CN101774938B - 一类辣椒碱衍生物、其制备方法及其制备新型镇痛药物的用途 - Google Patents
一类辣椒碱衍生物、其制备方法及其制备新型镇痛药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101774938B CN101774938B CN201010018167.2A CN201010018167A CN101774938B CN 101774938 B CN101774938 B CN 101774938B CN 201010018167 A CN201010018167 A CN 201010018167A CN 101774938 B CN101774938 B CN 101774938B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- methoxyl group
- phenyl
- phenyl ester
- propionic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物有较好的镇痛抗炎作用，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及该类化合物和其药用组合物在治疗疼痛中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类辣椒碱衍生物，本发明还公开了其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗疼痛中的应用。
背景技术
疼痛，尤其是慢性疼痛一直是困扰人类健康的顽症。由于病理机制的复杂性，目前，治疗疼痛的药物均有一定的局限性，开发高效低毒的镇痛药物一直是新药研究的热点之一。
目前最常用的镇痛药物主要有两类：阿片类药物和非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。
阿片类镇痛剂通过与阿片受体结合，激活阿片受体，进而产生镇痛作用。该类药物通常起效迅速，并能显著减轻或消除疼痛。但该类药物最大的副作用在于：连续反复应用，会产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大，只是在极端情况下，临床上才有限的使用。
NSAIDs的作用机制主要是通过抑制花生四烯酸环氧合酶(COX)来抑制前列腺素(PG)的生物合成。非甾体抗炎药物的临床疗效较好，且不易产生耐受及成瘾性，由于其作用部位主要在外周，因此不能代替吗啡类镇痛药物使用，此外，该类药物的不良反应仍然令人生畏，主要是胃肠道反应、胃溃疡、胃出血以及变态反应等。
近年来，随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体及其选择性配体的研究取得了一定进展。1997年，瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1，又称为香草酸受体或辣椒碱受体)的成功克隆为治疗疼痛找到了新的作用靶点，天然产物辣椒碱作为最早发现的TRPV1受体激动剂，具有极高的应用研究价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的取代的辣椒碱衍生物。其激动TRPV1受体的作用，可用于制备新型镇痛药物。
本发明的目的还在于提供一种新型辣椒碱衍生物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种含有新型辣椒碱衍生物的药物制剂。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列通式(I)化合物：
其中R1代表： 
R2代表：
X代表-NHCO-，-NH-Y-CO，-O-Y-CO-，-V-Y-OOC-Z-CO-，C1～C18烷基，C1～C18烷氧基，苯基，苄基；n为0，1或者2；
V代表O或NH；
Y代表C1～C18烷基，C1～C18烷氧基，苯基，苄基；
Z代表C1～C18烷基，C1～C18烷氧基，苯基，苄基。
优选的化合物为：
2-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-苯基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(代号为I A1)；
2-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-苯基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A2)；
2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A3)；
2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A4)；
2-(4-异丁基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A5)；
2-(4-异丁基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A6)；
2-(3-苯甲酰基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A7)；
2-(3-苯甲酰基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A8)；
(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]-1-吲哚)乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A9)；
(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]-1-吲哚)乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A10)；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A11)；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A12)；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A13)；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A14)；
3-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A15)；
3-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A16)；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(IA17)；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A18)；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(IA19)；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A20)；
4-[2-(4-异丁基-苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯(I A21)；
4-[2-(4-异丁基-苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯(I A22)；
N-[[3-甲氧基-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-苯基]-甲基]-8-甲基-6-壬烯酰胺(I B1)；
N-[[3-甲氧基-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-苯基]-甲基]-8-甲基壬酰胺(I B2)；
3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B3)；
3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B4)；
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B5)；
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B6)；
3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B7)；
3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B8)；
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B9)；
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬 酰氨基)-甲基]苯酯(I B10)；
3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氨甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B11)；
2-硝氧基乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]苯酯(I B12)；
2-硝氧基乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B13)；
N-(3-甲氧基-4-硝氧基丁氧基苯甲基)-8-甲基-6-壬烯酰胺(I B14)；
N-(3-甲氧基-4-硝氧基丁氧基苯甲基)-8-甲基壬酰胺(I B15)。
部分化合物的结构为：
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸。
通式I化合物制备方法，方法如下：
I A1-I A10化合物：辣椒碱及二氢辣椒碱1与芳基烷酸类非甾体抗炎药2在DCC/DMAP条件下进行酯化反应，得到目的物I A1-I A10。
具体反应步骤为：
I A11-I A20化合物：布洛芬3与二氯亚砜反应生成酰氯4，4与氨基酸反应得到5，5与辣椒碱及二氢辣椒碱1相连得到目的物I A11-I A20。
具体反应步骤为：
I A21-I A22化合物：6乙酰化得到7，7与二氯亚砜反应生成酰氯8，8与辣椒碱及二氢辣椒碱1反应得到9，9脱乙酰基得到10，10与布洛芬反应得到目的物I A21-I A22。
具体反应步骤为：
I B1-I B2化合物：苯硫酚通过与氯乙酸反应得到苯硫乙酸11，再氧化得到呋咱类NO供体12，12与辣椒碱及二氢辣椒碱1相连得到目的物I B1-I B2。
具体反应步骤为：
I B3-I B11化合物：呋咱类NO供体12与二醇或醇胺反应得到13，13与丁二酸酐在DMAP催化下反应得到14，14再与辣椒碱及二氢辣椒碱1连接得到目的物I B3-I B11。
具体反应步骤为：
I B12-I B13化合物：辣椒碱及二氢辣椒碱1与氯乙酸在DCC/DMAP条件下进行酯化反应得到15，15碘代得到碘化物16，16与硝酸银反应得到目的物I B12-I B13。
具体反应步骤为：
I B14-I B15化合物：辣椒碱及二氢辣椒碱1与1，4-二溴丁烷反应得到17，17与硝酸银反应得到目的物I B14-I B15。
具体反应步骤为：
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1.辣椒素受体激动剂高通量筛选
将TRPV1受体表达在人胚肾细胞上，TRPV1激动后，非选择性阳离子通道开放，胞外钙离子迅速内流，胞浆钙离子浓度上升。使用fura-2钙离子荧光探针，加入温孵液中被细胞摄取。当胞浆钙离子和fura-2结合后，其最大激发波长从380nm移至340nm，发射波长保持在510nm。通过340nm/380nm双激发波长时扫描发射波长的强度的比值R340/R380，可以计算出胞浆钙离子的浓度。本实验中用R340/R380的值来表征胞内钙离子相对浓度，以实现化合物对TRPV1受体的激动程度的高通量筛选。
部分化合物在10-5mol用量下对TRPV1受体的激动活性，结果见表1。
表1.受试化合物的TRPV1高通量筛选结果
2.化合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
取10周龄昆明小鼠，体重18～22g g，雌雄各半，按体重随机分为三组：模型对照组、阳性对照组及和受试药物组，每组8只。各组小鼠分别口服给药0.5％CMC-Na空白溶液(给药容积为0.4ml/20g小鼠)、 布洛芬(剂量为30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)和受试化合物(剂量为30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)，每天口服给药一次，连续5天。末次给药后0.5小时，于右耳廓正反两面均匀涂抹二甲苯，每只鼠0.1ml。一小时后处死动物，沿耳廓基线剪下两耳(左耳作为对照)，用直径9mm的打孔器在同一部位冲下两耳称重(g)，计算肿胀度及肿胀率。结果如表2所示。
表2.受试化合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(X±S，n＝8)
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较。
3.受试化合物对醋酸所致小鼠疼痛的影响(小鼠醋酸扭体实验)
取10周龄昆明小鼠，体重18～22g g，雌雄各半，按体重随机分为三组：模型对照组、阳性对照组及和受试药物组，每组8只。各组小鼠分别口服给药0.5％CMC-Na空白溶液(给药容积为0.4ml/20g小鼠)、布洛芬(剂量为30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)和受试化合物(剂量为30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)，每天口服给药一次，连续5天。末次给药后0.5小时，各鼠均腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只。观察15分钟内各只鼠出现扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的次数，并计算各组的抑制百分率(％)。结果见表3。
表3.受试化合物对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(X±SD，n＝8)
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较。
4.化合物对小鼠热水缩尾的影响
取10周龄昆明小鼠，体重18～22g g，雌雄各半，按体重随机分为三组：模型对照组、阳性对照组及和受试药物组，每组8只。各组小鼠分别口服给药0.5％CMC-Na空白溶液(给药容积为0.4ml/20g小鼠)、布洛芬(剂量为30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)辣椒碱组(30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)、二氢辣椒碱组(30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)和受试化合物(剂量为30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)，每天一次，连续给药4天。各组给药前间隔5min用小鼠热水缩尾法(tail-immersiontest)测两次潜伏期以其均值作为基础痛阈。在最后一次给药后半小时再用该法测一次潜伏期，计算其痛阈的提高率。结果见表4。
表4受试化合物对小鼠热水缩尾的影响
注：*P＜0.05，**P＜0.01，均与给药前进行配对t检验
以上药理学数据表明通式(I)化合物具有较好的镇痛活性。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液 体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-80mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式
实施例1
2-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-苯基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A1)
双氯芬酸0.35g(1.18mmol)，辣椒碱0.30g(0.98mmol)，DMAP 0.01g(0.08mmol)，用重蒸的二氯甲烷25ml溶解，于25℃下，磁搅拌1h后，缓慢滴加含有DCC 0.30g(1.46mmol)的重蒸二氯甲烷5ml溶液，反应体系会很快出现不溶性固体，继续反应，TLC跟踪反应，反应毕，过滤，滤液旋干后加入少量乙酸乙酯溶解，出现不溶性固体，过滤，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得到白色固体0.18g(0.31mmol)。收率：31.4％。m.p.120-122℃。
IR(KBr，cm-1)：3314(νN-H)，1739(νC＝O)，1644(νC＝O)，1605，1589，1511，1454(aromatic)，968(γC＝C-H)，776(νC-Cl)，742(νC-Cl)；1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.33-7.38(t，3H，Ar-H)，7.15-7.18(t，1H，Ar-H)，6.97-7.03(m，3H，Ar-H)，6.82-6.89(m，2H，Ar-H)，6.74(bs，1H，N-H)，6.59-6.62(d，1H，Ar-H)，5.71(bs，1H，N-H)，5.36-5.39(m，2H，CH＝CH)，4.41-4.43(d，2H，Ar-CH2-N)，4.09(s，2H，Ar-CH2-CO)，3.71(s，3H，OCH3)，2.27(m，1H，CH)，2.20-2.25(t，2H，CO-CH2)，2.00-2.02(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.66-1.68(m，2H，COCH2-CH2)，1.41-1.44(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.96-0.98(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：605.2(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C32H36Cl2N2O4：C 65.86，H 6.22，N 4.80；Found：C66.15，H 6.48，N 4.66.
