CN100410235C - 辣椒碱的化学合成与纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及辣椒碱与辣椒碱类似物及其化学合成与纯化方法，属于香草酰胺类生物碱技术领域。其通式如下：其中R为-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH2-或-CH2CH2CH2-。本发明还公开了通式(1)所示化合物化学制备方法，由香草胺与对应酰氯反应制备。
Description
(一)技术领域
本发明属于香草酰胺类生物碱技术领域，涉及辣椒碱及其类似物的化学合成与纯化方法。
(二)背景技术
辣椒碱是一种极度辛辣的香草酰胺类生物碱，是辣椒辛辣味和具有药物功能的主要来源。其化学结构名称为N-[(4-羟基-3-甲氧基)-甲基]-8-甲基-6-壬烯酰胺，最早由本奈特等人用色谱、核磁共振波谱等现代仪器分析方法分析其化学组成后发现[本奈特等，高压液相色谱分析普通墨西哥胡椒中类胡萝卜素含量及其维他命活性，化学学会杂志，c卷442-446，1968(D.J.Bennet，G，W，Kirby.Carotenoid Content and Vitamin Activity of Some CommonCultivars of Mexican Pepper(Capsicum annuum)as Determiner by HPLC.J.Chem.Soc.1968，(c)：442-446)]。其纯品为白色片状晶体，熔点为65-66℃，易溶于乙醇、丙酮、氯仿及乙醚中，也可溶于碱性水溶液，在高温下产生刺激性气体。
天然辣椒碱是一种生物碱的混合物，分别是辣椒碱、二氢辣椒碱、高二氢辣椒碱、降二氢辣椒碱、高辣椒碱、壬酰荚兰胺和辛酰香荚兰胺，是辣椒属植物的次级代谢产物，主要存在于辣椒果实内胚座组织(生籽部位)及隔膜组织，含量约为0.1％-0.4％，果皮和种子含量很少，另外辣椒品种不同，采摘时间差异及保存方法都将影响辣椒碱的含量。辣椒碱类化合物的制备多以辣素为原料，通过萃取-结晶法、离子交换法以及超临界萃取法制备。由于天然辣椒中辣椒碱类似物很多，要想得到纯度较高的辣椒碱很困难，一般的提取方法虽然能得到一定纯度的辣椒碱，但是其杂质仍然很多，不容易进一步分离，很难得到高纯度的产品，而且此类方法操作步骤较繁琐。
利用化学合成方法可以弥补上述不足，目前利用化学合成方法制取辣椒碱的研究较少，国内未见文献报道。国外辣椒碱及其类似物合成方法也鲜有报道，麦克斯加等人报道了辣椒碱类似物N-(3，4-二甲氧基苯乙胺)衍生物的合成方法[参见麦克斯加等，N-(3，4-二甲氧基苯乙胺)衍生物的合成与局部麻醉作用，迪斯药理学，24卷，17-25，1972(Michalska et al.，Synthesisand Local Anesthetic Properties of N-substituted 3，4-Dimethoxyphenethylamine Derivatives”，Diss Pharm.Pharmacol.，Vol.24，1972，pp.17-25)]。美国专利第4,493,848号(U.S.Pat.No.4,493,848 issued to LaHann et al.on Jan.15，1985)提供了N-[(取代苯基)-甲基]-反式-长链烯酰胺类化合物的合成方法。美国专利第60,461,164号(U.S.Pat.No.60,461,164 issued toMcilvain Sharon et al.on Apr.8，2003)提供了反式辣椒碱及辣椒碱类化合物的合成方法，反式辣椒碱含量高达98％以上。但上述文献中辣椒碱合成条件均较为苛刻，不宜于工业化生产。
(三)发明内容
本发明的目的是要提供一种条件温和、适合工业化生产的新的辣椒碱的合成和纯化方法。
