CN104529758B - 一种五氘代茉莉酸、其盐、其中间体、制备方法及用途 - Google Patents

一种五氘代茉莉酸、其盐、其中间体、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸、其盐、其中间体、制备方法及用途。其中五氘代茉莉酸的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯进行水解反应和后续的酸化反应，即可。本发明的制备方法反应条件温和、操作安全、步骤简单、产物收率高。本发明的五氘代茉莉酸及其中间体丰度高、稳定性好，例如，本发明的五氘代茉莉酸甲酯和五氘代茉莉酸的氘丰度均可达到99.8％。本发明的五氘代茉莉酸因其丰度高、稳定性好，可用作茉莉酸定量分析检测的标准品以及用于作为生物学实验中追踪茉莉酸信号传递的途径及作用机理的探针分子。

Description

一种五氘代茉莉酸、其盐、其中间体、制备方法及用途
技术领域
本发明具体地涉及一种五氘代茉莉酸、其盐、其中间体、制备方法及用途。
背景技术
茉莉酸类化合物作为植物生长调节剂广泛存在于植物体内，其主要作用有促进植物的新陈代谢，生长发育；控制植物体内的蛋白质的合成，光合所用酶的产生，此外，当植物受到内部及外界不利因素刺激时，茉莉酸(JA)及其甲酯(MJA)被作为信号分子大量分泌，并诱导激发的某些酶的活性，抵抗外界不良因素对植物的损害，提高植物自身的免疫能力。另外，茉莉酸还作为香水和抗癌药物的主要成分受到人们的广泛关注。
茉莉酸类植物激素分子在植物体内是以痕量存在的，研究它的作用机理势必要借助高灵敏度的物理化学检测手段和大力发展超微定量检测方法，通常利用GC/MS和LC/MS/MS等手段进行植物激素成分的分析和检测，检测过程中稳定同位素标记的标准品是必需的。而且，同位素标记的植物激素分子与内源性的植物激素分子在化学性质及生理活性方面几乎是相同的，因此可以利用同位素标记法，制备含有同位素的茉莉酸分子用于分析检测的标准品以及直接用于作为生物学实验中追踪茉莉酸信号传递的途径及作用机理。
目前发展的同位素标记的茉莉酸有1-14C茉莉酸、9,10-二氘代茉莉酸、2,2-二氘代茉莉酸、10,11,11,12,12,12-六氘代茉莉酸，这些同位素标记的茉莉酸在应用过程中还存在着一定的问题，例如，1-14C标记的茉莉酸具有放射性；又例如，2,2-二氘代茉莉酸，由于同位素标记在羧基的α位，羧基α位氘比较活泼很容易发生氘氢交换现象，所以得到的目标化合物的同位素稳定性差，丰度很难保证；另外，9,10-二氘代茉莉酸和10,11,11,12,12,12-六氘代茉莉酸，由于存在同位素标记在烯烃上的情况，存在发生氘氢交换的问题，所以也是稳定性差，丰度很难保证。
氘代茉莉酸在制备过程中，其中间体的丰度本身也是很难保证的，例如，文献[MurrayA.,WilliamsD.L.OrganicSyntheseswithisotopes,1958,partII:1265-1266.]中记载，2,2-二氘代正丙酸的合成的方法，其所制得的产物氘丰度仅为95％。中间体的丰度低，将会影响到终产物的丰度效果。
另外，为了适应不同的体系及分析方法，往往需要不同分子量的同位素标记标准品。目前的茉莉酸同位素标记衍生物的种类还远远不能满足科研的需求。
综上所述，发展更多种类的且安全、稳定、丰度高的同位素标记的茉莉酸及其衍生物、合成方法具有重要的应用价值。但由于同位素标记难度较大，发展这样的同位素标记的茉莉酸及其衍生物、合成方法进展较慢，目前的研究成果还远远不能满足人们的需求，因此开发研制出这样的化合物及制备方法是本领域亟待解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中同位素标记的茉莉酸或其衍生物具有放射性、稳定性差、丰度低及种类少、不能满足科研需求的缺陷，而提供了一种五氘代茉莉酸、其盐、其中间体、制备方法及用途。本发明的制备方法反应条件温和、操作安全、步骤简单、产物收率高。本发明的五氘代茉莉酸及其中间体丰度高、稳定性好，例如，本发明的五氘代茉莉酸甲酯和五氘代茉莉酸的氘丰度均可达到99.8％。本发明的五氘代茉莉酸因其丰度高、稳定性好，可用作茉莉酸定量或定性分析检测的标准品，或用于作为生物学实验中追踪茉莉酸信号传递的途或作用机理的探针分子。
本发明提供了如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐；
较佳地，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸的盐为其碱金属盐、碱土金属盐或氨盐。
较佳地，所述的碱金属为锂、钠或钾；更佳地为钠或钾。较佳地，所述的碱土金属为镁、钙或钡。
本发明还提供了如式10所示的磷叶立德、如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯、如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷、如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐或如式3所示的全氘代2-甲基丙二酸；
所述的X为卤素；所述的R1为C1～C3烷基；所述的Ar为C6～C12芳香烃。
上述化合物均可作为制备所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的中间体。
按照本领域公知常识，所述的如式10所示的磷叶立德与如式10所示的磷叶立德之间是共振结构式的关系；
较佳地，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
较佳地，所述的C6～C12芳香烃为苯基。
较佳地，所述的R1为甲基或乙基。
本发明还提供了一种如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法，其中，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸的盐的制备方法为方法一，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸的制备方法为方法二；