2-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-苯基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A2)
参照I A1的制备，二氢辣椒碱0.30g(0.98mmol)，其余操作同I A1的制备。得到白色固体0.2g (0.34mmol)。收率：35.9％。m.p.106-108℃
IR(KBr，cm-1)：3309(νN-H)，1737(νC＝O)，1639(νC＝O)，1605，1588，1511，1454(aromatic)，776(νC-Cl)，746(νC-Cl)； 1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.28-7.38(m，3H，Ar-H)，7.16-7.18(t，1H，Ar-H)，7.00-7.05(m，3H，Ar-H)，6.83-6.89(t，2H，Ar-H)，6.76(bs，1H，N-H)，6.59-6.62(d，1H，Ar-H)，5.70(bs，1H，N-H)，4.42-4.44(d，2H，Ar-CH2-N)，4.09(s，2H，Ar-CH2-CO)，3.72(s，3H，OCH3)，2.21-2.26(t，2H，CO-CH2)，1.59-1.70(m，2H，COCH2-CH2)，1.48-1.55(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.28-1.31(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.15-1.17(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.87-0.90(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：607.2(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C32H38Cl2N2O4：C 65.64，H 6.54，N 4.78；Found：C 65.92，H 6.82，N4.43.
2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A3)
参照I A1的制备方法，萘普生0.28g(1.22mmol)，其余同I A1的制备，得到白色固体0.25g(0.48mmol)。收率：49.3％。m.p.82-84℃
IR(KBr，cm-1)：3312(νN-H)，1754(νC＝O)，1641(νC＝O)，1605，1538，1508，1455(aromatic)，967(γC＝C-H)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.74-7.81(m，3H，Ar-H)，7.52-7.55(dd，1H，Ar-H)，7.16-7.20(m，2H，Ar-H)，6.79-6.90(m，3H，Ar-H)，5.70(bs，1H，N-H)，5.30-5.38(m，2H，CH＝CH)，4.39-4.41(d，2H，Ar-CH2-N)，4.12-4.19(q，1H，CH3-CH-CO)，3.95(s，3H，OCH3)，3.68(s，3H，OCH3)，2.26(m，1H，CH)，2.19-2.24(t，2H，CO-CH2)，1.97-1.99(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.70-1.72(d，3H，CH3)，1.63-1.67(m，2H，COCH2-CH2)，1.37-1.44(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.86-0.98(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：540.3(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C32H39NO5：C 74.25，H 7.59，N 2.71；Found：C 73.86，H 7.99，N 2.57.
2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A4)
参照I A2的制备方法，萘普生0.28g(1.22mmol)，其余同I A2的制备，得到白色固体0.35g(0.67mmol)。收率：65.1％。m.p.80-82℃
IR(KBr，cm-1)：3339(νN-H)，1758(νC＝O)，1653(νC＝O)，1605，1533，1512，1466(aromatic)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.74-7.81(m，3H，Ar-H)，7.52-7.56(dd，1H，Ar-H)，7.16-7.20(m，2H，Ar-H)，6.85-6.91(m，2H，Ar-H)，6.79-6.81(d，1H，Ar-H)，5.72(bs，1H，N-H)，4.39-4.41(d，2H，Ar-CH2-N)，4.12-4.19(q，1H，CH3-CH-CO)，3.95(s，3H，OCH3)，3.68(s，3H，OCH3)，2.19-2.23(t，2H，CO-CH2)，1.70-1.73(d，3H，CH3)，1.61-1.68(m，2H，COCH2-CH2)，1.48-1.57(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.26-1.30(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.15-1.19(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.86-0.89(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：542.2(M+Na+)；Anal.Calcd.for C32H41NO5：C 73.96，H 7.95，N 2.70；Found：C 73.97，H 7.92，N 2.76.
2-(4-异丁基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A5)
参照I A1的制备方法，布洛芬0.25g(1.21mmol)，其余同I A1的制备，得到黄色油状物0.12g(0.24mmol)。收率：24.8％。
IR(KBr，cm-1)：3292(νN-H)，1759(νC＝O)，1647(νC＝O)，1606，1541，1510，1463(aromatic)，970(γC＝C-H)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.32-7.35(d，2H，Ar-H)，7.14-7.17(d，2H，Ar-H)，6.85-6.90(m，2H，Ar-H)，6.78-6.81(s，1H，Ar-H)，5.82(bs，1H，N-H)，5.30-5.44(m，2H，CH＝CH)，4.38-4.40(d，2H，Ar-CH2-N)，3.96-4.02(q，1H，CH3-CH-CO)，3.70(s，3H，OCH3)，2.48-2.50(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.25(m，1H，CH)，2.18-2.23(t，2H，CO-CH2)，1.97-2.01(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.89-1.91(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.69-1.75(m，2H，COCH2-CH2)，1.63-1.67(d，3H，CH3)，1.37-1.42(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.87-0.99(m，12H，4CH3)；MS(ESI，m/z)：494.5(M+H+，base peak)；Abal.Calcd.for C31H43NO4：C75.42，H 8.78，N 2.84；Found：C 75.23，H 9.17，N 2.73.
2-(4-异丁基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A6)
参照I A2的制备方法，布洛芬0.25g(1.21mmol)，其余同I A2的制备，得到黄色油状物0.17g(0.34mmol)。收率：35.0％。
IR(KBr，cm-1)：3297(νN-H)，1759(νC＝O)，1647(νC＝O)，1606，1510，1464(aromatic)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.31-7.34(d，2H，Ar-H)，7.13-7.16(d，2H，Ar-H)，6.78-6.90(m，3H，Ar-H)，5.75(bs，1H，N-H)，4.38-4.40(d，2H，Ar-CH2-N)，3.95-4.02(q，1H，CH3-CH-CO)，3.70(s，3H，OCH3)，2.44-2.49(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.18-2.23(t，2H，CO-CH2)，1.89-1.89(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.65-1.67(m，2H，COCH2-CH2)，1.60-1.62(d，3H，CH3)，1.49-1.53(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.24-1.34(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.13-1.17(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.85-0.93(m，12H，4CH3)；MS(ESI，m/z)：518.2(M+Na+)；Anal.Calcd.for C31H45NO4：C 75.11，H 9.15，N 2.83；Found：C74.97，H 8.95，N 2.64.
2-(3-苯甲酰基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A7)
参照I A1的制备方法，酮洛芬0.30g(1.18mmol)，其余同I A1的制备，得到白色固体0.30g(0.55mmol)。收率：56.6％。m.p.65-67℃
IR(KBr，cm-1)：3322(νN-H)，1752(νC＝O)，1662(νC＝O)，1644(νC＝O)，1605，1542，1508，1462(aromatic)，967(γC＝C-H)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.81-7.84(d，3H，Ar-H)，7.59-7.74(m，3H，Ar-H)，7.46-7.52(m，3H，Ar-H)，6.80-6.93(m，3H，Ar-H)，5.69(bs，1H，N-H)，5.32-5.37(m，2H，CH＝CH)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，4.05-4.17(q，1H，CH3-CH-CO)，3.69(s，3H，OCH3)，2.24(m，1H，CH)，2.19-2.23(t，2H，CO-CH2)，1.96-2.00(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.69(m，2H，COCH2-CH2)，1.63-1.66(d，3H，CH3)，1.36-1.42(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.87-0.97(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：540.3(M-H+，basepeak)；Anal.Calcd.for C34H39NO5：C 75.39，H 7.26，N 2.59；Found：C 75.10，H 7.22，N 2.46.