本发明提供一种辣椒碱及其类似物的化学合成与纯化方法，所述辣椒碱衍生物的结构通式如式(1)所示，其中R为-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH2-或-CH2CH2CH2-。
优选的，R为-CH＝CH-；更优选的，R为-CH＝CH-，且其立体结构为顺式异构体。
本发明还公开了上述辣椒碱及其类似物的制备方法，由香草胺与对应的酰化试剂反应合成。优选的，由香草胺与对应的酰氯反应合成。更优选的，R为-CH＝CH-，且其立体结构为顺式异构体。
顺式辣椒碱经五步反应合成，后经柱层析、重结晶得到顺式辣椒碱纯品。其步骤如下：
(a)香草醛与甲酸铵反应得到香草胺；
(b)(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷合成；
(c)异丁醛与(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷经Wittig反应合成顺式8-甲基-6-壬烯酸；
(d)顺式8-甲基-6-壬烯酸经活化试剂活化得到顺式8-甲基-6-壬烯酰氯；
(e)香草胺与顺式8-甲基-6-壬烯酰氯反应得到顺式辣椒碱。
优选的，其中步骤(c)所用Wittig试剂由(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷，在非质子溶剂中加碱处理失去一分子溴化氢而成。
优选的，所述非质子溶剂可选择DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)、DMSO(二甲亚砜)及乙醚等，更优选的，所述非质子溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺)。
优选的，所述碱为正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氰化钠、醇钠、氢氧化钠及叔丁醇钾。更优选的，所述碱为叔丁醇钾。
优选的，其中步骤(d)所述活化试剂为PCl5、PCl3、POCl3、SOCl2；更优选的，所述活化试剂为氯化亚砜。
本发明还公开了所述化合物的纯化方法，可经柱层析方法纯化，所用展开剂为1∶1正己烷/乙酸乙酯。
本发明的方法具有下列优点：原料易得，反应条件温和，工艺简便，成本低，易于工业化生产，为开发辣椒碱产品提供了广阔的市场发展空间。
(四)具体实施方式
顺式辣椒碱合成第一步：第一种中间产物香草胺(I)的合成。该反应以香草醛与甲酸铵为原料，经Leuckart反应合成，反应方程式如式(2)所示：
顺式辣椒碱合成第二步：第二种中间产物(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷(II)合成，由三苯基磷与6-溴己酸作用生成，该可直接加热反应，亦可在溶剂存在下回流反应，反应方程式如式(3)所示：
顺式辣椒碱合成第三步：第三种中间产物顺式8-甲基-6-壬烯酸(III)的合成，该中间产物以异丁醛为原料，经Wittig反应合成，所用Wittig试剂由(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷(II)，在非质子溶剂中加碱处理失去一分子溴化氢而成，该反应中非质子溶剂可选择DMF、THF、DMSO及乙醚等，本发明选用DMF为溶剂，常用的碱有正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氰化钠、醇钠、氢氧化钠及叔丁醇钾，本发明中选用叔丁醇钾，反应过程中产生的副产物三苯基磷氧化物可通过柱层析分离除去。
第三步反应方程式如式(4)所示：
