CN110156586A - 一种制备5-甲基-2-己烯酸的方法 - Google Patents

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陈文华
尤海烽
陈闻起
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    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation

Abstract

本发明公开了一种制备5‑甲基‑2‑己烯酸的方法，包括将异戊醛和丙二酸以KF/K2CO3/γ‑Al2O3为催化剂进行Knoevenagel缩合反应和脱羧反应，得到5‑甲基‑2‑己烯酸。本发明方法以异戊醛与丙二酸为原料、以KF/K2CO3/γ‑Al2O3复合物为催化剂，生产出的5‑甲基‑2‑己烯酸的产品收率达93％以上，纯度达99.7％以上，其中KF/K2CO3/γ‑Al2O3复合物价格低廉、无毒副作用，且可以循环使用，降低了催化剂的投入成本，且本发明合成路线简单，重现性好，易于5‑甲基‑2‑己烯酸工业化生产实施。

Description

一种制备5-甲基-2-己烯酸的方法
技术领域
本发明涉及药物合成方法技术领域，具体涉及一种制备5-甲基-2-己烯酸的方法。
背景技术
普瑞巴林(Pregabalin)化学名：(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，商品名为乐瑞卡(Lyrica)，是一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，于2004年7月首次经欧盟批准上市，2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市，是首个获FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的药物，可用于治疗疱疹后神经痛、外周神经痛、糖尿病性外周神经病引起的疼痛，具有良好的抗癫痫治疗效果，给药次数少、不良反应小。作为普瑞巴林的关键中间体——5-甲基-2-己烯酸，文献报道的主要合成方法如下：
目前，5-甲基-2-己烯酸的合成主要采用中国药物化学杂志，2007，17(1)：44-46报道的方法：以吡啶为催化剂，将异戊醛和丙二酸经Knoevenagel缩合反应合成，收率为83.0％。此法具有工艺简单、操作方便等优点，但是其所采用的催化剂吡啶具有一定的毒性，在5-甲基-2-己烯酸的制备过程中对操作人员存在一定的危害，且5-甲基-2-己烯酸的收率较低。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种制备5-甲基-2-己烯酸的方法，该方法以异戊醛与丙二酸为原料、以KF/K2CO3/γ-Al2O3复合物为催化剂，生产出的5-甲基-2-己烯酸的产品纯度、收率均较高，其中KF/K2CO3/γ-Al2O3复合物价格低廉、无毒副作用，且可以循环使用，降低了催化剂的投入成本。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种制备5-甲基-2-己烯酸的方法，将异戊醛和丙二酸以KF/K2CO3/γ-Al2O3为催化剂进行Knoevenagel缩合反应和脱羧反应，得到5-甲基-2-己烯酸，反应式如下：
本发明的反应历程为，首先，丙二酸的亚甲基受两个吸电子基团羧基的影响，其氢离子具有强烈的离去倾向，在KF/K2CO3/γ-Al2O3催化剂的作用下产生亚甲基的碳负离子，由该碳负离子作为亲核试剂进攻异戊醛的羰基，从而完成加成的历程；第二步，加成产物上的羟基与邻位碳上的氢发生消去反应。由于与羟基相邻的碳原子，一个是位于羰基碳的邻位上，另一个位于丙二酸上的亚甲基，在消去反应阶段，存在着两种选择消去的产物，因而本反应存在一定的副产品。催化剂的用量较佳地为0.09～0.11，以异戊醛和丙二酸的总质量为1计。催化剂的配比，不做特别限定。
为了便于该方法的顺利实施：优选的技术方案是，具体操作步骤包括：
S1：合成：将异戊醛和KF/K2CO3/γ-Al2O3加到反应瓶中，将反应瓶装上带干燥剂的回流冷凝管，加热至50℃，缓慢加入丙二酸，继续升温至回流温度，反应2.5～3.5h，得反应产物混合液；