2-(3-苯甲酰基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A8)
参照I A2的制备方法，酮洛芬0.30g(1.18mmol)，其余同I A2的制备，得到白色固体0.37g(0.68mmol)。收率：69.5％。m.p.54-56℃
IR(KBr，cm-1)：3323(νN-H)，1751(νC＝O)，1662(νC＝O)，1644(νC＝O)，1605，1581，1545，1508，1463(aromatic)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.81-7.84(d，3H，Ar-H)，7.61-7.74(m，3H，Ar-H)，7.46-7.52(m，3H，Ar-H)，6.80-6.93(m，3H，A r-H)，5.73(bs，1H，N-H)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，4.05-4..13(q，1H，CH3-CH-CO)，3.69(s，3H，OCH3)，2.19-2.23(t，2H，CO-CH2)，1.68(m，2H，COCH2-CH2)，1.64-1.65(d，3H，CH3)，1.46-1.55(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.28(m，6H，COCH 2CH2-(CH2)3)，1.15(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.85-0.87(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：544.2(M+H+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H41NO5：C 75.11，H 7.60，N 2.58；Found：C 74.91，H 7.44，N 2.45.
(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]-1-吲哚)乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A9)
参照I A1的制备方法，依托度酸0.34g(1.18mmol)，其余同I A1的制备，得到黄色油状物0.17g(0.30mmol)。收率：30.2％。
IR(KBr，cm-1)：3394(νN-H)，3295(νN-H)，1750(νC＝O)，1649(νC＝O)，1606，1509，1463(aromatic)，969(γC＝C-H)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ9.02(s，1H，N-H)，7.38-7.40(d，1H，Ar-H)，6.87-7.10(m，5H，Ar-H)，5.74(bs，1H，N-H)，5.33-5.38(m，2H，CH＝CH)，4.45-4.47(d，2H，Ar-CH2-N)，4.08-4.14(m，2H，-CH2-O)，3.83(s，3H，OCH3)，3.15-3.35(q，2H，Ar-CH 2-CH3)，2.81-2.82(m，2H，-CH2-CH2O)，2.76-2.78(q，2H，C-CH2-CO)，2.26(m，1H，CH)，2.22-2.24(t，2H，CO-CH2)，2.16(m，2H，C-CH2-CH3)，2.00-2.02(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.69(m，2H，COCH2-CH2)，1.41(m，2H，COCH2CH2-CH2)，1.23-1.29(m，6H，2CH3)，0.88-0.97(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：597.3(M+Na+，base peak).
(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]-1-吲哚)乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A10)
参照I A2的制备方法，依托度酸0.34g(1.18mmol)，其余同I A2的制备，得到黄色油状物0.28g(0.49mmol)。收率：49.6％。
IR(KBr，cm-1)：3395(νN-H)，3295(νN-H)，1750(νC＝O)，1649(νC＝O)，1606，1510，1463(aromatic)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ9.03(s，1H，N-H)，7.37-7.40(d，1H，Ar-H)，6.87-7.10(m，5H，Ar-H)，5.76(bs，1H，N-H)，4.45-4.47(d，2H，Ar-CH2-N)，4.08-4.14(m，2H，-CH2-O)，3.83(s，3H，OCH3)，3.15-3.35(q，2H，Ar-CH2-CH3)，2.81-2.82(m，2H，-CH2-CH2O)，2.74-2.78(q，2H，C-CH2-CO)，2.21-2.26(t，2H，CO-CH2)，2.13-2.19(m，2H，C-CH2-CH3)，1.65-1.68(m，2H，COCH2-CH2)，1.5(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.23-1.31(m，9H，COCH2CH2-(CH2)3，Ar-CH2-CH3)，1.16(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.92-0.97(t，3H，CCH2-CH3)，0.85-0.88(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：577.4(M+H+，base peak).
实施例2
2-(4-异丁基-苯基)丙酰氯(4)的制备
布洛芬2.0g(9.7mmol)，用重蒸的苯20ml溶解，于25℃下，磁搅拌，缓慢滴加新蒸氯化亚砜3ml，继续搅拌30min，程序升温至回流，反应4h，冷却，改减压蒸馏装置，40℃蒸出苯和过量的氯化亚砜，得到黄色油状物1.95g(8.7mmol)，收率：89.7％。
实施例3
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸的制备(5a)
氨基乙酸0.6g(8.0mmol)溶于5ml水中，加入1mol/L的NaOH 8ml，冰浴下，同时滴加2-(4-异丁基-苯基)丙酰氯41.95g(8.7mmol)和2mol/L的NaOH 5ml，保持反应体系的pH＝10左右。滴毕，撤去冰浴，继续反应30min，滴加浓盐酸，调pH值到2左右，过滤，水洗至中性，将滤饼溶于30ml正己烷，搅拌，过滤，烘干，得到白色固体1.3g，收率：61.8％。
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸的制备(5b)
参照(5a)的制备方法，α-氨基丙氨酸8.0mmol，得到白色固体1.0g，收率：45.1％。
3-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸的制备(5c)
参照(5a)的制备方法，β-氨基丙氨酸8.0mmol，得到白色固体1.2g，收率：54.2％。
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸的制备(5d)
参照(5a)的制备方法，缬氨酸8.0mmol，得到白色固体0.9g，收率：36.9％。
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸的制备(5e)
参照(5a)的制备方法，苯丙氨酸8.0mmol，得到白色固体1.0g，收率：35.4％。
实施例4
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A11)
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸5a 0.32g(1.22mmol)，辣椒碱0.30g(0.98mmol)，DMAP 0.01g(0.08mmol)，用重蒸的二氯甲烷25ml溶解，于25℃下，磁搅拌1h后，缓慢滴加含有DCC 0.30g(1.46mmol)的重蒸二氯甲烷5ml溶液，反应体系会很快出现不溶性固体，继续反应，TLC跟踪反应，反应毕，过滤，滤液旋干，加入乙酸乙酯溶解，出现不溶性固体，过滤，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到白色固体0.10g(0.18mmol)。收率：18.6％。m.p.104-108℃
IR(KBr，cm-1)：3296(νN-H)，1767(νC＝O)，1652(νC＝O)，1607，1537，1510，1458(aromatic)，968(γC＝C-H)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.24-7.26(d，2H，Ar-H)，7.13-7.15(d，2H，Ar-H)，6.98-7.01(d，1H，Ar-H)，6.91-6.94(s，1H，Ar-H)，6.84-6.87(s，1H，Ar-H)，5.91(bs，1H，N-H)，5.68(bs，1H，N-H)，5.35-5.40(m，2H，CH＝CH)，4.43-4.45(d，2H，Ar-CH2-N)，4.28-4.38(dd，2H，NH-CH2-CO)，3.81(s，3H，OCH3)，3.64-3.66(q，1H，CH3-CH-CO)，2.4-2.49(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.27(m，1H，CH)，2.21-2.26(t，2H，CO-CH2)，2.01-2.03(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.87(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.69(m，2H，C OCH2-CH2)，1.56-1.59(d，3H，CH3)，1.43-1.45(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.88-0.99(m，12H，4CH3)；
MS(ESI，m/z)：573.6(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C33H46N2O5：C 71.97，H 8.42，N 5.09；Found：C71.80，H 8.16，N 5.26.
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A12)
参照I A11的制备，二氢辣椒碱0.30g(0.98mmol)，其余操作同I A11的制备。得到白色固体0.12g(0.22mmol)。收率：22.2％。m.p.122-125℃
IR(KBr，cm-1)：3302(νN-H)，1767(νC＝O)，1654(νC＝O)，1607，1541，1511，1465(aromatic)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.21-7.24(d，2H，Ar-H)，7.10-7.13(d，2H，Ar-H)，6.96-6.99(d，1H，Ar-H)，6.89(s，1H，Ar-H)，6.82-6.85(d，1H，Ar-H)，5.95(bs，1H，N-H)，5.75(bs，1H，N-H)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，4.25-4.31(dd，2H，NH-CH2-CO)，3.78(s，3H，OCH3)，3.62-3.64(q，1H，CH3-CH-CO)，2.43-2.46(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.19-2.24(t，2H，CO-CH2)，1.84-1.87(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.69(m，2H，COCH2-CH2)，1.56-1.59(d，3H，CH3)，1.44(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.26-1.29(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.16(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.85-0.91(m，12H，4CH3)；MS(ESI，m/z)：575.3(M+Na+)；Anal.Calcd.for C33H48N2O5：C 71.71，H 8.75，N 5.07；Found：C 71.34，H 9.01，N 4.63.
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A13)
参照I A11的制备方法，2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸5b 0.35g(1.26mmol)，其余同I A11，得到白色固体0.21g(0.37mmol)。收率：38.0％。m.p.134-137℃
IR(KBr，cm-1)：3285(νN-H)，1766(νC＝O)，1648(νC＝O)，1607，1544，1511，1457(aromatic)，968(γC＝C-H)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.19-7.21(d，2H，Ar-H)，7.07-7.11(d，2H，Ar-H)，6.92-6.98(d，1H，Ar-H)，6.83-6.87(m，2H，Ar-H)，5.98(bs，1H，N-H)，5.75(bs，1H，N-H)，5.30-5.36(m，2H，CH＝CH)，4.81-4.83(m，1H，NH-CH-CO)，4.39-4.40(d，2H，Ar-CH2-N)，3.74(d，3H，OCH3)，3.57-3.59(q，1H，CH3-CH-CO)，2.41-2.44(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.20(m，1H，CH)，2.18(t，2H，CO-CH2)，1.97(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.80(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.71(m，2H，COCH2-CH2)，1.42-1.53(m，6H，2CH3)，1.38(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.93-0.95(d，6H，2CH3)，0.86-0.89(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：565.3(M+H+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H48N2O5：C 72.31，H 8.57，N 4.96；Found：C 72.31，H 8.67，N 5.30.