顺式辣椒碱合成第四步：第三种中间产物顺式8-甲基-6-壬烯酸的活化，即第四种中间产物顺式8-甲基-6-壬烯酰氯(IV)合成。可由羧酸与无机酰氯反应合成，可用的酰氯如PCl5、PCl3、POCl3、SOCl2，由于SOCl2反应条件温和，且较容易除去，因此本步顺式8-甲基-6-壬烯酰氯(IV)由顺式8-甲基-6-壬烯酸与氯化亚砜反应合成，酸中的羧羟基经卤素置换反应得到相应的酰氯，过量的氯化亚砜减压蒸馏除去。反应方程式如(5)所示：
顺式辣椒碱合成第五步：也是最后一步，顺式辣椒碱N-[(4-羟基-3-甲氧基)-甲基]-8-甲基-6-壬烯酰胺(V)的制备，以香草胺与顺式8-甲基-6-壬烯酰氯为原料，经酰化反应合成。反应方程式如式(6)所示，得到的辣椒碱粗品可用重结晶、柱层析等方法进行纯化，得到顺式辣椒碱纯品。
以下实施例是对本发明的进一步说明，但本发明不限于此。
实施例1：香草胺的合成：
在装有回流冷凝器及搅拌装置的250ml三口烧瓶中，加入香草醛(7.6g，50mmol)与甲酸铵(10g，160mmol)，加热至150℃反应5h，冷却后，在上述反应物中加入浓盐酸(6ml)，回流1h，加入70ml乙醇使香草胺的氢氯化物结晶出来，得到香草胺氢氯化物，用95％乙醇重结晶一次，得到纯的香草胺氢氯化物，m.p.216-218℃，收率为49.8％。取1.8g香草胺氢氯化物溶于30ml水中，剧烈搅拌下滴加2M NaOH(10.0ml)，溶液中出现白色沉淀，抽滤水洗烘干后，得到白色香草胺，m.p.134-136℃，收率为56％。
EI-MS：153(M+，100)，136(70)，122(54)，110(23)，93(20)，65(16)，30(19)
实施例2：香草胺的合成：
在装有回流冷凝器及搅拌装置的250ml三口烧瓶中，加入香草醛(15.2g，0.1mol)与甲酸铵(20g，0.32mol)，加热至150℃反应5h，冷却后，在上述反应物中加入浓盐酸(12ml)，回流1h，后加入70ml乙醇使香草胺的氢氯化物结晶出来，过滤后所得浅棕色晶体再用95％乙醇重结晶一次，得到纯的香草胺氢氯化物，为浅粉色针状结晶，m.p.216-218℃，收率为50％。取3.5g香草胺氢氯化物溶于50ml水中，剧烈搅拌下滴加2M NaOH(16.4ml)，溶液中出现白色沉淀，抽滤水洗烘干后，得到白色香草胺，m.p.134-136℃，收率为44.5％。表征数据同实施例1。
实施例3：(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷合成
装有搅拌及回流冷凝管的250ml三口烧瓶中，加入6-溴-己酸(5.16g，24mmol)，三苯基磷(6.94g，24mmol)，甲苯(20ml)，加热回流10h，冷却后，过滤，所得沉淀用氯仿重结晶得到白色晶体，m.p.201-203℃，收率94.2％。
1HNMR(600MHz)：δ1.47-1.55(6H，m，C2，4，6-H)；2.16(2H，t，C2-H)；3.58(2H，m，C6-H)；7.75-7.92(15H，m，Ar-H)；12.02(1H，brs，COOH)。
ESI-MS：pos(377)；neg(535，537，455，457)
实施例4：(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷合成
装有搅拌及回流冷凝管的250ml三口烧瓶中，加入6-溴-己酸(15.5g，78mmol)，三苯基磷(20.8g，78mmol)，甲苯(100ml)，加热回流10h，冷却后，过滤，沉淀氯仿重结晶，得到白色晶体，m.p.201-203℃，收率88％。表征数据同实施例3。
实施例5：(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷合成
