CN107935890A - 布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域,具体的涉及一种布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法。在催化剂作用下,布洛芬先与酰化试剂进行酰化反应得到布洛芬酰化中间体,然后与精氨酸进行成盐反应得到布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质粗品,然后通过甲醇快速过柱,浓缩甲醇得到酰胺杂质纯品;本发明所提供的布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法具有工艺简单可行、流程短、反应条件温和、原料易得、无污染和反应后处理简单的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体的涉及一种布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法。
背景技术
布洛芬为芳基烷酸类非甾体抗炎药,主要用于风湿及类风湿关节炎,也可用于一般性解热镇痛。但布洛芬水溶性差,为了研究布洛芬溶液型制剂,我们采用了布洛芬与精氨酸形成布洛芬精氨酸盐来提高它的水溶性。但是由于精氨酸有氨基活性基团,所以在与布洛芬配伍时,会产生布洛芬精氨酸酰胺杂质,所以我们有必要对两者产生的酰胺类杂质进行研究,确定其对注射液的稳定性影响。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法,该方法工艺简单可行、流程短、反应条件温和、收率高。
本发明是针对布洛芬精氨酸注射液放置后出现的晶体析出现象进行研究,发现晶体析出与酰胺杂质有一定关系,所以在进行布洛芬精氨酸注射液制备工艺过程中,先要对所得到的布洛芬精氨酸进行精制,然后再用注射用水溶解、过滤、灌装、封口和高温杀菌。可见布洛芬精氨酸注射液的稳定性研究需要对酰胺杂质进行稳定性的考察和研究。
本发明所述的布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法是在催化剂作用下,布洛芬先与酰化试剂进行酰化反应得到布洛芬酰化中间体,然后与精氨酸进行成盐反应得到布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质粗品,然后通过甲醇快速过柱,浓缩甲醇得到酰胺杂质纯品;其中布洛芬:酰化试剂:精氨酸的摩尔量比为1:5~15:1.0~1.1。
其中:
布洛芬:酰化试剂:精氨酸的摩尔量比优选为1:10:1.05。
酰化试剂是氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷中的一种,优选草酰氯。
酰化反应时间为1~3h,优选2h,反应温度为15~25℃,优选20℃。
催化剂是DMF、吡啶或三乙胺中的一种,优选吡啶。
成盐反应的反应溶剂是四氢呋喃、DMF或乙腈中的一种,优选DMF。
成盐反应时间为1~3h,优选2h;反应温度为15~25℃,优选20℃。
本发明的反应原理如下:
本发明具有以下有益效果:
本发明所提供的布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法具有工艺简单可行、流程短、反应条件温和、原料易得、无污染和反应后处理简单的优点。
附图说明
图1是布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的核磁氢谱图;
图2是布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的核磁碳谱图;
图3是布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的COSY谱图;
图4是布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的HSQC谱图;
图5是布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的HMBC谱图;
图6是布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的MS谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
在50ml单口烧瓶中加入1.03g(0.005mol)布洛芬,然后加入2.98g(0.025mol)氯化亚砜,15℃下搅拌溶解,滴加1滴DMF,室温下搅拌反应1h。浓缩过量的氯化亚砜,得到酰氯中间体,待用。
向上述粗品中加入20ml四氢呋喃,15℃搅拌溶解,然后加入0.87g(0.005mol)精氨酸,搅拌至精氨酸全部溶清,继续室温反应1h。减压浓缩四氢呋喃,得到酰胺杂质粗品1.82g,含量为80.23%,收率为80.57%;然后通过甲醇快速过柱,得到目标产物甲醇溶液,浓缩甲醇得到目标产物1.25g,含量为99.1%,收率为68.35%。
实施例2
在50ml单口烧瓶中加入2.06g(0.01mol)布洛芬,然后加入12.7g(0.1mol)草酰氯,20℃下搅拌溶解,滴加2滴吡啶,室温下搅拌反应2h。浓缩过量的草酰氯,得到酰氯中间体,待用。
向上述粗品中加入20ml DMF,20℃搅拌溶解,然后加入1.83g(0.0105mol)精氨酸,搅拌至精氨酸全部溶清。继续室温反应2h。减压浓缩DMF,得到酰胺杂质粗品3.60g,含量为93.45%,收率为92.81%;然后通过甲醇快速过柱,得到目标产物甲醇溶液,浓缩甲醇,得到目标产物2.93g,含量为99.8%,收率为80.67%,其结构确证谱图见附图1~6。
实施例3
在50ml单口烧瓶中加入1.65g(0.008mol)布洛芬,然后加入18.40g(0.12mol)三氯氧磷,25℃下搅拌溶解,滴加2滴三乙胺,室温下搅拌反应3h。浓缩过量的三氯氧磷,得到酰氯中间体,待用。
向上述粗品中加入20ml乙腈,25℃搅拌溶解。然后加入1.53g(0.0088mol)精氨酸,搅拌至精氨酸全部溶清。继续反应3h。减压浓缩乙腈,得到酰胺杂质粗品2.92g,含量为78.28%,收率为78.83%,然后通过甲醇快速过柱,得到目标产物甲醇溶液,浓缩甲醇得到目标产物1.88g,含量为98.9%,收率为64.12%。
Claims (7)
1.一种布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法,其特征在于:在催化剂作用下,布洛芬先与酰化试剂进行酰化反应得到布洛芬酰化中间体,然后与精氨酸进行成盐反应得到布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质粗品,然后通过甲醇快速过柱,浓缩甲醇得到酰胺杂质纯品;其中布洛芬:酰化试剂:精氨酸的摩尔量比为1:5~15:1.0~1.1。
2.根据权利要求1所述的布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法,其特征在于:布洛芬:酰化试剂:精氨酸的摩尔量比为1:10:1.05。
3.根据权利要求1所述的布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法,其特征在于:酰化试剂是氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷中的一种。
4.根据权利要求1所述的布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法,其特征在于:酰化反应时间为1~3h,反应温度为15~25℃。
5.根据权利要求1所述的布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法,其特征在于:催化剂是DMF、吡啶或三乙胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法,其特征在于:成盐反应的反应溶剂是四氢呋喃、DMF或乙腈中的一种。
7.根据权利要求1所述的布洛芬精氨酸注射液酰胺杂质的制备方法,其特征在于:成盐反应时间为1~3h,反应温度为15~25℃。
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