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A14)
参照I A12的制备方法，2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸5b 0.35g(1.26mmol)，其余同I A12，得到白色固体0.20g(0.35mmol)。收率：36.1％。m.p.113-117℃
IR(KBr，cm-1)：3295(νN-H)，1765(νC＝O)，1645(νC＝O)，1608，1550，1514，1462(aromatic)；
1HNMR(CDCl3，500Hz)：δ7.22(d，2H，Ar-H)，7.20(d，2H，Ar-H)，7.09-7.12(d，1H，Ar-H)，6.94-6.97(s，1H，Ar-H)，6.8-6.88(d，1H，Ar-H)，5.98(bs，1H，N-H)，5.75(bs，1H，N-H)，4.81-4.84(m，1H，NH-CH-CO)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，3.76(d，3H，OCH3)，3.59(q，1H，CH3-CH-CO)，2.43-2.44(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.19-2.22(t，2H，CO-CH2)，1.80-1.86(m，1H，(CH3)2-CH -CH2-Ar)，1.63-1.69(m，2H，COCH2-CH2)，1.50-1.54(t，6H，2CH3)，1.47-1.48(m，1H，CH2CH2- CH-(CH3)2)，1.27-1.29(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.16(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.86-0.91(m，12H，4CH3)；MS(ESI，m/z)：589.3(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H50N2O5：C 72.05，H 8.89，N 4.94；Found：C71.80，H 8.84，N 5.08.
3-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A15)
参照I A11的制备方法，3-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸5c 0.35g(1.26mmol)，其余同I A11，得到白色固体0.25g(0.44mmol)。收率：45.2％。m.p.112-116℃
IR(KBr，cm-1)：3311(νN·H)，1742(νC＝O)，1636(νC＝O)，1610，1553，1518，1465(aromatic)，968(γC＝C-H)
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.15-7.18(d，2H，Ar-H)，7.05-7.08(d，2H，Ar-H)，6.81-6.89(m，3H，Ar-H)，6.07(bs，1H，N-H)，5.76(bs，1H，N-H)，5.30-5.36(m，2H，CH＝CH)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，3.73(s，3H，OCH3)，3.55-3.60(t，2H，NH-CH2-CH2CO)，3.49-3.51(q，1H，CH3-CH-CO)，2.72-2.76(t，2H，NHCH2-CH2-CO)，2.39-2.42(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.24(m，1H，CH)，2.19-2.21(t，2H，CO-CH2)，1.95-1.98(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.81(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.63-1.66(m，2H，COCH2-CH2)，1.48-1.51(d，3H，2CH3)，1.36-1.41(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.93-0.95(d，6H，2CH3)，0.84-0.89(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：587.4(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H48N2O5：C 72.31，H 8.57，N 4.96；Foud：C72.01，H 8.66，N 5.38.
3-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A16)
参照I A12的制备方法，3-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸5c 0.35g(1.26mmol)，其余同I A12，得到白色固体0.28g(0.49mmol)。收率：50.5％。m.p.118-122℃
IR(KBr，cm-1)：3295(νN-H)，1757(νC＝O)，1649(νC＝O)，1608，1554，1519，1464(aromatic)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.16-7.19(d，2H，Ar-H)，7.06-7.09(d，2H，Ar-H)，6.86-6.92(m，3H，Ar-H)，5.95(bs，1H，N-H)，5.75(bs，1H，N-H)，4.42-4.44(d，2H，Ar-CH2-N)，3.75(s，3H，OCH3)，3.52-3.59(t，2H，NH-CH2-CH2CO)，3.50(q，1H，CH3-CH-CO)，2.75(t，2H，NHCH2-CH2-CO)，2.41-2.43(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.20-2.25(t，2H，CO-CH2)，1.85(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.67(m，2H，COCH2-CH2)，1.52(d，3H，CH3)，1.50(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.30(m，6H，COCH2CH2-(CH 2)3)，1.16(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.85-0.90(m，12H，4CH3)；MS(ESI，m/z)：589.3(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H50N2O5：C 72.05，H 8.89，N 4.94；Found：C 71.65，H 8.78，N 4.68.
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(IA17)
参照I A11的制备方法，2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸5d0.37g(1.21mmol)，其余同IA11，得到白色固体0.11g(0.18mmol)。收率：19.0％。m.p.120-123℃
IR(KBr，cm-1)：3296(νN-H)，1759(νC＝O)，1648(νC＝O)，1606，1543，1514，1462(aromatic)，969(γC＝C-H)；
1HNMR(CDCl3，500Hz)：δ7.21-7.23(d，2H，Ar-H)，7.10-7.12(d，2H，Ar-H)，6.80-7.95(m，3H，Ar-H)，5.79-5.85(dd，1H，N -H)，5.70(bs，1H，N-H)，5.29-5.40(m，2H，CH＝CH)，4.76-4.82(qq，1H，NH-CH-CO)，4.39-4.41(t，2H，Ar-CH2-N)，3.73-3.81(d，3H，OCH3)，3.58-3.67(q，1H，CH3-CH-CO)，2.43-2.46(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.29-2.33(m，1H，(CH3)2-CH-CH)，2.24(m，1H，CH)，2.19-2.22(t，2H，CO-CH2)，1.97-2.01(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.81-1.85(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.63-1.67(m，2H，COCH2-CH2)，1.53-1.57(d，3H，CH3)，1.36-1.43(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.80-0.98(m，18H，6CH3)；MS(ESI，m/z)：615.4(M+Na+，base peak).
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A18)
参照I A12的制备方法，2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸5d0.37g(1.21mmol)，其余同IA12，得到白色固体0.15g(0.25mmol)。收率：25.8％。m.p.134-138℃
IR(KBr，cm-1)：3307(νN-H)，1760(νC＝O)，1646(νC＝O)，1606，1548，1512，1465(aromatic)；
1HNMR(CDCl3，500Hz)：δ7.35-7.38(d，2H，Ar-H)，7.25-7.27(d，2H，Ar-H)，6.96-7.10(m，3H，Ar-H)，5.95(t，1H，N-H)，5.84(bs，1H，N-H)，4.95-4.98(q q，1H，NH-CH-CO)，4.54-4.56(d，2H，Ar-CH2-N)，3.9(d，3H，OCH3)，3.75(q，1H，CH3-CH-CO)，2.59-2.61(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.43-2.46(m，1H，(CH3)2-CH-CH)，2.33-2.36(t，2H，CO-CH2)，1.96-2.00(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.79-1.84(m，2H，COCH2-CH2)，1.67-1.71(d，3H，CH3)，1.58-1.65(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.40-1.48(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.29(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.94-1.00(m，18H，6CH3)；MS(ESI，m/z)：595.3(M+H+，base peak)；Anal.Calcd.for C36H54N2O5：C 72.69，H 9.15，N 4.71；Found：C 72.17，H 9.47，N 4.89.
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(IA19)
参照I A11的制备方法，2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸5e0.42g(1.19mmol)，其余同IA11，得到白色固体0.2g(0.31mmol)。收率：31.9％。m.p.125-129℃
IR(KBr，cm-1)：3275(νN-H)，1775(νC＝O)，1640(νC＝O)，1605，1554，1504，1457(aromatic)，971(γC＝C-H)；
1HNMR(CDCl3，500Hz)：δ7.21-7.24(d，2H，Ar-H)，7.04-7.19(m，6H，Ar-H)，6.80-6.97(m，4H，Ar-H)，5.76-5.80(q，1H，N-H)，5.70(bs，1H，N-H)，5.30-5.40(m，2H，CH＝CH)，4.99-5.15(m，1H，NH-CH-CO)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，3.76-3.78(d，3H，OCH3)，3.50-3.55(q，1H，CH3-CH-CO)，3.13-3.30(m，2H，CH-CH2-Ar)，2.43-2.47(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.27(m，1H，CH)，2.19-2.25(t，2H，CO-CH2)，1.97-2.04(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.80-1.88(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.63-1.69(m，2H，COCH2-CH2)，1.45-1.50(m，3H，CH3)，1.37-1.41(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.95-0.96(d，6H，2CH3)，0.85-0.93(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：663.3(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C40H52N2O5：C 74.97，H 8.18，N 4.37；Found：C 75.08，H 8.25，N 3.93.
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A20)
参照I A12的制备方法，2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸5e0.42g(1.19mmol)，其余同IA12，得到白色固体0.22g(0.34mmol)。收率：35.0％。m.p.136-140℃
IR(KBr，cm-1)：3275(νN-H)，1775(νC＝O)，1636(νC＝O)，1605，1553，1504，1457(aro matic)；1HNMR(CDCl3，500Hz)：δ7.21-7.24(d，2H，Ar-H)，7.04-7.20(m，6H，Ar-H)，6.80-6.94(m，4H，Ar-H)，5.75-5.79(m，1H，N-H)，5.71(bs，1H，N-H)，5.05-5.17(m，1H，NH-CH-CO)，4.35-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，3.76-3.78(d，3H，OCH3)，3.57-3.59(q，1H，CH3-CH-CO)，3.13-3.30(m，2H，CH-CH2-Ar)，2.43-2.47(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.19-2.23(t，2H，CO-CH2)，1.81-1.88(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.62-1.67(m，2H，COCH2-CH2)，1.54(m，1H，CH)，1.45-1.52(m，3H，CH3)，1.24-1.35(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.13-1.17(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.95-0.96(d，6H，2CH3)，0.85-0.93(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：665.3(M+Na+，basepeak)；Anal.Calcd.for C40H54N2O5：C 74.73，H 8.47，N 4.36；Found：C 74.72，H 8.44，N 3.97.