S2：后处理：将反应产物混合液冷却至室温，抽滤，得催化剂和滤液，用洗涤液洗涤催化剂，并将洗涤液与滤液合并，分离出水相和有机相，将有机相减压蒸除溶剂，得5-甲基-2-己烯酸。
本发明不对异戊醛和丙二酸的物质量(摩尔数)之比作出具体的限定。为了提高该步骤反应的收率，可使得异戊醛稍微过量，异戊醛和丙二酸的物质量之比可以为1～1.35∶1。反应回流温度以85～92℃为宜，于此反应温度基础下反应时间以2.5～3.5h为宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多于该反应时间，产品收率并没有太大改善。
优选地，所述催化剂中KF、K2CO3和γ-Al2O3的物质量之比为1∶2∶2。
进一步优选的技术方案还有，所述步骤S2中的洗涤液为乙酸乙酯。
为了便于该催化剂的循环再利用，进一步优选的技术方案还有，所述步骤S2中的催化剂套用至步骤S1中。
为了进一步提高产品的纯度，进一步优选的技术方案还有，在所述步骤S2后还包括步骤S3：提纯：将步骤S2中的5-甲基-2-己烯酸重结晶，得5-甲基-2-己烯酸纯品。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明反应路线简单，可行性高，以廉价易得的异戊醛与丙二酸为原料、以KF/K2CO3/γ-Al2O3复合物为催化剂，经一步复合反应(Knoevenagel缩合反应和脱羧反应)生产出的5-甲基-2-己烯酸的产品纯度、收率均较高。
2、本发明反应避免了传统5-甲基-2-己烯酸合成中以气味难闻且毒性大的吡啶作催化剂，采用以价格低廉、无毒副作用的KF/K2CO3/γ-Al2O3复合物作催化剂，降低了5-甲基-2-己烯酸合成对操作人员的健康危害，且催化剂可以循环使用，降低了催化剂的投入成本。
3、本发明方法收率高，重现性好，易于5-甲基-2-己烯酸工业化生产实施。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
采用本发明方法制备5-甲基-2-己烯酸，包括如下步骤：
S1：合成：将异戊醛(23.8g，0.276mol)和KF/K2CO3/γ-Al2O3(5.2g，含KF9.73mmol)加到反应瓶中，将反应瓶装上带无水氯化钙(干燥剂)的回流冷凝管，加热至50℃，缓慢加入丙二酸(25g，0.24mol)，其中异戊醛和丙二酸的物质量之比为1.15∶1，继续升温至回流温度90℃，反应3h，得反应产物混合液；
S2：后处理：将反应产物混合液冷却至室温，抽滤，得催化剂和滤液，用乙酸乙酯(洗涤液)洗涤催化剂，并将乙酸乙酯与滤液合并，分离出水相和有机相，将有机相减压蒸除溶剂，得5-甲基-2-己烯酸粗产品；
S3：提纯：向步骤S2中的5-甲基-2-己烯酸粗产品溶入适量乙酸乙酯，加热搅拌至全部溶解，冷却至室温，析出白色固体28.9g，5-甲基-2-己烯酸收率94.1％(以丙二酸计)，含量99.8％(气相色谱，归一化法)。
GC归一化法:色谱柱HP-FFAP(30m×0.32mm×0.25μm)；氢火焰离子检测器FID；柱温(程序升温)起始温度200℃，保持3min，以5℃升至230℃维持6min；进样温度口温度250℃；检测器温度250℃；载气高纯氮；柱流速1ml/min；进样量1μL，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.04(m,1H),5.90(1H,J＝15.2Hz),2.11(t,2H,J＝3.5Hz),1.82(m,1H),0.94(d,6H,J＝1.1Hz)。
实施例2
采用本发明方法制备5-甲基-2-己烯酸，包括如下步骤：
S1：合成：将异戊醛(25g，0.290mol)和KF/K2CO3/γ-Al2O3(5.2g，含KF 9.73mmol)加到反应瓶中，将反应瓶装上带无水氯化钙(干燥剂)的回流冷凝管，加热至50℃，缓慢加入丙二酸(25g，0.24mol)，其中异戊醛和丙二酸的物质量之比为1.21∶1，继续升温至回流温度92℃，反应2.5h，得反应产物混合液；
S2：后处理：将反应产物混合液冷却至室温，抽滤，得催化剂和滤液，用乙酸乙酯(洗涤液)洗涤催化剂，并将乙酸乙酯与滤液合并，分离出水相和有机相，将有机相减压蒸除溶剂，得5-甲基-2-己烯酸粗产品；