装有搅拌及回流冷凝管的250ml三口烧瓶中，加入6-溴-己酸(15.5g，78mmol)，三苯基磷(20.8g，78mmol)，加热至130℃反应3h，冷却后，沉淀氯仿重结晶，得到白色晶体，m.p.201-203℃，收率92％。表征数据同实施例3。
实施例6：顺式8-甲基-6-壬烯酸合成
在装有搅拌及回流装置的500ml三口烧瓶中，加入KOBu(5.775g，51.3mmol)与干燥DMF(65ml)，N2保护下，滴加下列混合物：第一步合成样品(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷(11.4g，25mmol)、异丁醛(1.8g，29.5mmol)以及干燥的DMF(50ml)，滴加完毕后在室温下搅拌10h，将悬浮物倒入80ml冰水中，抽滤将三苯基磷氧化物除去，滤液用2M盐酸酸化，产品用乙醚(20ml*4)提取，再用(15ml*4)饱和浓盐水洗涤，无水Na2SO4干燥后蒸出溶剂，得到预期产品顺式8-甲基-6-壬烯酸，收率为59.2％。GC(100％)
EI-MS：m/Z 170(M+，14)，152(18)，137(19)，109(13)，95(28)，81(22)，69(100)，55(77)，41(85)
实施例7：顺式8-甲基-6-壬烯酸合成
在装有搅拌及回流装置的500ml三口烧瓶中，加入KOBu(11.55g，102.5mmol)与干燥DMF(125ml)，通N2保护下，滴加下列混合物：第一步合成样品(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷(22.8g，50mmol)、异丁醛(3.6g，59mmol)以及干燥的DMF(100ml)，滴加完毕，在室温下搅拌10h后，将悬浮物倒入150ml冰水中，抽虑将三苯基磷氧化物除去，滤液用2M盐酸酸化，产品用乙醚(20ml*4)提取，再用(15ml*4)饱和浓盐水洗涤，无水Na2SO4干燥后蒸出溶剂，得到浅黄色顺式8-甲基-6-壬烯酸，收率为61.6％。表征数据同实施例6。
实施例8：顺式8-甲基-6-壬烯酰氯合成
带有回流冷凝器及搅拌装置的100ml单口烧瓶中，加入顺式-8-甲基-6-壬烯酸(464mg，2.72mmol)与氯化亚砜(1.0g，8.17mmol)，该混合物100℃加热0.5h，冷却后过量的氯化亚砜通过减压蒸馏除去，得到顺式8-甲基-6-壬烯酰氯。
实施例9：顺式8-甲基-6-壬烯酰氯合成
带有回流冷凝器及搅拌装置的100ml单口烧瓶中，加入顺式-8-甲基-6-壬烯酸(950mg，5.5mmol)与氯化亚砜(2.0g，16.34mmol)，该混合物在100℃加热0.5h，冷却后过量的氯化亚砜通过减压蒸馏除去，得到顺式8-甲基-6-壬烯酰氯。
实施例10：顺式辣椒碱合成
在装有回流冷凝器及搅拌装置的250ml三口烧瓶中，加入干燥的香草胺(415mg，5.25mmol)与30ml无水乙醚，将实施例8中得到的顺式-8-甲基-6-壬烯酰氯在干燥的乙醚(10ml)中溶解后，滴加至上述三口烧瓶中，加热回流2h，冷却抽滤除去沉淀，滤液蒸发干燥，得顺式辣椒碱粗品，通过柱层析纯化(展开剂为1∶1正己烷/乙酸乙酯)得到顺式辣椒碱纯品为白色晶体，m.p.68-69℃收率：48.7％。
EI-MS：m/Z 305(M+，12)，152(14)，137(100)，122(10)。
1HNMR(CDCl3)：80.95(6H，d，2×CH3)；1.35-1.4(2H，m，CH2)；1.65-1.7(2H，m，CH2)；2.00-2.05(2H，m，CH2)；2.16-2.22(2H，m，CH2)；2.3(1H，m，CH)；3.88(3H，s，OCH3)；4.34(2H，d，ArCH2NH)；5.17-5.20(2H，m，HC＝CH)；5.64(2H，s，NH，OH)；6.75-6.86(3H，m，ArH)。
实施例11：顺式辣椒碱合成