实施例5
对乙酰氧基苯甲酸的制备(7)
对羟基苯甲酸5.0g(0.036mol)，溶于1mol/L的氢氧化钠50ml，冰盐浴，搅拌下缓慢滴加醋酐5ml，滴毕，继续搅拌10min，加入1mol/L的盐酸，调pH值到2-3，有白色固体析出，抽滤，热水洗涤，烘干，无水乙醇重结晶，得白色片状晶体4.2g，收率：64％。
实施例6
对乙酰氧基苯甲酰氯的制备(8)
对乙酰氧基苯甲酸(7)1.0g(5.5mmol)，新蒸氯化亚砜10ml溶解，继续搅拌30min，升温至回流，反应4h，冷却，改减压蒸馏装置，40℃蒸出过量的氯化亚砜，得到黄色油状物0.98g，收率：88.9％。
实施例7
4-乙酰氧基-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(9a)
辣椒碱1.0g(3.3mmol)，用重蒸的二氯甲烷15ml溶解，加入1ml重蒸三乙胺，冰盐浴，缓慢滴加含有(8)0.98g的重蒸二氯甲烷5ml，搅拌1h，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷提取，用水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩，得油状物，加入正己烷30ml，析出白色固体，烘干，得1.3g，收率：84.9％。
4-乙酰氧基-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(9b)
参照9a的制备，收率：72.0％。
实施例8
4-羟基苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(10a)
(9a)0.3g(0.64mmol)，加入1mol/L的氢氧化钠5ml，室温搅拌4h，用1mol/L的盐酸调pH值到2-3，过滤，烘干，得白色固体0.21g。收率：76.9％。
4-羟基苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(10b)
参照10a的制备，收率：70.3％。
实施例9
4-[2-(4-异丁基-苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A21)
参照I A1的制备，化合物(10a)0.2g(0.47mmol)，布洛芬0.13g(0.63mmol)，DMAP少许，用重蒸的二氯甲烷15ml溶解，于25℃下，磁搅拌1h后，缓慢滴加含有DCC 0.15g(0.72mmol)的重蒸二氯甲烷5ml溶液。得到白色固体0.12g(0.20mmol)。收率：41.8％。m.p.60-64℃
IR(KBr，cm-1)：3323(νN-H)，1746(νC＝O)，1639(νC＝O)，1605，1541，1513，1465(aromatic)，967(γC＝C-H)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ8.16-8.19(d，2H，Ar-H)，7.28-7.31(d，2H，Ar-H)，7.11-7.16(t，4H，Ar-H)，7.05-7.07(d，1H，Ar-H)，6.84-6.91(t，2H，Ar-H)，5.84(bs，1H，N-H)，5.28-5.41(m，2H，CH＝CH)，4.40-4.42(d，2H，Ar-CH2-N)，3.92-3.99(q，1H，CH3-CH-CO)，3.76(s，3H，OCH3)，2.46-2.48(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.23(m，1H，CH)，2.18-2.22(t，2H，CO-CH2)，1.95-2.00(m，2H，CH2-CH＝CH)，1.82-1.91(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.66-1.71(m，2H，COCH2-CH2)，1.60-1.63(d，3H，CH3)，1.34-1.44(m，2H，COCH2CH2-CH2)，0.93-0.95(d，6H，2CH3)，0.90-0.92(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：636.5(M+Na+，base peak).
4-[2-(4-异丁基-苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯的制备(I A22)
参照I A21的制备，收率：44.5％。m.p.74-76℃
IR(KBr，cm-1)：3319(νN-H)，1747(νC＝O)，1638(νC＝O)，1606，1544，1513，1465(aromatic)；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ8.20-8.23(d，2H，Ar-H)，7.32-7.34(d，2H，Ar-H)，7.14-7.20(dd，4H，Ar-H)，7.09-7.12(d，1H，Ar-H)，6.89-6.96(t，2H，Ar-H)，5.76(bs，1H，N-H)，4.45-4.47(d，2H，Ar-CH2-N)，3.95-4.03(q，1H，CH3-CH-CO)，3.81(s，3H，OCH3)，2.50-2.52(d，2H，CH-CH2-Ar)，2.22-2.27(t，2H，CO-CH2)，1.86-1.95(m，1H，(CH3)2-CH-CH2-Ar)，1.69-1.74(m，2H，COCH2-CH2)，1.64-1.66(d，3H，CH3)，1.49-1.58(m，1H，CH2CH2-CH-(CH3)2)，1.28-1.38(m，6H，COCH2CH2-(CH2)3)，1.14-1.20(m，2H，CO(CH2)5-CH2)，0.93-0.95(d，6H，2CH3)，0.87-0.89(d，6H，2CH3)；MS(ESI，m/z)：638.3(M+Na+，basepeak).
实施例10
苯硫乙酸(11)的制备
苯硫酚26.5g(0.24mol)加入到20.0g氢氧化钢(0.5mol)/160ml水的溶液中，搅拌15min后，加入24.6g(0.26mol)氯乙酸，反应液中有大量白色沉淀出现，加毕，加热回流反应2h，溶液变澄清，冷却后呈白色糊状，在冰浴冷却下，缓慢滴加6mol/L盐酸溶液，调节pH＝1～2，有白色颗粒样沉淀生成，过滤，水洗，滤出，低温干燥，得产品35.9g收率为89％，mp：60.5-62.5℃(文献：62.5-63.5℃)
实施例11
3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(12)的合成
16.8g苯硫乙酸溶解在67ml冰醋酸中，外用冰浴冷却到0℃，加入等摩尔量的30％过氧化氢水溶液(约13ml)，反应1小时后补加7ml的过氧化氢溶液，继续反应1.5小时，冰水浴下滴入32ml发烟硝酸，在1小时内加完，升温到90℃回流反应30～60min，自然冷却，析出白色针状结晶。过滤，滤液倒入水中仍有晶体析出。合并滤出物，水洗，干燥，得白色针状晶体7.9g，收率：43％，mp：156-157℃(文献：155-157℃)
实施例12
N-[[3-甲氧基-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-苯基]-甲基]-8-甲基-6-壬烯酰胺(I B1)的制备
0.5g(1.64mmol)辣椒碱溶于25ml乙酸乙酯中，加入0.72g(1.97mmol)12和0.26g(6.5mmol)固体NaOH，室温反应半小时，TLC检测反应完全，停止反应，为棕红色浑浊，加入水，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯层，用水洗至中性，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。柱层析(PE/EtOAc＝2∶1)，得白色固体0.36g，收率为41.5％，mp：134-136℃
IR(KBr，cm-1)：3308(νNH)，1649(νC＝O)，1624，1542，1509，1452(aromatic)，1165(νC-O-C)，600；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.64-8.20(m，5H，Ar-H)，δ6.87-7.24(m，3H，Ar-H)，δ5.75(bs，1H，N-H)，δ5.37(m，2H，CH＝CH)，δ4.46(t，2H，ArCH 2NH)，δ3.70(d，3H，OCH3)，δ2.24(m，3H，NHCOCH 2，CH(CH3)2)，δ2.0(m，2H，CH 2CH＝CH)，δ1.38-1.71(m，4H，CH 2CH 2CH2CH＝CH)，δ0.96(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：552.2(M+Na+，base peak).
N-[[3-甲氧基-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-苯基]-甲基]-8-甲基壬酰胺(I B2)的制备
参照I B1的制备，用二氢辣椒碱0.5g(1.64mmol)，其余操作同I B1的制备，得到白色固体0.31g，收率为35.6％，mp：124-126℃
IR(KBr，cm-1)：3309(νNH)，1649(νC＝O)，1625，1542，1510，1452(aromatic)，1164(νC-O-C)，600；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.64-8.19(m，5H，Ar-H)，δ6.90-7.25(m，3H，Ar-H)，δ5.76(bs，1H，N-H)，δ 4.47(d，2H，ArCH 2NH)，δ3.70(d，3H，OCH3)，δ2.24(t，2H，NHCOCH 2)，δ1.17-1.70(m，11H，CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH(CH3)2)，δ0.87(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：554.1(M+Na+，base peak).
