CN108299192A - 一种他氟前列素酸的金属盐化合物结晶形式及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种他氟前列素酸的金属盐化合物结晶形式及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种他氟前列素酸的金属盐化合物结晶形式及其制备方法，以及通过他氟前列素酸的金属盐化合物制备他氟前列素的方法，该方法提高了反应产率、降低异构体杂质、简单易操控、利于工业扩大生产。

Description

一种他氟前列素酸的金属盐化合物结晶形式及其制备方法
技术领域
本发明涉及他氟前列素酸的金属盐化合物结晶形式及其制备方法，以及通过他氟前列素酸的金属盐化合物制备他氟前列素的方法。
背景技术
他氟前列素是一种选择性的FP前列腺素受体激动剂，通过增加葡萄膜巩膜外流来降低眼内压，众所周知，由于他氟前列素的结构式比较复杂的，合成得到纯的他氟前列素是非常苦难的，EP08509621A2公开了一种他氟前列素的合成方法，包括以下步骤：
由于现有制备方法路线较长，中间体几个步骤都涉及到柱层析纯化，溶剂用量大、成本高，特别是TF-6(他氟前列素酸)的合成步骤中，Witing反应中不可避免产生适量反式异构体杂质，该杂质是影响他氟前列素成品的关键杂质，由于他氟前列素及他氟前列素酸均为粘稠状液体化合物，异构体杂质难以通过重结晶或精馏纯化，如果不能有效控制异构体杂质限度，成品纯化将必须采用高压制备色谱进行分离提纯原料药，分离成本高，不适用于产品的工业化生产。
WO2013118058A1公开了一种他氟酸的有机胺盐及其合成方法，该方法主要目的也是为了提高他氟酸的纯度，降低其异构体的目的，但是该方法采用有机碱与他氟酸成盐纯化后再解离有机酸，采用有机溶剂提取他氟酸，提取过程中必然要新引入有机胺作为新增杂质带入他氟前列素成品中，不利于成品的杂质控制，对药物的安全性存在一定的风险。
WO2010096123A2公开了通过他氟前列素酸的氨基酸盐制备他氟前列素的方法，但其目的主要是为了提高产物纯度，未提及任何除去异构体杂质的方法；WO2013096429A2公开了他氟前列素酸的可药用盐，提及了他氟前列素酸的钙盐，但其他氟前列素酸的钙盐的作用是减少脂肪；本发明提供一种通过他氟前列素酸的金属盐制备他氟前列素的方法，该方法不仅可以降低产物他氟前列素的杂质、还可以有效降低其异构体杂质，并且操作方法简单。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种他氟前列素酸的金属盐固体，通过重结晶除去杂质和反式异构体杂质，从而制备高纯度的他氟前列素，确保产品的安全性、利于工业扩大生产。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种式(I)所示化合物的晶型I，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，所述晶型I在3.39，5.86，10.15，18.71，19.65，20.44处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，
在本发明的一个优选实施例方案中，所述晶型I在3.39，5.86，10.15，10.57，16.91，17.61，18.71，19.65，20.44和21.20处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
本发明进一步提供制备式(I)所示化合物晶型I的方法，其特征在于，所述方法包括：
将式(I)所示化合物溶解于适量的溶剂中，析晶，过滤结晶并洗涤，干燥，所述溶剂选自一种或多种有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、甲苯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；优选的混合溶剂选自甲醇与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂或四氢呋喃与水的混合溶剂。
本发明还提供一种制备他氟前列素的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
将他氟前列素酸与金属的氢氧化物或氧化物成盐得到他氟前列素酸的金属盐，所述金属选自碱金属或碱土金属；并分离他氟前列素酸的金属盐后用酸处理得到他氟前列素酸，再由他氟前列素酸制备他氟前列素。
优选的，所述碱金属选自钠或钾；碱土金属选自钙或镁。
优选的，所述他氟前列素酸的金属盐选自他氟前列素酸的钙盐或钾盐，更优选他氟前列素酸钙盐的晶型I的形式。
本发明所述分离可以为过滤。
本发明所述成盐在溶剂中进行，所述溶剂选自一种或多种有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、甲苯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；优选的混合溶剂选自甲醇与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂或四氢呋喃与水的混合溶剂。
优选的，在分离前还包括将他氟前列素酸的金属盐一次或多次重结晶的步骤，所述重结晶溶剂选自一种或多种有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、甲苯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；优选的混合溶剂选自甲醇与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂或四氢呋喃与水的混合溶剂。
进一步优选的，所述酸选自无机酸，优选盐酸或硫酸。
本发明所述他氟前列素酸制备他氟前列素的方法为2-碘丙烷在碱的作用下缩合得到他氟前列素。
更优选的，所述碱选自1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
本发明所述的“混合溶剂”是指一种或多种不同种类的有机溶剂按照一定比例混合而成的溶剂，或有机溶剂与水按照一定比例混合而成的溶剂，所述比例为体积比，体积比选自0.1:1～1:0.1，优选为1:1或5:1；所述混合溶剂优选为醇类与醚类的混合溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、醚类溶剂与水的混合溶剂或酮类溶剂与水的混合溶剂。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.5，优选±0.1～±0.3，更优选±0.2。
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为或埃。
发明的有益效果
与现有技术(WO2013118058A1，公开日2013.08.15)相比，本发明制备他氟前列素的技术方案具有以下优点：
本发明他氟前列素酸的钙盐为无机盐，通过制备成为晶型，可以有效除去杂质和降低反式异构体杂质，并且不会引入新的有机杂质，提高了产物他氟前列素的纯度和产率，操作方法简单、易于工业扩大生产。
附图说明
图1为式(I)所示化合物(他氟前列素酸的钙盐)晶型的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQ(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQDECA XP MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Agilent Plus C18150×4.6mm色谱柱)。
XPRD的测定使用仪器型号为Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪，测试条件为射线：单色Cu-Ka射线扫描方式：q/2q，扫描范围：2-40°，电压：40kV，电流：40mA。
实施例1、TF-4的制备
将TF-3(21.4g)和甲醇(214mL)加入反应瓶中，搅拌下加入碳酸钾(7.6g)，20～30℃搅拌反应2小时，加入冰醋酸(3.3g)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:正庚烷＝2:1，体积比)纯化得到TF-4(14.2g，产率87.7％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):2.021～2.044(1H,m),2.369～2.485(4H,m),2.663～2.787(2H,m),4.052～4.068(1H,m),4.165～4.223(2H,t),4.909～4.943(1H,m),5.810～5.849(1H,m),6.029～6.049(1H,m),6.893～6.913(2H,d),6.992～7.029(1H,t),7.260～7.322(2H,m).
实施例2、TF-5的制备
将TF-4(6.4g)和甲苯(64mL)加入反应瓶中，氮气保护下降温至-70℃，滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(40mL，1.5mol/L)，约20分钟滴加完毕，滴加过程控制温度在-70～-60℃，继续在该温度下搅拌反应2小时，加入甲醇(5mL)淬灭反应，升温至0～10℃，加入盐酸(150mL，1mol/L)，乙酸乙酯萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色油状物，直接用于下一步。
实施例3、TF-6的制备
将4-羧丁基三苯基溴化膦(35.5g)和四氢呋喃(200mL)加入反应瓶中，氮气保护下降温至-5～0℃，将双三甲基硅基氨基钠的四氢呋喃溶液(160mL，1mol/L)滴加至反应瓶中，约20分钟滴加完毕，在该温度下继续搅拌反应30分钟，将上步反应所得的TF-5用四氢呋喃(100mL)溶解，然后滴加至反应瓶中，约15分钟滴加完毕，滴加过程维持反应温度-5～0℃，继续搅拌反应2小时。将反应液倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯萃取，水相用2mol/L盐酸调pH＝3～4，乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物，经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:正庚烷＝1:1，体积比)纯化得到TF-6(6.6g，产率80.5％，HPLC纯度66.66％，反式异构体杂质HPLC纯度0.41％)。
实施例4、TF-6钙盐的制备
将TF-6(27.6g)和四氢呋喃(276mL)加入反应瓶中，搅拌下加入氧化钙(1.9g)，升温至50～55℃反应20小时后，将反应体系降温至20～25℃，大量固体析出，过滤，滤饼用四氢呋喃(20mL)洗涤，50℃真空干燥得到TF-6的钙盐粗品(25.0g，产率86.6％，HPLC纯度93.70％，反式异构体杂质HPLC纯度0.30％)。
将TF-6的钙盐粗品(1.0g)和四氢呋喃(10mL)加入反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃时反应物溶解澄清后，将反应体系降温至20～25℃，搅拌20小时，大量固体析出，过滤，滤饼用四氢呋喃(2mL)洗涤，50℃真空干燥得到TF-6的钙盐纯品(907mg，产率90.7％，HPLC纯度99.31％，反式异构体杂质HPLC纯度0.11％)。
1H-NMR(DMSO,TMS,400MHz):1.482～1.500(8H,m),1.948～1.964(10H,m),2.132～2.253(4H,m),2.294～2.359(2H,m),3.749～3.765(2H,m),3.926(2H,s),4.300～4.363(4H,t),5.285～5.359(4H,m),5.750～5.815(2H,m),6.056～6.116(2H,m),6.979～6.999(6H,m),7.284～7.321(6H,m).
TF-6钙盐的结晶样品的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)见图1，其特征峰位置如下表所示：
表1、他氟前列素酸钙盐晶型的特征峰
实施例5、他氟前列素的制备(现有技术公开的方法)
将TF-6(4.1g)和丙酮(41mL)加入反应瓶中，搅拌，加入1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(7.6g)和2-碘丙烷(8.5g)，室温搅拌反应20小时，减压浓缩，乙酸乙酯溶解，分别用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水各洗涤，减压浓缩得到浅黄色油状物，经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:正庚烷＝1:2，体积比)纯化得到他氟前列素(3.0g，产率66.7％，HPLC纯度88.86％，反式异构体杂质HPLC纯度1.46％)。
实施例6、他氟前列素的制备
将TF-6的钙盐(907mg)和乙酸乙酯(10mL)加入反应瓶中，搅拌，加入的盐酸(2.2mL，1mol/L)，搅拌溶解澄清，分液，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物。
将黄色油状物和丙酮(10mL)加入至反应瓶中，搅拌，加入1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(1.6g)和2-碘丙烷(1.8g)，室温搅拌反应20小时，减压浓缩，乙酸乙酯溶解，分别用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到浅黄色油状物，经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:正庚烷＝1:2，体积比)纯化得到产物他氟前列素(867mg，产率86.8％，HPLC纯度99.74％，反式异构体杂质HPLC纯度0.16％)。

Claims (13)

1.式(I)所示化合物的晶型I，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，所述晶型I在3.39，5.86，10.15，18.71，19.65和20.44处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型I，其特征在于，所述晶型I在3.39，5.86，10.15，10.57，16.91，17.61，18.71，19.65，20.44和21.20处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
3.一种制备如权利要求1所述晶型I的方法，其特征在于，所述方法包括：
将式(I)所示化合物溶解于适量的溶剂中，析晶，过滤结晶并洗涤，干燥，所述溶剂选自一种或多种有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、甲苯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；优选的混合溶剂选自甲醇与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂或四氢呋喃与水的混合溶剂。
4.一种制备他氟前列素的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将他氟前列素酸与金属氢氧化物或氧化物成盐得到他氟前列素酸的金属盐，所述金属选自碱金属或碱土金属；并分离他氟前列素酸的金属盐后用酸处理得到他氟前列素酸，再由他氟前列素酸制备他氟前列素。
5.如权利要求4所述的制备他氟前列素的方法，其特征在于，所述碱金属选自钠或钾。
6.如权利要求4所述的制备他氟前列素的方法，其特征在于，所述碱土金属选自钙或镁。
7.如权利要求4所述的制备他氟前列素的方法，其特征在于，所述他氟前列素酸的金属盐为钙盐，且所述钙盐为权利要求1或2所述的晶型I的形式。
8.如权利要求4所述的制备他氟前列素的方法，其特征在于所述分离为过滤。
9.如权利要求4所述的制备他氟前列素的方法，其特征在于，所述成盐在溶剂中进行，所述溶剂选自一种或多种有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、甲苯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；优选的混合溶剂选自甲醇与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂或四氢呋喃与水的混合溶剂。
10.如权利要求4所述的制备他氟前列素的方法，其特征在于在分离前还包括将他氟前列素酸的金属盐一次或多次重结晶的步骤，所述重结晶溶剂选自一种或多种有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、甲苯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；优选的混合溶剂选自甲醇与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂或四氢呋喃与水的混合溶剂。
11.如权利要求4所述的制备他氟前列素的方法，其特征在于，所述酸选自无机酸，优选盐酸或硫酸。
12.如权利要求4所述的制备他氟前列素的方法，其中所述他氟前列素酸制备他氟前列素的方法为2-碘丙烷在碱的作用下缩合得到他氟前列素。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述碱选自1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯。
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