方法一，其包括如下步骤：溶剂中，将如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯进行水解反应，制得如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸的盐；
方法二，其包括如下步骤：溶剂中，将如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸的盐进行酸化反应，制得如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸，即可；
其中，所述的R1同前所述。
所述的水解反应的溶剂可为本领域此类水解反应常规所用的各种溶剂，优选醇类溶剂。所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或多种。较佳地，所述的水解反应的溶剂与所述的如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯的体积质量比为1:10～10:10毫升/毫克；更佳地为1:10～1.5:10毫升/毫克。
较佳地，所述的水解反应是在pH＝9～10的条件下进行。
较佳地，所述的pH＝9～10的条件是采用无机碱来调节。所述的无机碱可为本领域此类水解反应常规所用的各种无机碱，较佳地为，碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物和氨水中的一种或多种。较佳地，所述的碱金属为锂、钠或钾；更佳地为钠或钾。较佳地，所述的碱土金属为镁、钙或钡。较佳地，所述的无机碱以无机碱的水溶液的形式参与反应体系pH的调节。较佳地，所述的无机碱的水溶液中无机碱的浓度为1N～3N。
较佳地，所述的水解反应的温度为35℃～115℃；更佳地为35℃～75℃，例如，50℃～75℃。
所述的方法一中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式9所示的化合物消失时作为反应终点，所述的水解反应的时间较佳地为3～5小时。
所述的方法一中，在所述的水解反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法的条件可为本领域此类反应后处理常规的方法的条件。较佳地，所述的水解反应结束后，可不进行后处理，直接进行后续的反应，例如酸化反应。
所述的酸化反应的溶剂可为本领域此类酸化反应常规所用的各种溶剂，较佳地，所述的酸化反应的溶剂同所述的水解反应中所述的溶剂。
较佳地，所述的酸化反应是在pH＝3～4的条件下进行。
较佳地，所述的酸化反应中，所述的pH＝3～4的条件是使用盐酸、硫酸或磷酸来调节。较佳地，所述的盐酸为质量浓度为10％的氯化氢水溶液。
较佳地，所述的酸化反应的温度为-40℃～0℃；更佳地为-40℃～-20℃。
所述的方法二中，所述的酸化反应的进程可以采用本领域中此类酸化反应的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸的盐消失时作为反应终点，所述的酸化反应的时间较佳地为0.5～1小时。
所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法中，在所述的酸化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法的条件可为本领域此类反应后处理常规的方法的条件，较佳地为：将反应体系进行浓缩、萃取、干燥、浓缩、然后柱层析。所述的浓缩优选减压浓缩。所述的萃取优选使用酯类溶剂进行。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的干燥优选使用无水硫酸钠进行干燥。
较佳地，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法，还可进一步包含如下步骤：溶剂中，将如式8所述的2-乙醛基-3乙酸酯基环戊酮及如式10所示的磷叶立德进行Wittig反应，制得所述的如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯；
其中，所述的R1和Ar均同前所述。
较佳地，所述的Wittig反应包括如下步骤：溶剂中，-30～-20℃下，将如式8所述的2-乙醛基-3乙酸酯基环戊酮及如式10所示的磷叶立德反应2h～3h后，升温至10～30℃，继续反应，即可。
较佳地，所述的Wittig反应的溶剂优选芳香烃类溶剂。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯、二甲苯和苯中的一种或多种。较佳地，所述的Wittig反应的溶剂与所述的如式10所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐的体积质量比为1：200～1：100。
较佳地，所述的Wittig反应中，所述的如式10所示的磷叶立德与如式8所述的2-乙醛基-3乙酸酯基环戊酮的摩尔比为1:1～1.5:1；更佳地为1:1～1.1:1。
所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法中，所述的Wittig反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式8所示的化合物消失时作为反应终点，所述的Wittig反应的时间较佳地为3h～4h。
所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法中，在所述的Wittig反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法的条件可为本领域此类反应后处理常规的方法的条件，较佳地为，所述的Wittig反应结束后，淬灭，洗涤，萃取，干燥，浓缩，柱层析。所述的淬灭较佳地为用水和石油醚的混合液(更佳地为体积比为1:1的水和石油醚的混合液)进行淬灭。所述的洗涤较佳地为用水进行洗涤。所述的萃取较佳地为用乙酸乙酯进行萃取。所述的干燥较佳地为用硫酸镁进行干燥。