实施例13
3-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基丙酸(14a)的制备
1.83g(5mmol)12溶解在20mlTHF中，加入1.4ml(25mmol)的乙二醇，外用冰水浴冷却，缓慢滴加50％的氢氧化钠溶液0.4g，室温反应30min后补加0.2g 50％氢氧化钠溶液。室温反应30min，TLC检测原料反应完全。减压蒸出溶剂，残余物加入水，振摇，为浅黄色浑浊，滤出固体，用水洗涤，烘干后直接用于下一步反应。
上步产物约1.35g，加入50ml重蒸过的CH2Cl2，再加入0.57g(1.2倍量)丁二酸酐和0.11g(0.2倍量)DMAP，回流反应至原料基本反应完，反应液用水洗，用2N盐酸洗，再用水洗。蒸去CH2Cl2，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和NaHCO3溶液，有白色浑浊产生，倒入分液漏斗中，加饱和食盐水，静置，分出水层(为白色浑浊)，抽滤，固体用2N HCl洗涤，再用水洗涤，滤液用2N HCl酸化至PH 1～2，抽滤，用水洗涤，得少量固体，固体合并，烘干，收得白色固体0.51g，两步总收率为26.4％，mp：108-110℃。
3-[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基丙酸(14b)的制备
1.83g(5mmol)12溶解在20mlTHF中，加入2.2ml(25mmol)的1，4-丁二醇，外用冰水浴冷却，缓慢滴加50％的氢氧化钠溶液0.4g，室温反应30min后补加0.2g 50％氢氧化钠溶液。室温反应30min，TLC检测原料反应完全。减压蒸出溶剂，残余物加入水，振摇，为浅黄色浑浊，滤出固体，用水洗涤，烘干后直接用于下一步反应。
上步产物约1.15g，加入50ml重蒸过的CH2Cl2，再加入0.44g(1.2倍量)丁二酸酐和0.09g(0.2倍量)DMAP，回流反应至原料基本反应完，参照14a的制备，同样方法处理得白色固体1.24g，两步总收率59.9％，mp：113-115℃；MS(ESI，m/z)：437.0(M+Na+，base peak)
3-[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基丙酸(14c)的制备
1.83g(5mmol)2溶解在20mlTHF中，加入2.95g(25mmol)的1，6-己二醇，外用冰水浴冷却，缓慢滴加50％的氢氧化钠溶液0.4g，室温反应30min后补加0.2g 50％氢氧化钠溶液。室温反应30min，TLC检测原料反应完全。减压蒸出溶剂，残余物加入水，振摇，为浅黄色浑浊，滤出固体，用水洗涤，烘干后直接用于下一步反应。
上步产物约1.34g，加入50ml重蒸过的CH2Cl2，再加入0.47g(1.2倍量)丁二酸酐和0.1g(0.2倍量)DMAP，回流反应至原料基本反应完，反应液用水洗，用2N盐酸洗，再用水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。蒸去溶剂后得浅黄固体，直接用于下一步反应，部分纯化测得mp：96-98℃
3-[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基丙酸(14d)的制备
1.83g(5mmol)2溶解在20mlTHF中，加入2.15g(25mmol)的1，4-丁炔二醇，外用冰水浴冷却，缓慢滴加50％的氢氧化钠溶液0.4g，室温反应30min后补加0.2g 50％氢氧化钠溶液。室温反应30min，TLC检测原料反应完全。减压蒸出溶剂，残余物加入水，振摇，为浅黄色浑浊，滤出固体，用水洗涤，烘干后直接用于下一步反应。
上步产物约1.18g，加入50ml重蒸过的CH2Cl2，再加入0.57g(1.5倍量)丁二酸酐和0.1g(0.2倍量)DMAP，回流反应至原料基本反应完，参照A3的制备，同样方法处理得黄色固体，直接用于下一步反应，部分纯化测得mp：93-95℃
3-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氨甲酰基丙酸(14e)的制备
1.83g(5mmol)12溶解在20mlTHF中，加入0.59ml(10mmol)乙醇胺，冰水浴下滴入0.8g(10mmol)50％NaOH溶液，反应液变浑浊，TLC检测至反应完全。减压蒸去THF，得黄色糊状物，加水溶解得深黄色溶液，用CH2Cl2提取3次，合并CH2Cl2层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。蒸去部分溶剂，直接用于下一步反应。
0.6g(6mmol)丁二酸酐溶于10ml无水CH2Cl2中，冰水浴下滴入上步产物的CH2Cl2液(约15ml)，滴完室温反应，变为浅黄色浑浊，TLC检测至反应完全。停止反应，抽滤，固体用冷的CH2Cl2洗涤，烘干，得白色固体0.97g，两步总收率50.4％，mp：118-120℃
实施例14
3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4一[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B3)的制备
0.5g(1.64mmol)辣椒碱溶于25ml无水CH2Cl2中，加入0.76g(1.97mmol)上步产物(14a)和0.02g(0.16mmol)DMAP，搅拌半个小时后，于冰浴中逐滴滴加0.47g(2.3mmol)DCC/5ml CH2Cl2溶液。滴完后，撤去水浴，室温反应，TLC检测至反应完全。滤去固体，减压蒸去CH2Cl2，加入适量乙酸乙酯，静置，滤去固体。柱层析(PE/EtOAc＝1∶1)，得白色固体1.0g，收率90.9％，mp：88-89℃
IR(KBr，cm-1)：3263(νNH)，1762(νC＝O)，1748(νC＝O)，1641(νC＝O)，1619，1555，1510，1450(aromatic)，1360，1140(νC-O-C)，600；1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.59-8.05(m，5H，Ar-H)，δ6.81-6.97(m，3H，Ar-H)，δ5.70(bs，1H，N-H)，δ5.35(m，2H，CH＝CH)，δ4.54-4.63(m，4H，OCH2CH2O)，δ4.41(d，2H，ArCH 2NH)，δ3.81(s，3H，OCH3)，δ2.96(t，2H，CH2COOAr)，δ2.81(t，2H，CH2COO)，δ2.22(m，3H，CH 2CONH，CH(CH 3)2)，δ1.99(m，2H，CH 2CH＝CH)，δ1.40-1.69(m，4H，CH 2CH 2CH2CH＝CH)，δ0.90(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：696.1(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C32H39N3SO11：C 57.06，H 5.79，N 6.24；Found C 56.97，H 5.79，N 6.28.
3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲 基]苯酯(I B4)的制备
参照I B3的制备，用二氢辣椒碱0.5g(1.64mmol)其余操作同I B3的制备，得到白色固体0.89g，收率80.9％，mp：91-92℃
IR(KBr，cm-1)：3314(νNH)，1754(νC＝O)，1734(νC＝O)，1626(νC＝O)，1556，1512，1464(aromatic)，1143(ν C-O-C)，601；1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.73-8.07(m，5H，Ar-H)，δ6.81-6.97(m，3H，Ar-H)，δ5.74(bs，1H，N-H)，δ4.63(t，2H，OCH2)，δ4.54(t，2H，CH2O)，δ4.41(d，2H，ArCH 2NH)，δ3.81(s，3H，OCH3)，δ2.96(t，2H，CH2COOAr)，δ2.80(t，2H，CH2COO)，δ2.21(t，2H，CH 2CONH)，δ1.13-1.69(m，11H，CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH(CH 3)2)，δ0.85(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：698.2(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C32H41N3SO11：C 56.89，H6.07，N 6.22；Found C 56.70，H 6.22，N 6.17.
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(IB5)的制备
参照I B3的制备，用辣椒碱0.5g(1.64mmol)其余操作同I B3的制备，得白色固体0.7g，收率60.9％，mp：109-111℃
IR(KBr，cm-1)：3302(νNH)，1750(νC＝O)，1737(νC＝O)，1629(νC＝O)，1620，1513，1458(aromatic)，1153(νC-O-C)，606；1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.61-8.07(m，5H，Ar-H)，δ6.80-7.0(m，3H，Ar-H)，δ5.75(bs，1H，N-H)，δ5.37(m，2H，CH＝CH)，δ4.60(m，4H，OCH 2CH2CH2CH 2O)，δ4.40(t，2H，ArCH 2NH)，δ3.80(s，3H，OCH3)，δ2.95(t，2H，CH2COOAr)，δ2.80(t，2H，CH2COO)，δ2.20(m，3H，CH 2CONH，CH(CH3)2)，δ1.98(m，2H，CH 2CH＝CH)，δ1.39-1.70(m，4H，CH 2CH 2CH2CH＝CH)，δ0.89(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：724.3(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H43N3SO11：C 58.20，H 6.13，N 5.99；Found C 58.47，H 6.13，N 5.99.