在装有回流冷凝器及搅拌装置的250ml三口烧瓶中，加入干燥的香草胺(835mg，5.45mmol)与60ml无水乙醚，将实施例9中得到的顺式-8-甲基-6-壬烯酰氯在干燥的乙醚(20ml)中溶解后，滴加至上述三口烧瓶中，加热回流2h，冷却抽滤除去沉淀，滤液蒸发干燥，得顺式辣椒碱粗品，通过柱层析纯化(展开剂为1∶1正己烷/乙酸乙酯)得到顺式辣椒碱纯品为白色晶体，m.p.68-69℃收率：51.6％。表征数据同实施例10。
实施例12
在装有回流冷凝器及搅拌装置的250ml三口烧瓶中，加入干燥的香草胺(425mg，2.72mmol)与30ml无水乙醚，将8-甲基壬酰氯(835mg，2.72mmol)在干燥的乙醚(20ml)中溶解后，滴加至上述三口烧瓶中，加热回流2h，冷却抽滤除去沉淀，滤液蒸发干燥，得辣椒碱粗品，通过2∶1正己烷/乙醚重结晶得到二氢辣椒碱纯品，为白色晶体，m.p.57-58℃收率：59％。
ESI-MS：pos(308)
实施例13
在装有回流冷凝器及搅拌装置的250ml三口烧瓶中，加入干燥的香草胺(425mg，2.72mmol)与30ml无水乙醚，将7-甲基辛酰氯(797mg，2.72mmol)在干燥的乙醚(20ml)中溶解后，滴加至上述三口烧瓶中，加热回流2h，冷却抽滤除去沉淀，滤液蒸发干燥，得辣椒碱粗品，通过2∶1正己烷/乙醚重结晶得到降二氢辣椒碱纯品为白色晶体，收率：52.3％。
ESI-MS：pos(294)
实施例14
在装有回流冷凝器及搅拌装置的250ml三口烧瓶中，加入干燥的香草胺(425mg，2.72mmol)与30ml无水乙醚，将9-甲基癸酰氯(873mg，2.72mmol)在干燥的乙醚(20ml)中溶解后，滴加至上述三口烧瓶中，加热回流2h，冷却抽滤除去沉淀，滤液蒸发干燥，得辣椒碱粗品，通过2∶1正己烷/乙醚重结晶得到高二氢辣椒碱纯品为白色晶体，收率：51.1％。
ESI-MS：pos(322)
Claims (1)
1. 一种辣椒碱衍生物的制备方法，步骤如下：
(a)香草醛与甲酸铵反应得到香草胺；香草醛与甲酸铵的摩尔比为1∶3.2，加热至150℃反应5h；
(b)三苯基磷与6-溴己酸在甲苯中加热回流10h，三苯基磷与6-溴己酸的摩尔比为1∶1，反应合成(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷；
(c)异丁醛与(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷的Wittig试剂反应合成顺式8-甲基-6-壬烯酸；三口烧瓶中加入KOBu与干燥DMF，N2保护下，滴加下列混合物：第一步合成样品(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷、异丁醛以及干燥的DMF50ml，滴加完毕后在室温下搅拌10h，将悬浮物倒入80ml冰水中，抽滤将三苯基磷氧化物除去，滤液用2M盐酸酸化，产品用乙醚提取，再用饱和浓盐水洗涤，无水Na2SO4干燥后蒸出溶剂，得到预期产品顺式8-甲基-6-壬烯酸；
(d)顺式8-甲基-6-壬烯酸经活化试剂活化得到顺式8-甲基-6-壬烯酰氯，所述活化试剂为氯化亚砜；顺式-8-甲基-6-壬烯酸与氯化亚砜混合物100℃加热0.5h，冷却后过量的氯化亚砜通过减压蒸馏除去，得到顺式8-甲基-6-壬烯酰氯；
(e)在无水乙醚中，香草胺与顺式8-甲基-6-壬烯酰氯反应得到辣椒碱衍生物；产物经柱层析方法纯化，所用展开剂为1∶1正己烷/乙酸乙酯；
所述辣椒碱衍生物的的结构式为
，其中R为-CH＝CH-，立体结构为顺式异构体。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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