S3：提纯：向步骤S2中的5-甲基-2-己烯酸粗产品溶入适量乙酸乙酯，加热搅拌至全部溶解，冷却至室温，析出白色固体28.8g，5-甲基-2-己烯酸收率93.7％(以丙二酸计)，含量99.7％(气相色谱，归一化法)。
GC归一化法:色谱柱HP-FFAP(30m×0.32mm×0.25μm)；氢火焰离子检测器FID；柱温(程序升温)起始温度200℃，保持3min，以5℃升至230℃维持6min；进样温度口温度250℃；检测器温度250℃；载气高纯氮；柱流速1ml/min；进样量1μL，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.04(m,1H),5.90(1H,J＝15.2Hz),2.11(t,2H,J＝3.5Hz),1.82(m,1H),0.94(d,6H,J＝1.1Hz)。
实施例3
采用本发明方法制备5-甲基-2-己烯酸，包括如下步骤：
S1：合成：将异戊醛(28g，0.325mol)和KF/K2CO3/γ-Al2O3(5.2g，含KF 9.73mmol)加到反应瓶中，将反应瓶装上带无水氯化钙(干燥剂)的回流冷凝管，加热至50℃，缓慢加入丙二酸(25g，0.24mol)，其中异戊醛和丙二酸的物质量之比为1.35∶1，继续升温至回流温度85℃，反应3.5h，得反应产物混合液；
S2：后处理：将反应产物混合液冷却至室温，抽滤，得催化剂和滤液，用乙酸乙酯(洗涤液)洗涤催化剂，并将乙酸乙酯与滤液合并，分离出水相和有机相，将有机相减压蒸除溶剂，得5-甲基-2-己烯酸粗产品；
S3：提纯：向步骤S2中的5-甲基-2-己烯酸粗产品溶入适量乙酸乙酯，加热搅拌至全部溶解，冷却至室温，析出白色固体29.1g，5-甲基-2-己烯酸收率94.7％(以丙二酸计)，含量99.9％(气相色谱，归一化法)。
GC归一化法:色谱柱HP-FFAP(30m×0.32mm×0.25μm)；氢火焰离子检测器FID；柱温(程序升温)起始温度200℃，保持3min，以5℃升至230℃维持6min；进样温度口温度250℃；检测器温度250℃；载气高纯氮；柱流速1ml/min；进样量1μL，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.04(m,1H),5.90(1H,J＝15.2Hz),2.11(t,2H,J＝3.5Hz),1.82(m,1H),0.94(d,6H,J＝1.1Hz)。
表1实施例1～3实验结果
实验表明，采用本发明方法制备的5-甲基-2-己烯酸产品收率均在93％以上，产品含量均在99.7％以上，说明本发明方法有效克服了现有技术中的缺陷，实现了发明目的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种制备5-甲基-2-己烯酸的方法，其特征在于，将异戊醛和丙二酸以KF/K2CO3/γ-Al2O3为催化剂进行Knoevenagel缩合反应和脱羧反应，得到5-甲基-2-己烯酸，反应式如下：
2.如权利要求1所述的制备5-甲基-2-己烯酸的方法，其特征在于，具体操作步骤包括：
S1：合成：将异戊醛和KF/K2CO3/γ-Al2O3加到反应瓶中，将反应瓶装上带干燥剂的回流冷凝管，加热至50℃，缓慢加入丙二酸，继续升温至回流温度，反应2.5～3.5h，得反应产物混合液；
S2：后处理：将反应产物混合液冷却至室温，抽滤，得催化剂和滤液，用洗涤液洗涤催化剂，并将洗涤液与滤液合并，分离出水相和有机相，将有机相减压蒸除溶剂，得5-甲基-2-己烯酸。
3.如权利要求2所述的制备5-甲基-2-己烯酸的方法，其特征在于，步骤S1中：
所述异戊醛和丙二酸的物质量之比为1～1.35∶1；
优选地，回流温度为85～92℃；
优选地，所述催化剂的用量为0.09～0.11，以异戊醛和丙二酸的总质量为1计；
优选地，所述催化剂中KF、K2CO3和γ-Al2O3的物质量之比为1∶2∶2。
4.如权利要求3所述的制备5-甲基-2-己烯酸的方法，其特征在于，所述步骤S2中的洗涤液为乙酸乙酯。
5.如权利要求4所述的制备5-甲基-2-己烯酸的方法，其特征在于，所述步骤S2中的催化剂套用至步骤S1中。
6.如权利要求5所述的制备5-甲基-2-己烯酸的方法，其特征在于，在所述步骤S2后还包括步骤S3：提纯：将步骤S2中的5-甲基-2-己烯酸重结晶，得5-甲基-2-己烯酸纯品。
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