
实施例2：3 –(3 -噻吩基)丙烯酸甲酯（化合物3）的合成。
将前述反应得到的全部固体溶于400ml甲醇，搅拌至溶解，加入25ml浓硫酸，加热回流过夜。TLC跟踪至原料消失，浓缩除去甲醇，加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性，硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到57g液体，冷却后为固体3 –(3 -噻吩基)丙烯酸甲酯，两步收率为85%。
实施例3： 3 –(3 -噻吩基)丙酸甲酯（化合物4）的合成。
将52g 3 –(3 -噻吩基)丙烯酸甲酯（0.3mol）溶于1L 甲醇中，降温至0度，加入78g 六水和氯化镍（0.328mol），再分批在0℃加入103g 硼氢化钠（2.7mol），反应溶液颜色变黑，TLC（PE/EA=10/1）跟踪至反应完全，加入3N 盐酸调节Ph=6-7，垫硅藻土过滤，用甲醇冲洗，浓缩得到46g黄色液体3 –(3 -噻吩基)丙酸甲酯，收率90%。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.42 (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 1H), 7.20 – 7.08 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 2H)。
实施例4： 3 –(3 -噻吩基)丙酸（化合物5）的合成。
将45g 3 –(3 -噻吩基)丙酸甲酯（0.26mol）溶解于200ml甲醇中，将20g氢氧化钠（0.5mol）溶解于70ml水中，慢慢加入反应液中，控制温度低于20℃，TLC（PE/EA=3/1）反应至完全，加入2N 盐酸调节ph=2，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩得到46g固体3 –(3 -噻吩基)丙酸，收率100%。
实施例5： 4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮（化合物6）的合成。
在反应瓶中加入20g PPA，加热至90℃，加入3 –(3 -噻吩基)丙酸（化合物5）5g，TLC跟踪至反应完全，趁热倒入冰水中，加乙酸乙酯（10mL×4）萃取，硫酸钠干燥，浓缩，得到2.9g产品，收率66 %。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 21.5, 5.3 Hz, 4H)。
Claims (2)
1.一种4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、3 –(3 -噻吩基)丙烯酸的合成：
将3-噻吩甲醛、丙二酸和吡啶加入反应瓶中，加热到90℃，反应完后降温，将反应液倒入冰水中，加入盐酸调节pH至2-3，加入石油醚，搅拌15-30分钟，过滤，用水冲洗，得到白色固体，直接用于下一步反应；
（2）、3 –(3 -噻吩基)丙烯酸甲酯的合成：
将步骤1反应得到的固体溶于甲醇，搅拌至溶解，加入浓硫酸，加热回流过夜；浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性，硫酸钠干燥，过滤浓缩冷却后为固体；
（3）、3 –(3 -噻吩基)丙酸甲酯的合成：
将步骤2合成的固体溶于甲醇中，降温至0度，加入六水和氯化镍，再在0℃加入硼氢化钠，反应溶液颜色变黑，加入盐酸调节pH至6-7，垫硅藻土过滤，用甲醇冲洗，浓缩得到黄色液体；
（4）、3 –(3 -噻吩基)丙酸的合成：
将3 –(3 -噻吩基)丙酸甲酯溶解于甲醇中，将氢氧化钠溶解于水中，慢慢加入反应液中，控制温度低于20℃，反应完全，加入盐酸调节pH至2，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩得到固体；
（5）、4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的合成：
在反应瓶中加入PPA，加热至90℃，加入3 –(3 -噻吩基)丙酸，反应完全，趁热倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩，得到4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮。
2.根据权利要求1所述的一种4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、3 –(3 -噻吩基)丙烯酸的合成：
将45g 3-噻吩甲醛、50g丙二酸和48ml吡啶加入反应瓶中，加热到90℃，TLC（PE/EA=3/1）跟踪；
反应完后降温，将反应液倒入冰水中，加入2N 盐酸调节Ph=2-3，加入10ml 石油醚，搅拌15-30分钟，过滤，用水冲洗，得到白色固体，直接用于下一步反应；
（2）、3 –(3 -噻吩基)丙烯酸甲酯的合成：
将上述反应得到的全部固体溶于400ml甲醇，搅拌至溶解，加入25ml浓硫酸，加热回流过夜；TLC跟踪至原料消失，浓缩除去甲醇，加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性，硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到57g液体，冷却后为固体，两步收率为85%；
（3）、3 –(3 -噻吩基)丙酸甲酯的合成
将52g 3 –(3 -噻吩基)丙烯酸甲酯溶于1L 甲醇中，降温至0度，加入78g 六水和氯化镍，再分批在0℃加入103g 硼氢化钠，反应溶液颜色变黑，TLC（PE/EA=10/1）跟踪至反应完全，加入3N 盐酸调节Ph=6-7，垫硅藻土过滤，用甲醇冲洗，浓缩得到46g黄色液体，收率90%；
（4）、3 –(3 -噻吩基)丙酸的合成：
将45g3 –(3 -噻吩基)丙酸甲酯溶解于200ml甲醇中，将20g氢氧化钠溶解于70ml水中，慢慢加入反应液中，控制温度低于20℃，TLC（PE/EA=3/1）反应至完全，加入2N 盐酸调节ph=2，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩得到46g固体，收率100%；
（5）、4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的合成：
在反应瓶中加入20g PPA，加热至90℃，加入3 –(3 -噻吩基)丙酸5g，TLC跟踪至反应完全，趁热倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩，得到2.9g4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮，收率66 %。
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