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B6)的制备
参照I B3的制备，用二氢辣椒碱0.5g(1.64mmol)其余操作同I B3的制备，得到白色固体0.53g，收率46.5％，mp：111-113℃
IR(KBr，cm-1)：3293(νNH)，1750(νC＝O)，1737(νC＝O)，1639(νC＝O)，1619，1511，1457(aromatic)，1150(ν C-O-C)，606；1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.59-8.03(m，5H，Ar-H)，δ6.81-6.99(m，3H，Ar-H)，δ5.75(bs，1H，N-H)，δ4.42(m，4H，OCH 2CH2CH2CH 2O)，δ4.40(t，2H，ArCH 2NH)，δ3.80(s，3H，OCH3)，δ2.93(t，2H，CH2COOAr)，δ2.76(t，2H，CH2COO)，δ2.20(t，2H，CH 2CONH)，δ1.95(m，2H，OCH2CH 2)，δ1.84(m，2H，CH 2CH2O)，δ1.25-1.65(m，11H，CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH(CH3)2)，δ0.85(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：726.2(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C34H45N3SO11：C 58.04，H 6.40，N 5.97；Found C 58.29，H 6.20，N 5.78.3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B7)的制备
参照IB3的制备，用辣椒碱0.5g(1.64mmol)其余操作同IB3的制备，得白色固体0.89g，收率74.6％，mp：73-75℃
IR(KBr，cm-1)：3316(νNH)，1765(νC＝O)，1759(νC＝O)，1638(νC＝O)，1621，1556，1451(aromatic)，1377，1145(νC-O-C)，605；1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.60-8.06(m，5H，Ar-H)，δ6.82-7.0(m，3H，Ar-H)，δ5.74(bs，1H，N-H)，δ5.35(m，2H，CH＝CH)，δ4.40(m，4H，OCH 2C4H8CH 2O)，δ4.13(t，2H，ArCH 2NH)，δ3.80(s，3H，OCH3)，δ2.92(t，2H，CH2COOAr)，δ2.76(t，2H，CH2COO)，δ2.21(m，3H，CH 2CONH，CH(CH3)2)，δ2.05(m，2H，CH 2CH＝CH)，δ1.26-1.69(m，12H，CH 2CH 2CH2CH＝CH，OCH2CH 2CH 2CH 2CH 2CH2O)，δ0.89(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：752.3(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.for C36H47N3SO11：C 59.26，H 6.45，N 5.76；Found C 59.34，H 6.71，N 5.55
3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B8)的制备
参照I B3的制备，用二氢辣椒碱0.5g(1.64mmol)其余操作同I3的制备，得到白色蜡状固体0.92g，收率77.3％，mp：45-47℃
IR(KBr，cm-1)：3311(νNH)，1761(νC＝O)，1733(νC＝O)，1644(νC＝O)，1618，1557，1511，1455(aromatic)，1167(νC-O-C)，605；1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.60-8.06(m，5H，Ar-H)，δ6.82-7.0(m，3H，Ar-H)，δ5.75(bs，1H，N-H)，δ4.40(m，4H，OCH 2CH2CH2CH2CH2CH 2O)，δ4.14(t，2H，ArCH 2NH)，δ3.81(s，3H，OCH3)，δ2.93(t，2H，CH2COOAr)，δ2.76(t，2H，CH2COO)，δ2.20(t，2H，CH 2CONH)，δ1.15-1.87(m，19H，CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH(CH3)2，OCH2CH 2CH 2CH 2CH2CH2O)，δ0.85(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：732.3(M+H+)
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯(I B9)的制备
参照I B3的制备，用辣椒碱0.5g(1.64mmol)其余操作同I B3的制备，得白色固体1.04g，收率91.2％，mp：99-101℃
IR(KBr，cm-1)：3305(νNH)，1762(νC＝O)，1746(νC＝O)，1629(νC＝O)，1552，1513，1464(aromatic)，1367，1141(νC-O-C)，607；1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.61-8.09(m，5H，Ar-H)，δ6.85-7.01(m，3H，Ar-H)，δ5.73(bs，1H，N-H)，δ5.35(m，2H，CH＝CH)，δ5.09(s，2H，OCH 2C≡CCH2OCO)，δ4.79(s，2H，OCH2C≡CCH 2OCO)，δ4.41(t，2H，ArCH 2NH)，δ3.81(s，3H，OCH3)，δ2.94(t，2H，CH2COOAr)，δ2.82(t，2H，CH2COO)，δ2.21(m，3H，CH 2CONH，CH(CH3)2)，δ1.98(m，2H，CH 2CH＝CH)，δ1.39-1.66(m，4H，CH 2CH 2CH2CH＝CH)，δ0.95(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：720.4(M+Na+，base peak)；Anal. Calcd.for C34H39N3SO11：C 58.54，H5.60，N 6.03；Found C 58.29，H 5.76，N 5.96
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B10)的制备
参照IB3的制备，用二氢辣椒碱0.5g(1.64mmol)其余操作同I3的制备，得到白色固体0.94g，收率82.4％，mp：97-99℃
IR(KBr，cm-1)：3305(νNH)，1763(νC＝O)，1750(νC＝O)，1631(νC＝O)，1535，1461(aromatic)，1344，1169(ν C-O-C)，600；1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.62-8.10(m，5H，Ar-H)，δ6.84-7.03(m，3H，Ar-H)，δ5.73(bs，1H，N-H)，δ5.10(s，2H，OCH 2C≡CCH2OCO)，δ4.80(s，2H，OCH2C≡CCH 2OCO)，δ4.43(t，2H，ArCH 2NH)，δ3.83(s，3H，OCH3)，δ2.96(t，2H，CH2COOAr)，δ2.82(t，2H，CH2COO)，δ2.22(t，2H，CH 2CONH)，δ1.14-1.69(m，11H，CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH(CH3)2)，δ0.87(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：700.3(M+H+)；Anal.Calcd.for C34H41N3SO11：C 58.37，H 5.87，N 6.01；Found C 58.33，H 6.12，N 5.86
3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氨甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B11)的制备
参照I B3的制备，用二氢辣椒碱0.5g(1.64mmol)其余操作同I B3的制备，得白色固体0.36g，收率32.8％，mp：124-126℃
IR(KBr，cm-1)：3325(νNH)，3296(νNH)，1763(νC＝O)，1645(νC＝O)，1626(νC＝O)，1552，1512，1451(aromatic)，1363，1168(νC-O-C)，606；1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.58-8.03(m，5H，Ar-H)，δ6.77-6.92(m，3H，Ar-H)，δ6.34(bs，1H，NHCO)，δ5.85(bs，1H，ArCH2NH)，δ4.44(m，4H，OCH 2CH 2N)，δ3.81(s，3H，OCH3)，δ3.76(t，2H，ArCH 2NH)，δ3.0(t，2H，CH2COOAr)，δ2.60(t，2H，CH2CON)，δ2.24(t，2H，CH 2CONH)，δ1.13-1.69(m，11H，CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH(CH3)2)，δ0.85(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：675.3(M+H+，base peak)；Anal.Calcd.for C32H42N4SO10：C 56.97，H 6.23，N 8.31；Found C 57.16，H 6.16，N 8.13.
实施例15
2-氯乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]苯酯(15a)的制备
1.0g(3.3mmol)辣椒碱溶于50ml无水CH2Cl2中，加入0.37g(3.96mmol)氯乙酸和0.04g(0.33mmol)DMAP，搅半小时后，冰浴下滴入0.94g(4.62mmol)DCC/10mlCH2Cl2溶液，滴完室温反应过夜。将反应液滤去白色絮状固体，减压蒸去CH2Cl2，加入乙酸乙酯，静置，仍有白色固体出现，滤去固体，反应液用2N HCl洗涤，再用水洗至中性，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。蒸去溶剂后得到的粗品直接用于下一步反应。
实施例16
2-碘乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]苯酯(16a)的制备
上步产物15a溶于30ml无水丙酮中，加入0.85g(1.5倍量)KI，避光回流反应2h，反应液颜色加深，滤去固体，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯，用水洗，无水MgSO4干燥，过滤蒸去溶剂得黄色固体，直接用于下一步反应。
实施例17
2-硝氧基乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]苯酯(I B12)的制备
上步碘代物16a溶于25ml无水乙腈中，加入0.84g(1.5倍量)AgNO3的乙腈溶液，立即出现浅黄固体，室温避光反应48h。滤去固体，减压蒸去乙腈，加入CH2Cl2，仍有固体出现，滤去固体，CH2Cl2层中加入2N HCl，出现白色固体，滤去固体，滤液用水洗，无水Na2SO4干燥。柱层析(PE/丙酮＝3∶1)，得白色固体0.6g，总收率为44.7％，mp：76-78℃
IR(KBr，cm-1)：3312(νNH)，1779(νC＝O)，1641(νC＝O)，1514，1464(aromatic)，1278，1212，848；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ6.84-7.27(m，3H，Ar-H)，δ5.75(bs，1H，N-H)，δ5.33(m，2H，CH＝CH)，δ5.17(s，2H，OCOCH2ONO2)，δ4.43(d，2H，ArCH 2NH)，δ3.81(s，3H，OCH3)，δ2.22(m，3H，CH 2CONH，CH(CH3)2)，δ1.98(m，2H，CH 2CH＝CH)，δ1.37-1.69(m，4H，CH 2CH 2CH2CH＝CH)，δ0.95(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：447.1(M+K+，base peak)；Anal.Calcd.for C20H28N2O7：C 58.82，H 6.86，N 6.86；Found C 58.65，H 7.13，N6.52.
2-硝氧基乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯(I B13)的制备
参照I B12的制备，加入0.84g(1.5倍量)AgNO3的乙腈溶液，用同样方法得到白色固体0.43g，总收率为32.3％，mp：78-80℃
IR(KBr，cm-1)：3311(νNH)，1777(νC＝O)，1640(νC＝O)，1544，1470(aromatic)，1288，1210，845；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ6.86-7.05(m，3H，Ar-H)，δ5.73(bs，1H，NH)，δ5.18(s，2H，OCOCH2ONO2)，δ4.44(d，2H，ArCH 2NH)，δ3.84(s，3H，OCH3)，δ2.22(t，2H，CH 2CONH)，δ1.17-1.70(m，11H，CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH(CH3)2)，δ0.89(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：411.3(M+H+).