较佳地，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法，还可进一步包含如下步骤：溶剂中，强碱作用下，将如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐进行脱氢反应，制得所述的如式10所示的磷叶立德；
其中，所述的Ar和X均同前所述。
所述的脱氢反应的溶剂可为本领域此类脱氢反应常规所用的各种溶剂，较佳地，为芳香烃类溶剂。较佳地，所述的芳香烃类溶剂为甲苯、二甲苯和苯中的一种或多种。较佳地，所述的脱氢反应的溶剂与所述的如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐的体积质量比为1：200～1：100。
所述的强碱可为本领域此类脱氢反应常规所用的各种强碱，较佳地，为正丁基锂、氢化钠、甲基锂、乙基锂、苯基锂和正丙基锂中的一种或多种。
较佳地，所述的如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐与所述的强碱的摩尔比为1.1:1～1.5:1。
较佳地，所述的脱氢反应的温度为-10～5℃；更佳地为-10～0℃。
所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法中，所述的脱氢反应的进程可以采用本领域中此类脱氢反应的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以所述的如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐消失时作为反应终点，所述的脱氢反应的时间较佳地为0.5～2小时，更佳地为1.5～2小时。
所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法中，在所述的脱氢反应结束后，较佳地，可不经后处理，直接进行后续的反应，例如，Wittig反应。
较佳地，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法，还可进一步包含如下步骤：溶剂中，将如式16所示的化合物与臭氧进行臭氧化反应，然后加入还原剂进行还原反应，制得所述的如式8所述的2-乙醛基-3乙酸酯基环戊酮；所述的R1同前所述；
所述的臭氧化反应中，所述的臭氧的量以使得反应体系呈现冰蓝色为准；较佳地，所述的臭氧化反应的温度为-78～-40℃；较佳地，所述的还原反应中的还原剂为二甲硫醚、三苯基膦和氯化锌；较佳地，所述的如式16所示的化合物与所述的二甲硫醚的摩尔比为1:4～1:12；较佳地，所述的溶剂为甲醇和二氯乙烷；更佳地，所述的甲醇和二氯乙烷的体积比为3:1～5:1；较佳地，所述的臭氧化反应在结束后，还进行通氮气、吹除未反应的臭氧的步骤；较佳地，所述的还原反应在结束后，还进行后处理；较佳地，所述的后处理包括如下步骤：淬灭、萃取、浓缩、柱层析。较佳地，所述的淬灭为使用饱和碳酸氢钠进行淬灭。较佳地，所述的萃取为使用乙醚进行萃取。
较佳地，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法，还可进一步包含如下步骤：溶剂中，将如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷与如式12所示的三芳基膦进行成盐反应，制得所述的如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐，即可；
所述的X和Ar均同前所述。
较佳地，所述的成盐反应的溶剂优选芳香烃类溶剂。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯、苯和二甲苯中的一种或多种。较佳地，所述的成盐反应的溶剂与所述的如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷的体积质量比为0.3：100～1：100毫升/毫克。
较佳地，所述的成盐反应中，所述的如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷与如式12所示的三芳基膦的摩尔比为1:0.3～1:1。
较佳地，所述的成盐反应的温度为110℃～130℃；更佳地为110℃～120℃。
所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法中，所述的成盐反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式6所示的化合物消失时作为反应终点，所述的氧化反应的时间较佳地为18～26小时，更佳地为24～25小时。
所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法中，在所述的成盐反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法的条件可为本领域此类反应后处理常规的方法的条件，较佳地为，所述的氧化反应结束后，过滤，洗涤，干燥，即可。所述的干燥较佳地为烘干。
较佳地，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法中，还可进一步包含如下步骤：
步骤(1)、将如式3所示的化合物进行脱羧反应，制得如式4所示的化合物；
步骤(2)、有机溶剂中，回流条件下，将如式4所示的化合物与锂铝氢进行还原反应，制得如式5所示的化合物；
步骤(3)、将如式5所示的化合物与卤化试剂进行取代反应，制得所述的如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷，即可；
所述的X同前所述。
较佳地，所述的步骤(1)中，所述的脱羧反应的温度为130～180℃；所述的脱羧反应的时间为2h～4h。
较佳地，所述的步骤(2)中，所述的还原反应包括如下步骤：将如式4所示的化合物溶于有机溶剂中，低温下，分批次加入锂铝氢，回流条件下发生还原反应，得到如式5所示的化合物。较佳地，所述的还原反应中的有机溶剂可为无水乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚。较佳地，所述的如式4所示的化合物与锂铝氢的摩尔比为1:1～1:5。较佳地，回流反应时间为1h～2h。较佳地，回流反应结束后，还进行室温搅拌过夜。较佳地，所述的还原反应还包括后处理。较佳地，所述的后处理为：加入正辛醇或水至三氘代丙酸与锂铝氢的反应液中淬灭反应，得到的体系首先常压蒸馏，蒸除溶剂，然后减压蒸馏得到2,2,3,3,3-五氘代丙醇。较佳地，减压蒸馏的压力为25mmHg；温度为50～60℃。
较佳地，所述的步骤(3)中，所述的卤化试剂为三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷；所述的如式5所示的化合物与所述的卤化试剂的摩尔比为1.2:1～5:1；所述的取代反应的温度为-60～0℃；所述的取代反应的时间为12h～18h。较佳地，所述的取代反应还包括后处理。较佳地，所述的后处理为：常压蒸馏。
较佳地，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法，还可进一步包含如下步骤：无水条件下，将如式2所示的化合物与如式13所示的氘代水进行3～7次氘氢交换反应，制得所述的如式3所示的化合物；所述的氘氢交换反应在每1次反应结束后添加如式13所示的氘代水，然后进行下一次氘氢交换反应；
较佳地，所述的无水条件是通过如下操作来实现：保护性气体的条件下，在每1次反应进行之后，进行减压蒸馏的操作，以实现除水的目的。
较佳地，所述的减压蒸馏的压力为20mmHg～55mmHg。
较佳地，所述的减压蒸馏的温度为50℃～80℃。
较佳地，所述的保护性气体的条件是通过抽出反应体系中的空气，通入所述的保护性气体，并重复2～5次来实现。
较佳地，所述的保护性气体为氮气和/或氩气。
较佳地，所述的如式2所示的化合物仅在第一次氘氢交换反应中全部加入，而所述的添加如式13所示的氘代水中的如式13所示的氘代水与所述的如式2所示的化合物的摩尔比为5:1～15:1。
较佳地，所述的氘氢交换反应的温度为50℃～80℃；更佳地为55℃～80℃。
较佳地，所述的氘氢交换反应的每1次的反应的时间为8h～24h。
较佳地，所述的氘氢交换反应在全部次数都进行完后，还包括后处理的步骤。较佳地，所述的氘氢交换反应的后处理为：浓缩除水，即可。
较佳地，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法，还可进一步包含如下步骤：
步骤(A)、有机溶剂中，将如式14所示的化合物与攫氢试剂进行攫氢反应，然后加入如式15所示的化合物进行取代反应，制得如式1所示的化合物；
步骤(B)、碱的作用下，将如式1所示的化合物进行水解反应，制得所述的如式2所示的化合物；
所述的X1为卤素。
较佳地，所述的X1为氟、氯、溴或碘。
较佳地，所述的步骤(A)中，所述的攫氢试剂为氢化钠、正丁基锂、叔丁基锂、氢化钾；所述的如式14所示的化合物和攫氢试剂的摩尔比为1:1～1:3；所述的有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺；所述的攫氢反应的时间是0.5h～2h；所述的攫氢反应的温度是30～60℃(更佳地为55℃)；所述的如式15所示的化合物为三氘代氯甲烷、三氘代溴甲烷、三氘代碘甲烷；所述的取代反应的温度是-10～10℃；所述的取代反应的时间是12h～18h；所述的取代反应结束后，还包括后处理。较佳地，所述的后处理为：加水淬灭，减压蒸除溶剂，用乙醚萃取，有机相浓缩并经柱层析分离，即可。
较佳地，所述的步骤(B)中，所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂；所述的碱的浓度为3M～5M；所述的如式1所示的化合物与碱的摩尔比为1:3～1:10(更佳地为1:5～1:10)；所述的水解反应的时间为3h～5h；所述的水解反应的温度为100～110℃；所述的水解反应结束后，还包括后处理。较佳地，所述的后处理为：乙醚萃取，水相酸化，乙醚萃取，合并有机相，浓缩并经过柱层析分离。较佳地，所用的酸可以为盐酸、磷酸、硫酸。较佳地，所述的酸的浓度为1M、3M。
本发明还提供了一种如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式8所述的2-乙醛基-3乙酸酯基环戊酮及如式10所示的磷叶立德进行Wittig反应，制得如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯；
其中，所述的R1和Ar均同前所述。
所述的Wittig反应的方法的条件同前所述。
本发明还提供了一种如式10所示的磷叶立德的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，强碱作用下，将如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐进行脱氢反应，制得如式10所示的磷叶立德；
其中，所述的Ar和X均同前所述。
所述的脱氢反应的方法的条件同前所述。
本发明还提供了一种如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷与如式12所示的三芳基膦进行成盐反应，制得如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐，即可；
所述的X和Ar均同前所述。
所述的成盐反应的方法的条件同前所述。
本发明还提供了一种如式3所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：无水条件下，将如式2所示的化合物与如式13所示的氘代水进行3～7次氘氢交换反应，制得如式3所示的化合物；
所述的如式3所示的化合物的制备方法的条件同前所述。
本发明还提供了一种如权利要求1～3中任一项所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸，或如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯，用作分析检测的标准品，或用于作为生物学实验中追踪茉莉酸信号传递的途径或作用机理的探针分子的用途。
关于氘代茉莉酸或其酯的用途可参考文献：[符继红，孙晓红，王吉德，褚金芳，闫存玉.科学通报.2010,55,33,3163-3176.]和/或[白玉，杜甫佑，刘虎威.植物激素检测技术研究进展.生命科学.2010,22,1,36-44.]
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的制备方法反应条件温和、操作安全、步骤简单、产物收率高。
2、本发明的五氘代茉莉酸及其中间体丰度高。例如，本发明的五氘代茉莉酸甲酯和五氘代茉莉酸的氘丰度均可达到99.8％。
3、本发明的五氘代茉莉酸及其中间体稳定性好，即使在强酸和强碱环境下也能稳定不变。
4、由于本发明的五氘代茉莉酸或其盐，及其酯因丰度高、稳定性好，可用作分析检测的标准品以及用于作为生物学实验中追踪茉莉酸信号传递的途径及作用机理的探针分子。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法的条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，质谱均采用EI质谱分析手段，低分辨质谱采用HP5973N分析器，高分辨质谱采用CAB088分析器，本发明中质谱检测均为先进行低分辨质谱，然后进一步进行高分辨质谱精确检测。
本发明中，目标化合物的丰度采用质谱数据归一化法进行计算，具体地为由如下所示的计算式进行计算：
其中，A为目标化合物或其同位素异构体在质谱中的百分含量；B为A中所述的分子上氘原子的个数；C为氘的相对原子质量(本发明中为2)；D为目标化合物或其同位素异构体在质谱中的百分含量；E为D中所述的分子上预氘代位置上未被氘代的氢原子的个数；F为氢的相对原子质量(本发明中为1)；且所述的同位素异构体是指预氘代位置上被氘代或未被氘代的异构体；而所述的预氘代位置是指目标化合物上氘原子所在的位置。
本发明中，含有氘标记的化合物的收率的计算方法为：
收率＝实际制备得到的“含有氘原子的目标化合物的所有的同位素异构体的质量+目标化合物的质量”/理论计算应得的“目标化合物的质量”。
本发明中，收率均指所述的含有氘标记的化合物的收率，而不是具体的某个目标化合物的收率。
实施例1、2,2,2-三氘代甲基丙二酸二乙酯的合成
取1.65克处理过的氢化钠加入三口烧瓶，抽换氮气三次，量取30毫升新蒸的N,N-二甲基甲酰胺加入反应体系，搅拌均匀，取6.0克丙二酸二乙酯用7毫升新蒸的N,N-二甲基甲酰胺稀释，缓慢加入体系，升温至55℃反应至体系不再产生气泡，体系降温至10℃以下，量取2.3毫升三氘代碘甲烷用10毫升新蒸的N,N-二甲基甲酰胺稀释，缓慢加入体系，然后室温搅拌反应过夜。用水淬灭反应，减压蒸除溶剂，水相用乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并经过柱层析分离，得到3.98克无色液体，收率为60％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.20(q,J＝7.1,4H),3.41(s,1H),1.27(t,J＝7.14,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.6,61.7,46.4,14.4；MS(EI)m/z(％)177(M+,13.84),150(23.85),132(100),105(29.12),104(16.87),77(42,24),60(14.86),59(17.15).
实施例2、2,2,2-三氘代甲基丙二酸二乙酯的合成
取0.837克氢化钠加入三口烧瓶，在干冰-丙酮冷浴下，氮气保护下，加入30毫升新蒸的四氢呋喃，缓慢滴加溶有3.06克丙二酸二乙酯的10毫升四氢呋喃溶液，滴毕，室温搅拌反应1小时，加热至55℃下，反应至体系不再有气泡冒出，冰浴下，取1.3毫升三氘代碘甲烷，用10毫升四氢呋喃稀释，将上述溶液缓慢加入体系，滴毕，室温搅拌过夜，TLC跟踪反应完成后，用10毫升水淬灭反应，减压蒸馏除去挥发性溶剂，水相用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩并经柱层析分离，得到2.46克无色液体，收率为72.8％。产物谱图同实施例1中的产物谱图一致。
实施例3、2,2,2-三氘代甲基丙二酸的合成
取2.907克2,2,2-三氘代甲基丙二酸二乙酯、15毫升3M的氢氧化钾溶液加入单口烧瓶，搅拌均匀，外温升至105℃，回流反应3小时，用TLC跟踪反应，反应结束后，用乙醚萃取，合并水相，用盐酸酸化至pH为3左右，反应体系用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩并柱层析分离得到1.25克白色固体，收率为88.4％。1HNMR(300MHz,D2O)δ3.35(br,s,1H)；MS(ESI)m/z120[M-H]-；IR(KBr)ν3019,2932,2717,2610,1698cm-1.
实施例4、2,2,2-三氘代甲基丙二酸的合成
取2.936克2,2,2-三氘代甲基丙二酸二乙酯于单口烧瓶，加入80毫升4M的氢氧化钾溶液，外温升至110℃，回流反应3小时，停止加热，降至室温，用乙醚萃取，合并水相，用1M的盐酸酸化，调节pH至3～4并用乙醚萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到1.65克白色固体，收率为82.3％。产物谱图同实施例3中产物的谱图一致。
实施例5、全氘代2-甲基丙二酸的合成
取7克2,2,2-三氘代甲基丙二酸加入50毫升单口瓶，抽换氮气三次，加入5.5毫升氘水，55℃下反应8小时，停止加热，减压(50mmHg)条件下，50℃蒸除水。然后重复“抽换氮气三次，加入5.5毫升氘水，55℃下反应8小时，停止加热，减压(50mmHg)条件下，50℃蒸除水。”的操作四次，得到6.74克白色固体，收率为94％。氢谱结果显示氘丰度为100％。
实施例6、全氘代丙酸的合成
取3.5克全氘代2-甲基丙二酸加入蒸馏反应管中，在减压(25mmHg)条件下，外温梯度升温至140℃，边反应边用收集反应产生的产品，反应结束后，得到1.94克无色液体，收率为85.8％。氢谱结果显示，没有氘丰度的下降，氘丰度为100％。
实施例7、2,2,3,3,3-五氘代丙醇的合成
取3.5克全氘代丙酸于250毫升三口烧瓶，取170毫升新蒸的乙醚加入体系，冰盐浴下，分五次加入3.5克锂铝氢，然后回流反应1小时，冷至室温，用60毫升正辛醇淬灭反应，常压蒸出溶剂，减压(40mmHg)条件下，外温80℃，蒸出2,2,3,3,3-五氘代丙醇，产物为2,2,3,3,3-五氘代丙醇和乙醚的混合物。得到的粗品未经进一步纯化，投入下一步反应。
实施例8、2,2,3,3,3-五氘代溴丙烷的合成
反应管抽换氮气，取0.97克2,2,3,3,3-五氘代丙醇加入反应管，冰盐浴下，取0.52毫升三溴化磷缓慢加入体系，滴毕，室温搅拌过夜，油浴加热，除去反应体系中的氢溴酸气体，搭建蒸馏装置，外温98℃下蒸出1.135克淡黄色液体，收率为60％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.37(s,2H).
实施例9、三苯基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐的合成(其中卤素为溴)
取766毫克三苯基膦加入反应管，抽换氮气，取1.5毫升新蒸甲苯加入体系，搅拌均匀，取500毫克2,2,3,3,3-五氘代溴丙烷加入反应管，并用1毫升甲苯洗涤，加入反应管，回流反应24小时，随着反应的进行，产生白色固体。反应结束后，过滤，洗涤，烘干，得1.028克白色固体粉末，收率为67.2％。，同位素丰度为99.9％(质谱检测)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.86-7.26(m,15H),2.67(s,2H).
实施例11、2-乙醛基-3-乙酸甲酯基环戊酮的合成
取1.05克茉莉酸甲酯加入50毫升单口烧瓶中，以甲醇/二氯甲烷为3:1的比例配20毫升混合溶剂，加入反应体系，在干冰-丙酮浴冷下，通臭氧，至体系变蓝色，通氮气，吹除多余臭氧，取1.6毫升二甲硫醚缓慢加入体系，室温搅拌反应过夜。取8毫升饱和碳酸氢钠溶液滴加入反应体系，蒸除溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩并经过柱层析分离，得到824毫克无色液体，收率为93.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),3.67(s,3H)，2.95-2.87(dd,J＝3.6,18.6Hz,1H),2.76-2.67(dd,J＝5.7,19.2Hz,1H),2.59-2.52(dd,J＝5.1,15.3Hz,1H),2.47-2.23(m,6H),1.58-1.24(m,1H)；MS(EI)m/z(％)212(45.88),181(47.21),170(100.0),139(67.76),111(77.99),110(48.21),75(66.01),71(63.29).
实施例12、11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸甲酯的合成
取319毫克三苯基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐(其中卤素为溴)加入反应管中，加入1.7毫升新蒸甲苯，冰盐浴下，取0.6毫升1.6M的正丁基锂缓慢加入体系，滴毕，室温搅拌反应1.5小时，于干冰-丙酮浴(-30℃～-20℃)下，取148毫克2-乙醛基-3-乙酸甲酯基环戊酮用1.6毫升甲苯稀释，缓慢加入体系，维持该温度反应2小时，室温搅拌反应1小时，TLC跟踪反应，反应结束，用4毫升水/石油醚比例为1:1的混合液淬灭反应，并用水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩并经过柱层析，得到128毫克无色液体，产率：75.3％，同位素丰度为99.8％(质谱检测)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.44(d,J＝10.5Hz,1H),5.25(m,1H),3.69(s,3H),2.70(q,J＝10.5Hz,1H),2.16-2.40(m,7H),1.88(m,1H),1.50(m,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ218.94,172.52,133.95,124.91,53.95,51.58,38.76,37.95,37.70,27.18,25.42；MS(EI)m/z(％)229(M+,73.82),156(100),155(38.28),137(50.48),95(64.57),84(85.03),83(55.65),79(33.84)；HRMS(EI)精确计算值：C13H15D5O3[M]+229.1724,实际值:229.1726.
实施例13、11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸的合成
取30毫克11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸甲酯加入反应管，加入3.7毫升甲醇，用1N的氢氧化钾溶液调节体系pH为9～10之间，油浴升温至50℃，TLC跟踪反应，补加0.2毫升1N的氢氧化钾溶液，继续反应。反应完全后，用10％的盐酸溶液调节体系pH为3左右，蒸除溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并经柱层析分离，得到27.9毫克无色液体，收率为99％，同位素丰度为99.8％(质谱检测)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.44(m,1H),5.26(m,1H),2.77(m,1H),2.36(m,6H),2.15(m,1H),2.07(m,1H),1.90(m,1H),1.52(m,1H),1.24(s,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ218.93,177.99,134.12,124.81,53.84,51.87,38.59,37.71,27.14,25.52,22.81；MS(EI)m/z(％)215(M+,69.92),156(81.79),95(57.91),84(100),83(79.95),82(29.66),55(35.03),43(34.25)；HRMS(EI)精确计算值：C12H13D5O3[M]+215.1571,实际值:215.1570。

Claims (26)

1.如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐；
2.如权利要求1所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐，其特征在于，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸的盐，为其碱金属盐、碱土金属盐或氨盐。
3.如权利要求2所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐，其特征在于，所述的碱金属为锂、钠或钾；和/或，所述的碱土金属为镁、钙或钡。
4.如式10所示的磷叶立德、如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯、如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐或如式3所示的全氘代2-甲基丙二酸；
所述的X为卤素；所述的R1为C1～C3烷基；所述的Ar为C6～C12芳香烃。
5.如权利要求4所述的如式10所示的磷叶立德、如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯、如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐或如式3所示的全氘代2-甲基丙二酸，其特征在于：
所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的C6～C12芳香烃为苯基；
和/或，所述的R1为甲基或乙基。
6.一种如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐的制备方法，其特征在于，其中，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸的盐的制备方法为方法一，所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸的制备方法为方法二；
方法一，其包括如下步骤：溶剂中，将如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯进行水解反应，制得如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸的盐；
方法二，其包括如下步骤：溶剂中，将如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸的盐进行酸化反应，制得如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸，即可；
其中，所述的R1同权利要求4或5中所述。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述的水解反应的溶剂为醇类溶剂；
和/或，所述的水解反应的溶剂与所述的如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯的体积质量比为1:10～10:10毫升/毫克；
和/或，所述的水解反应是在pH＝9～10的条件下进行；
和/或，所述的水解反应的温度为35℃～115℃；
和/或，所述的水解反应的时间为3～5小时；
和/或，所述的酸化反应是在pH＝3～4的条件下进行；
和/或，所述的酸化反应的温度为-40℃～0℃；
和/或，所述的酸化反应的时间为0.5～1小时；
和/或，在所述的酸化反应结束后，还进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法的条件为：将反应体系进行浓缩、萃取、干燥、浓缩、然后柱层析。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
所述的pH＝9～10的条件是采用无机碱来调节；
和/或，所述的酸化反应中，所述的pH＝3～4的条件是使用盐酸、硫酸或磷酸来调节。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的无机碱为，碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物和氨水中的一种或多种；
和/或，所述的无机碱以无机碱的水溶液的形式参与反应体系pH的调节；
和/或，所述的盐酸为质量浓度为10％的氯化氢水溶液。
10.如权利要求6～9中任一项所述的制备方法，其特征在于：其还进一步包含如下步骤：溶剂中，将如式8所述的2-乙醛基-3乙酸酯基环戊酮及如式10所示的磷叶立德进行Wittig反应，制得所述的如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯；
其中，所述的R1和Ar均同权利要求4或5中所述。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：
所述的Wittig反应包括如下步骤：溶剂中，-30～-20℃下，将如式8所述的2-乙醛基-3乙酸酯基环戊酮及如式10所示的磷叶立德反应2h～3h后，升温至10～30℃，继续反应，即可；
和/或，所述的Wittig反应的溶剂为芳香烃类溶剂；
和/或，所述的Wittig反应中，所述的如式10所示的磷叶立德与如式8所述的2-乙醛基-3乙酸酯基环戊酮的摩尔比为1:1～1.5:1；
和/或，所述的Wittig反应的时间为3h～4h；
和/或，在所述的Wittig反应结束后，还进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法的条件为，所述的Wittig反应结束后，淬灭，洗涤，萃取，干燥，浓缩，柱层析。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：其还进一步包含如下步骤：溶剂中，强碱作用下，将如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐进行脱氢反应，制得所述的如式10所示的磷叶立德；
其中，所述的Ar和X均同权利要求4或5中所述。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：其还进一步包含如下步骤：溶剂中，强碱作用下，将如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐进行脱氢反应，制得所述的如式10所示的磷叶立德；
其中，所述的Ar和X均同权利要求4或5中所述。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：
所述的脱氢反应的溶剂为芳香烃类溶剂；
和/或，所述的强碱为正丁基锂、氢化钠、甲基锂、乙基锂、苯基锂和正丙基锂中的一种或多种；
和/或，所述的如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐与所述的强碱的摩尔比为1.1:1～1.5:1；
和/或，所述的脱氢反应的温度为-10～5℃；
和/或，所述的脱氢反应的时间为0.5～2小时。
15.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：其还进一步包含如下步骤：溶剂中，将如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷与如式12所示的三芳基膦进行成盐反应，制得所述的如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐，即可；
所述的X和Ar均同权利要求4或5中所述。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于：其还进一步包含如下步骤：溶剂中，将如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷与如式12所示的三芳基膦进行成盐反应，制得所述的如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐，即可；
所述的X和Ar均同权利要求4或5中所述。
17.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：
所述的成盐反应的溶剂为芳香烃类溶剂；
和/或，所述的成盐反应的溶剂与所述的如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷的体积质量比为0.3：100～1：100毫升/毫克；
和/或，所述的成盐反应中，所述的如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷与如式12所示的三芳基膦的摩尔比为1:0.3～1:1；
和/或，所述的成盐反应的温度为110℃～130℃。
18.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：其还进一步包含如下步骤：
步骤(1)、将如式3所示的化合物进行脱羧反应，制得如式4所示的化合物；
步骤(2)、有机溶剂中，回流条件下，将如式4所示的化合物与锂铝氢进行还原反应，制得如式5所示的化合物；
步骤(3)、将如式5所示的化合物与卤化试剂进行取代反应，制得所述的如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷，即可；
所述的X同权利要求4或5中所述。
19.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：其还进一步包含如下步骤：
步骤(1)、将如式3所示的化合物进行脱羧反应，制得如式4所示的化合物；
步骤(2)、有机溶剂中，回流条件下，将如式4所示的化合物与锂铝氢进行还原反应，制得如式5所示的化合物；
步骤(3)、将如式5所示的化合物与卤化试剂进行取代反应，制得所述的如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷，即可；
所述的X同权利要求4或5中所述。
20.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于：其还进一步包含如下步骤：无水条件下，将如式2所示的化合物与如式13所示的氘代水进行3～7次氘氢交换反应，制得所述的如式3所示的化合物；所述的氘氢交换反应在每1次反应结束后添加如式13所示的氘代水，然后进行下一次氘氢交换反应；
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于：
所述的无水条件是通过如下操作来实现：保护性气体的条件下，在每1次反应进行之后，进行减压蒸馏的操作，以实现除水的目的；
和/或，所述的如式2所示的化合物仅在第一次氘氢交换反应中全部加入，而所述的添加如式13所示的氘代水中的如式13所示的氘代水与所述的如式2所示的化合物的摩尔比为5:1～15:1；
和/或，所述的氘氢交换反应的温度为50℃～80℃；
和/或，所述的氘氢交换反应的每1次的反应的时间为8h～24h。
22.一种如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式8所述的2-乙醛基-3乙酸酯基环戊酮及如式10所示的磷叶立德进行Wittig反应，制得如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯；
其中，所述的R1和Ar均同权利要求4或5中所述；
所述的Wittig反应的方法的条件同权利要求10或11中所述。
23.一种如式10所示的磷叶立德的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，强碱作用下，将如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐进行脱氢反应，制得如式10所示的磷叶立德；
其中，所述的Ar和X均同权利要求4或5中所述；
所述的脱氢反应的方法的条件同权利要求12或14中所述。
24.一种如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式6所示的2,2,3,3,3-五氘代卤代丙烷与如式12所示的三芳基膦进行成盐反应，制得如式7所示的三芳基(2,2,3,3,3-五氘代)丙基卤磷盐，即可；
所述的X和Ar均同权利要求4或5中所述；
所述的成盐反应的方法的条件同权利要求15或17中所述。
25.一种如式3所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：无水条件下，将如式2所示的化合物与如式13所示的氘代水进行3～7次氘氢交换反应，制得如式3所示的化合物；
所述的氘氢交换反应的方法的条件同权利要求20或21中所述。
26.一种如权利要求1～3中任一项所述的如式11所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸或其盐，或如权利要求4或5所述的如式9所示的11,11,12,12,12-五氘代茉莉酸酯，用作分析检测的标准品，或用于作为生物学实验中追踪茉莉酸信号传递的途径或作用机理的探针分子的用途。
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