实施例18
N-(3-甲氧基-4-溴丁氧基苯甲基)-8-甲基-6-壬烯酰胺(17a)的制备
1.0g(3.3mmol)辣椒碱溶于50ml乙酸乙酯中，加入1.16ml(9.9mmol)1，4-二溴丁烷、0.9g(6.6mmol)K2CO3和少量KI，回流反应24h，滤去固体，反应液用水洗，用无水MgSO4干燥，过滤，滤液蒸干得白色略粘稠的固体，用石油醚洗涤，抽滤，烘干得白色固体1.0g，收率69.4％，mp：126-128℃
实施例19
N-(3-甲氧基-4-硝氧基丁氧基苯甲基)-8-甲基-6-壬烯酰胺(I B14)的制备
上步产物17a 1.0g(2.3mmol)溶于25ml无水乙腈中，加入0.59g(3.45mmol)AgNO3的乙腈溶液，避 光回流反应3h，TLC检测至反应完全。滤去固体，减压蒸去乙腈，加入CH2Cl2，仍有固体出现，滤去固体，柱层析(PE/丙酮＝3∶1)，得白色固体0.5g，收率为52％，mp：69-71℃
IR(KBr，cm-1)：3305(νNH)，1635(νC＝O)，1546，1518，1464(aromatic)，1282，1238，1138；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ6.81(m，3H，Ar-H)，δ5.66(bs，1H，NH)，δ5.34(m，2H，CH＝CH)，δ4.56(t，2H，OCH 2CH2)，δ4.38(t，2H，CH2CH 2ONO2)，δ4.04(t，2H，ArCH 2NH)，δ3.84(s，3H，OCH3)，δ2.21(m，3H，CH 2CONH，CH(CH3)2)，δ1.94(m，4H，OCH2CH 2CH 2CH2ONO2)，δ1.39-1.69(m，4H，CH 2CH 2CH2CH＝CH)，δ0.95(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：445.2(M+Na+，base peak)；Anal.Calcd.forC22H34N2O6：C 62.56，H 8.06，N 6.64；Found C 62.40，H8.43，N 6.46.
N-(3-甲氧基-4-硝氧基丁氧基苯甲基)-8-甲基壬酰胺(I B15)的制备
参照I B14的制备，以1.08g(2.4mmol)5b为原料，加入0.61g(3.6mmol)AgNO3的乙腈溶液，同样方法制得白色固体0.72g，收率为69％，mp：73-74℃
IR(KBr，cm-1)：3307(νNH)，1635(νC＝O)，1544，1518，1466(aromatic)，1297，1237，1138；
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ6.81(m，3H，Ar-H)，δ5.65(bs，1H，NH)，δ4.57(t，2H，OCH 2CH2)，δ4.38(t，2H，CH2CH 2ONO2)，δ4.04(t，2H，ArCH 2NH)，δ3.85(s，3H，OCH3)，δ2.21(t，2H，CH 2CONH)，δ1.94(m，4H，OCH2CH 2CH 2CH2ONO2)，δ1.13-1.66(m，11H，CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH(CH3)2)，δ0.86(d，6H，CH(CH 3)2)；MS(ESI，m/z)：425.3(M+H+，base peak)；Anal.Calcd.for C22H36N2O6：C 62.26，H 8.49，N 6.60；Found C62.10，H8.84，N 6.41.
实施例20
含活性剂IA5的片剂：
每片含(mg)
IA5 50mg
乳糖 100mg
玉米淀粉 40mg
硬脂酸镁 1.5mg
乙醇 适量
按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。
Claims (3)
1.下列化合物或其药用盐：
2-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-苯基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-苯基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-(4-异丁基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-(4-异丁基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-(3-苯甲酰基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-(3-苯甲酰基-苯基)-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]-1-吲哚)乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]-1-吲哚)乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
3-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
3-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-甲基-丁酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
2-[2-(4-异丁基-苯基)丙酰氨基]-3-苯基-丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
4-[2-(4-异丁基-苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]-苯酯；
4-[2-(4-异丁基-苯基)-丙酰氧基]-苯甲酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-壬酰氨基)-甲基]-苯酯；
N-[[3-甲氧基-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-苯基]-甲基]-8-甲基-6-壬烯酰胺；
N-[[3-甲氧基-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-苯基]-甲基]-8-甲基壬酰胺；
3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯；
3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯；
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯；
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯；
3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯；
3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯；
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)甲基]苯酯；
3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯；
3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氨甲酰基]丙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯；
2-硝氧基乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基-6-壬烯酰氨基)-甲基]苯酯；
2-硝氧基乙酸2-甲氧基-4-[(8-甲基壬酰氨基)-甲基]苯酯；
N-(3-甲氧基-4-硝氧基丁氧基苯甲基)-8-甲基-6-壬烯酰胺；
N-(3-甲氧基-4-硝氧基丁氧基苯甲基)-8-甲基壬酰胺。
2.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和药学上可接受的载体。
3.权利要求1化合物用于制备镇痛药物的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010018167.2A CN101774938B (zh) | 2010-01-20 | 2010-01-20 | 一类辣椒碱衍生物、其制备方法及其制备新型镇痛药物的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010018167.2A CN101774938B (zh) | 2010-01-20 | 2010-01-20 | 一类辣椒碱衍生物、其制备方法及其制备新型镇痛药物的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101774938A CN101774938A (zh) | 2010-07-14 |
| CN101774938B true CN101774938B (zh) | 2014-04-30 |
Family
ID=42511554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010018167.2A Active CN101774938B (zh) | 2010-01-20 | 2010-01-20 | 一类辣椒碱衍生物、其制备方法及其制备新型镇痛药物的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101774938B (zh) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130102680A1 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-25 | Cornell University | Methods for selective silencing of sensory neurons |
| CN103992269B (zh) * | 2014-05-26 | 2016-01-06 | 中国人民解放军第三军医大学 | 一种辣椒素衍生物及其制备方法 |
| US11634384B2 (en) | 2014-11-25 | 2023-04-25 | Concentric Analgesics, Inc. | Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists |
| US9359316B1 (en) * | 2014-11-25 | 2016-06-07 | Concentric Analgesics, Inc. | Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists |
| JP2019516773A (ja) | 2016-05-25 | 2019-06-20 | コンセントリック アナルジジックス，インク． | 改善された局所麻酔のための局所麻酔薬及び血管収縮薬と組み合わせたフェノールｔｒｐｖ１アゴニストのプロドラッグ |
| CN108069898B (zh) * | 2016-11-16 | 2021-11-23 | 南华大学 | 含烟酸辣椒碱酯衍生物、制备方法及其用途 |
| CN108069870B (zh) * | 2016-11-16 | 2021-04-16 | 南华大学 | 含水杨酸辣椒碱酯衍生物、制备方法及用途 |
| CN107522668B (zh) * | 2017-08-24 | 2019-12-03 | 重庆医科大学 | Trpv1拮抗剂及其制备方法和用途 |
| CN107522669B (zh) * | 2017-08-24 | 2019-12-03 | 重庆美莱德生物医药有限公司 | 瞬时受体电位香草酸亚型1拮抗剂及其制备方法和用途 |
| CN107935890A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-04-20 | 山东新华制药股份有限公司 | 布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法 |
| US20220371988A1 (en) * | 2019-09-30 | 2022-11-24 | Nanjing Delova Biotech Co. Ltd. | Trpv1 agonist and preparation method therefor and use thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1865234A (zh) * | 2006-06-15 | 2006-11-22 | 山东省科学院生物研究所 | 辣椒碱的化学合成与纯化方法 |
-
2010
- 2010-01-20 CN CN201010018167.2A patent/CN101774938B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1865234A (zh) * | 2006-06-15 | 2006-11-22 | 山东省科学院生物研究所 | 辣椒碱的化学合成与纯化方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101774938A (zh) | 2010-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101774938B (zh) | 一类辣椒碱衍生物、其制备方法及其制备新型镇痛药物的用途 | |
| ES2726765T3 (es) | Acidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el campo de enfermedades cardiovasculares, metabólicas e inflamatorias | |
| ES2618604T3 (es) | Métodos de tratamiento usando compuestos lipídicos | |
| WO2012139888A1 (de) | Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung | |
| CN109071459B (zh) | Ppar激动剂、化合物、药物组合物以及它们的使用方法 | |
| US10456405B2 (en) | Nitric oxide-releasing prodrug molecule of substituted quinazolines | |
| DE102009046115A1 (de) | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung | |
| JP2020504707A (ja) | Ｍａｇｌ阻害剤 | |
| JP6310931B2 (ja) | Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのチオアリール誘導体 | |
| EP2238105B1 (en) | Novel compounds as vanilloid receptor antagonists | |
| KR101280688B1 (ko) | 이미다졸리딘 유도체 | |
| WO2015107549A1 (en) | Substituted bicyclic heteroaryl compounds as rxr agonists | |
| TW201319036A (zh) | 苯基衍生物 | |
| JP2005507381A (ja) | 心臓障害および代謝障害の治療のための主要環置換甲状腺受容体アンタゴニスト | |
| KR102650118B1 (ko) | 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 바이아릴 유도체 및 이의 용도 | |
| CN107922375A (zh) | 靶向idh2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法 | |
| RU2808433C1 (ru) | Новое биарильное производное, применяемое в качестве ингибитора диацилглицерол-ацилтрансферазы 2, и его применение | |
| PT97911A (pt) | Processo de preparacao de derivados de acidos piridilbenzoicos ligados a amida e de composicoes farmaceuticas | |
| JP4588984B2 (ja) | 高度不飽和脂肪酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| FR2609026A1 (fr) | Amides de l'acide eicosatetraynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique | |
| DE69929802T2 (de) | Lta4 hydrolase-hemmer | |
| FR2478629A1 (fr) | Derives d'acides 2-cyano-ethyl-2-(n-benzoylamino) alcanoiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| ES2523191T3 (es) | Nuevos compuestos, isómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como antagonistas del receptor vaniloide; y composiciones farmacéuticas que los contienen | |
| EP1893561A1 (en) | Cinnamic, phenylpropiolic and phenylpropanoic acid derivatives useful as anti-tumour agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |