JP2019516773A - 改善された局所麻酔のための局所麻酔薬及び血管収縮薬と組み合わせたフェノールtrpv1アゴニストのプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年5月25日出願の米国仮特許出願第62/341,529号の利益を主張するものであり、これはその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての用語及び科学用語は、請求される主題が属する技術分野に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における用語の複数の定義がある場合、このセクションにおけるものを優先する。全ての特許、特許出願、刊行物、及び本明細書に言及される公表されたヌクレオチドとアミノ酸配列(例えば、GenBank又は他のデータベースで利用可能な配列)は、参照により組み込まれる。URL又は他のそのような識別子或いはアドレスが言及される場合、そのような識別子は変更する場合があり、且つインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることが理解される。それに対する言及は、そのような情報の利用可能性及び公的な普及を証拠づける。
後者はまた、カクテル療法、例えば3つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
化合物1((E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩の化学構造を、以下に示す:
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、又はそれらの組み合わせにより、達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及びその他の反応条件は変動し得る。
用語「局所麻酔薬」は、局所的な鎮痛をもたらす薬物を意味する。平均で、これらの薬物は、異なる部位において及び異なるタイプの手術のために与えられた時、平均6〜10時間の鎮痛をもたらす。多くのタイプの手術のために、2〜5日以上持続する鎮痛の持続時間があることが、好ましい。
血管収縮薬という用語は、血流を制限し、且つそれによりそれらが注入される部位にて共投与された薬剤を保持するように局所的に作用する化合物を指す。血管収縮薬の使用は、共投与された薬剤の全身毒性を実質的に減少させることを可能にする(affords)。幾つかの実施形態において、血管収縮薬はアルファアドレナリン受容体に作用するものである。幾つかの実施形態において、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、血管収縮薬はフェニレフリンである。
幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−(8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgである。
ブピカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され;血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。
E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)、及び約0.05%(0.5mg/mL)から約0.25%(2.5mg/mL)の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgであり、局所麻酔薬はブピバカインである。
幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−(8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgである。
本明細書に記載される化合物1は、TRPV1の調節、又は、TRPV1の調節から少なくとも部分的に利益を得る疾患又は疾病の処置のための医薬品の調製に使用され得る。
加えて、そのような処置を必要とする被験体における、本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置するための方法は、本明細書に記載される化合物1を含有する医薬組成物の投与を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、化合物1、及び局所麻酔薬と血管収縮薬のうち少なくとも1つを含む、組成物が記載される。一般に、本明細書に記載される組成物、及び、併用両方が利用される実施形態において、薬剤は、同じ医薬組成物において投与される必要がなく、且つ、異なる物理的及び化学的特性が原因で異なる経路により投与されねばならない場合もある。投与の形態と投与の得策の決定は、可能な場合、同じ医薬組成物において、臨床医の考え得る範囲内にある。初期の投与は、当該技術分野で認識される確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、用量、投与の形態、及び投与時間が臨床医によって修正され得る。
本明細書に記載される治療用途で使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、例えば、バイアルやチューブなど、つまり、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の1つを含む容器の各々といった、1以上の容器を受けるために仕切られる、運搬装置、パッケージ、又は容器を含み得る。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成することができる。
2−(クロロメチル)ピリジン(1.0eq)を水に溶かし、2.5時間にわたり<5℃で、40%のメチルアミン水溶液(20.0eq)の溶液に滴下で加えて、反応温度を5℃で維持した。追加の完了後、反応物を30分にわたり室温に暖め、次いで赤色の油/固形物へと濃縮した。これを水に溶かし、10℃に冷却した。次いで、冷たい50%のNaOH水溶液(4℃、2.5eq)を20分にわたり加えて、懸濁液を40℃に暖めた。その後、二相の懸濁液を室温に冷却し、塩を濾過した。濾液を取り除き、層を分離した。濾過ケーキをiPrOAcですすぎ、iPrOAc濾液を使用して最初の濾液の水性部分を抽出した。iPrOAc層を回転蒸発装置で濃縮し、結果として生じる油を最初の濾液の有機部分と組み合わせた。結果として生じる赤色の油を高真空下で一晩濃縮した。その後、フラスコに蒸留ヘッド(distillation head)を嵌め、生成物を67℃@5トルのB.P.で蒸留し、化合物A−2を得た。
化合物A−2(1.0eq)をEtOHに溶かし、10℃に冷却した。その後、EtOH中のBoc2O(1.0eq)の溶液を60分にわたり滴下で加え、反応温度を<20℃に維持した。気体は追加中に放出された。追加後、溶液を室温に暖め、60分間撹拌捨て、気体の放出を終わらせた。その後、HPLCはA−3への完全転換を示した。粗製生成物を、更なる操作なしで次の反応に使用した。
A−3の合成により得た粗製生成物の混合物(上記参照)に、酢酸(10eq.)、その後、触媒、10wt%(湿った)Pd/C(10wt%/C)、及び1wt%のPtO2(10wt%/C)を加えた。懸濁液をH2大気下に置き、9日間Parr振盪機により55 PSI H2の下で振盪させた。懸濁液をアルゴンの下でセライトに通して濾過し、回転蒸発装置で濃縮させた。混合物を高真空で一晩更に濃縮し、酢酸塩としてA−4を得た。
カプサイシン(1eq)及び酢酸エチルを反応フラスコに加え、溶液を0−10℃に冷却し、DIPEA(3eq)を加えて、その後、0−10℃で酢酸エチル中の溶液としてニトロフェニルクロロギ酸塩(1.0eq)を加えた。結果として生じる混合物を0−10℃で15分間撹拌した。次に、HOBt(0.1eq)を加え、その後0−10℃でA−4の遊離塩基(1.2eq)を加えた。室温に暖めた後、結果として生じる反応混合物を一晩撹拌した。1Mの水性NaOH(3x)、1MのHCl水溶液、水、及び最後にブライン溶液での逐次抽出により、反応混合物をワークアップした(worked up)。結果として生じる有機質層を取り除き、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、酢酸エチル溶液としてA−5を得た。粗製生成物を、更なる操作なしに次の反応に使用した。
A−5の合成から得た粗製生成物混合物(上記参照)を、撹拌しながら0−10℃に冷却し、約30秒間かけてHCl(g)を散布した。結果として生じる混合物を0−10℃で約2時間撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮し、EtOAc中で結晶化を介して化合物1を精製した。
この実施例は、ラットに皮下(SC)投与された、カプサイシンからのカプサイシンの薬物動態を、化合物1(ブピバカイン、又はブピバカインとエピネフリンを共投与した、又は共投与していない)からの薬物動態と比較する。加えて、この実施例は、環状尿素代謝産物(化合物2)の薬物動態を、化合物1(ブピバカイン、又はブピバカインとエピネフリンを共投与した、又は共投与していない)と比較する。
群1)25%のPEG300/注入用滅菌水中の1.00mg/kgのカプサイシン(◆);
群2)注入用滅菌水中の1.62mg/kgの化合物1・HCl(□);
群3)注入用の0.25%の塩酸ブピバカイン中の1.62mg/kgの化合物1・HCl(Δ);
群4)0.25%の塩酸ブピバカインとエピネフリン(注入用に1:200,000)の中の1.62mg/kgの化合物1・HCl(*)
カプサイシン及び化合物1の投与量を選択し、およその等モル量を提供した。
この実施例は、ラットに足底内浸透を介して投与された、カプサイシンからのカプサイシンの薬力学を、化合物1(ブピバカイン、又はブピバカインとエピネフリンを共投与した、又は共投与していない)の薬力学と比較する。
群1. 0.5%のブピカイン溶液とエピネフリン(1:200,000)、0.875mg
群2. 25%のPEG300/食塩水(v/v)中のカプサイシン、100μg
群3. 0.5%のブピカイン溶液中(容量に基づいて、25%のPEG300中)のカプサイシンン、100μg
群4. 0.9%の食塩水中の化合物1、81μg
群5. 0.5%のブピカイン溶液中の化合物1、81μg
群6. 0.9%の食塩水中の化合物1、162μg
群7. 0.5%のブピカイン溶液中の化合物1、162μg
群8. 0.5%のブピカイン溶液とエピネフリン(1:200,000)の中の化合物1、162μg
群9. 0.5%のブピカイン溶液とエピネフリン(1:200,000)の中の化合物1、243μg
群10. ビヒクル対照(0.9%の食塩水)
0−創傷が脱色され又はメッシュにより歪められる場合に存在する足の全荷重。
1−創傷の領域が脱色又は歪曲無しにメッシュに優しく触れる場合。
2−足が接触無しにメッシュから完全に離れている場合。
この実施例は、ラットに足底内浸透を介して投与された、カプサイシンからのカプサイシンの薬力学を、化合物1(ブピバカイン又はロピバカインを共投与した、又は共投与していない)からの薬力学と比較する。
群1. 0.25%のブピカイン溶液(175μL)中の化合物1、162μg
群2. 0.25%のロピバカイン溶液(175μL)中の化合物1、162μg
群3. 0.125%のロピバカイン溶液(175μL)中の化合物1、162μg
群4. 0.25%のロピバカイン溶液(175μL)
群5. ビヒクル対照(0.9%の食塩水;175μL)
0−創傷が脱色され又はメッシュにより歪められる場合に存在する足の全荷重。
1−創傷の領域が脱色又は歪曲無しにメッシュに優しく触れる場合。
2−足が接触無しにメッシュから完全に離れている場合。
この研究は、手術時に短時間作用型の局所麻酔薬及び化合物1の両方を注入することによる術後痛の管理を再調査し、且つ、それが手術後のオピオイドの必要性を減らし又は排除し、且つ歯科インプラント手術処置後に臨床結果を改善することができたかどうかを再調査することである。この手法はケアの現行の基準と比較されている。
包含基準:
・18歳以上;
・英語での会話、読み書きができる;
・電話連絡ができる;
・少なくとも4本の上歯及び4本の下歯が抜歯される、上顎と下顎療法の修復のために次の30日以内に、研究センターの歯科インプラント手術処置を受ける予定であった;
・快くインフォームドコンセントを提供し、研究に参加し、且つ研究プロトコルに従う。
除外基準:
・手術前に30日より長い間毎日オピオイドを消費している;
・手術前3日以内にオピオイドを消費した;
・アルコール、快楽を得るための薬物、又はオピオイドの乱用の処置を以前に受けた;
・局所麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬、又はオピオイドに対して過敏であるか、アレルギーがある;
・手術前に授乳中である、妊娠している、又は妊娠が考慮されている。
研究設計:
・割当:無作為化
・エンドポイント分類:安全性/有効性の研究
・介入モデル:並列の割当
・マスキング:二重盲検(被験体、研究者)
・主な目的:処置
第1評価項目:
・術後痛の重症度[時間枠:7日][安全性の問題として指定されたもの:無]
第2評価項目:
・食物摂取の許容[時間枠:7日][安全性の問題として指定されたもの:無]
異なる食物を摂取する能力
・鎮痛薬の使用[時間枠:7日][安全性の問題として指定されたもの:無]
・患者満足度[時間枠:7日][安全性の問題として指定されたもの:無]
疼痛管理を伴う患者満足度
・ORAE及び他の有害事象(AE)の発生率[時間枠:7日][安全性の問題として指定されたもの:有]
Claims (106)
- 被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−(8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgである、ことを特徴とする方法。
- 被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)及び局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgであり、局所麻酔薬の有効量は約0.5mgから約500mgである、ことを特徴とする方法。
- 被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgであり、血管収縮薬の有効量は約1μgから約150μgである、ことを特徴とする方法。
- 被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgであり、局所麻酔薬の有効量は約0.5mgから約500mgであり、血管収縮薬の有効量は約1μgから約150μgである、ことを特徴とする方法。
- 局所麻酔薬の有効量は約0.5mgから約250mgである、ことを特徴とする請求項2又は4に記載の方法。
- 局所麻酔薬の有効量は約1mgから約150mgである、ことを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 局所麻酔薬の有効量は約1mgから約75mgである、ことを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 局所麻酔薬の有効量は約1mgから約25mgである、ことを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 局所麻酔薬の有効量は約10mgから約75mgである、ことを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 血管収縮薬の有効量は約1μgから約125μgである、ことを特徴とする請求項3又は4に記載の方法。
- 血管収縮薬の有効量は約1μgから約100μgである、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 血管収縮薬の有効量は約1μgから約50μgである、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 血管収縮薬の有効量は約1μgから約25μgである、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 血管収縮薬の有効量は約5μgから約25μgである、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)、及び約0.05%(0.5mg/mL)から約2%(20mg/mL)の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgである、ことを特徴とする方法。
- 被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の(E−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)、及び約1μg/mLから約10μg/mLの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgである、ことを特徴とする方法。
- 被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)、約0.05%(0.5mg/mL)から約2%(20mg/mL)の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約1μg/mLから約10μg/mLの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgである、ことを特徴とする方法。
- 局所麻酔薬は、約0.05%(0.5mg/mL)から約1%(10mg/mL)の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項15又は17に記載の方法。
- 局所麻酔薬は、約0.05%(0.5mg/mL)から約0.75%(7.5mg/mL)の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項15又は17に記載の方法。
- 局所麻酔薬は、約0.05%(0.5mg/mL)から約0.5%(5mg/mL)の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項15又は17に記載の方法。
- 局所麻酔薬は、約0.05%(0.5mg/mL)から約0.25%(2.5mg/mL)の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項15又は17に記載の方法。
- 血管収縮薬は、約2μg/mLから約10μg/mLの濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項16又は17に記載の方法。
- 血管収縮薬は、約2μg/mLから約5μg/mLの濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項16又は17に記載の方法。
- 血管収縮薬はエピネフリンである、ことを特徴とする請求項3、4、10乃至14、16、17、22、及び23の何れか1つに記載の方法。
- 血管収縮薬はフェニレフリンである、ことを特徴とする請求項3、4、10乃至14、16、17、22、及び23の何れか1つに記載の方法。
- 局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項2、4乃至9、15、及び17乃至21の何れか1つに記載の方法。
- 局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項26に記載の方法。
- 局所麻酔薬はブピバカインである、ことを特徴とする請求項26に記載の方法。
- 化合物1の有効量は約0.01mgから約15mgである、ことを特徴とする請求項1乃至28の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 化合物1の有効量は約0.1mgから約10mgである、ことを特徴とする請求項1乃至28の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 化合物1の有効量は約0.5mgから約10mgである、ことを特徴とする請求項1乃至28の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 化合物1の有効量は約0.5mgから約5mgである、ことを特徴とする請求項1乃至28の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 疼痛は、術後痛、切断後疼痛、慢性術後痛、及び外傷疼痛である、ことを特徴とする請求項1乃至32の何れかつに記載の方法。
- 疼痛は術後痛である、ことを特徴とする請求項33に記載の方法。
- 術後痛は、開腹、開胸、胸腹部切開、側腹切開、人工股関節全置換術、人工膝関節全置換術、ACL再構築、回旋腱板修復、バニオン切除、腹腔鏡検査、抜歯、又は骨折の観血的整復内固定から生じる疼痛である、ことを特徴とする請求項34に記載の方法。
- 疼痛は外傷疼痛である、ことを特徴とする請求項33に記載の方法。
- 外傷疼痛は、長骨、短骨、扁平骨、又は不規則骨の骨折から生じる疼痛である、ことを特徴とする請求項36に記載の方法。
- 外傷疼痛は股関節又は肋骨の骨折から生じる疼痛である、ことを特徴とする請求項36に記載の方法。
- 疼痛は慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項33に記載の方法。
- 疼痛は、乳房切除又は乳腺腫瘤摘出の後の慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項39に記載の方法。
- 疼痛は開胸後の慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項39に記載の方法。
- 疼痛は切断後の慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項39に記載の方法。
- 疼痛は慢性疼痛である、ことを特徴とする請求項1乃至32の何れか1つに記載の方法。
- 慢性疼痛は骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である、ことを特徴とする請求項43に記載の方法。
- 慢性疼痛は膝の骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である、ことを特徴とする請求項44に記載の方法。
- 慢性疼痛は慢性筋骨格痛である、ことを特徴とする請求項43に記載の方法。
- 慢性疼痛は下背の慢性筋骨格痛である、ことを特徴とする請求項46に記載の方法。
- 被験体に投与される有効量は、約1mLから約120mLの投薬量である、ことを特徴とする請求項1乃至47の何れか1つに記載の方法。
- 被験体に投与される有効量は、約10mLから約30mLの投薬量である、ことを特徴とする請求項48に記載の方法。
- 被験体に投与される有効量は、約30mLから約120mLの投薬量である、ことを特徴とする請求項48に記載の方法。
- 被験体に投与される有効量は、約1mLから約10mLの投薬量である、ことを特徴とする請求項48に記載の方法。
- 被験体は覚醒状態である、ことを特徴とする請求項1乃至51の何れか1つに記載の方法。
- 被験体は鎮静状態である、ことを特徴とする請求項1乃至51の何れか1つに記載の方法。
- 疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−(8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgである、ことを特徴とする医薬組成物。
- 疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)、局所麻酔薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgであり、局所麻酔薬の有効量は約0.5mgから約500mgである、ことを特徴とする医薬組成物。
- 疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)、血管収縮薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgであり、血管収縮薬の有効量は約1μgから約150μgである、ことを特徴とする医薬組成物。
- 疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)、局所麻酔薬、血管収縮薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgであり、局所麻酔薬の有効量は約0.5mgから約500mgであり、血管収縮薬の有効量は約1μgから約150μgである、ことを特徴とする医薬組成物。
- 局所麻酔薬の有効量は約0.5mgから約250mgである、ことを特徴とする請求項55又は57に記載の医薬組成物。
- 局所麻酔薬の有効量は約1mgから約150mgである、ことを特徴とする請求項58に記載の医薬組成物。
- 局所麻酔薬の有効量は約1mgから約75mgである、ことを特徴とする請求項58に記載の医薬組成物。
- 局所麻酔薬の有効量は約1mgから約25mgである、ことを特徴とする請求項58に記載の医薬組成物。
- 局所麻酔薬の有効量は約10mgから約75mgである、ことを特徴とする請求項58に記載の医薬組成物。
- 血管収縮薬の有効量は約1μgから約125μgである、ことを特徴とする請求項56又は57に記載の医薬組成物。
- 血管収縮薬の有効量は約1μgから約100μgである、ことを特徴とする請求項63に記載の医薬組成物。
- 血管収縮薬の有効量は約1μgから約50μgである、ことを特徴とする請求項63に記載の医薬組成物。
- 血管収縮薬の有効量は約1μgから約25μgである、ことを特徴とする請求項63に記載の医薬組成物。
- 血管収縮薬の有効量は約5μgから約25μgである、ことを特徴とする請求項63に記載の医薬組成物。
- 疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)、約0.05%(0.5mg/mL)から約2%(20mg/mL)の濃度範囲の局所麻酔薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgである、ことを特徴とする医薬組成物。
- 疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)、約1μg/mLから約10μg/mLの濃度範囲の血管収縮薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgである、ことを特徴とする医薬組成物。
- 疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の(E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル2−((メチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(化合物1)、約0.05%(0.5mg/mL)から約2%(20mg/mL)の濃度範囲の局所麻酔薬、約1μg/mLから約10μg/mLの濃度範囲の血管収縮薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物1の有効量は約0.01mgから約25mgである、ことを特徴とする医薬組成物。
- 局所麻酔薬は、約0.05%(0.5mg/mL)から約1%(10mg/mL)の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項68又は70に記載の医薬組成物。
- 局所麻酔薬は、約0.05%(0.5mg/mL)から約0.75%(7.5mg/mL)の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項68又は70に記載の医薬組成物。
- 局所麻酔薬は、約0.05%(0.5mg/mL)から約0.5%(5mg/mL)の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項68又は70に記載の医薬組成物。
- 局所麻酔薬は、約0.05%(0.5mg/mL)から約0.25%(2.5mg/mL)の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項68又は70に記載の医薬組成物。
- 血管収縮薬は、約2μg/mLから約10μg/mLの濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項69又は70に記載の医薬組成物。
- 血管収縮薬は、約2μg/mLから約5μg/mLの濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項69又は70に記載の医薬組成物。
- 血管収縮薬はエピネフリンである、ことを特徴とする請求項56、57、63乃至67、69、70、75、及び76の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 血管収縮薬はフェニレフリンである、ことを特徴とする請求項56、57、63乃至67、69、70、75、及び76の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項55、57乃至62、68、及び70乃至74の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項79に記載の医薬組成物。
- 局所麻酔薬はブピバカインである、ことを特徴とする請求項79に記載の医薬組成物。
- 化合物1の有効量は約0.01mgから約15mgである、ことを特徴とする請求項54乃至81の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 化合物1の有効量は約0.1mgから約10mgである、ことを特徴とする請求項54乃至81の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 化合物1の有効量は約0.5mgから約10mgである、ことを特徴とする請求項54乃至81の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 化合物1の有効量は約0.5mgから約5mgである、ことを特徴とする請求項54乃至81の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 疼痛は、術後痛、切断後疼痛、慢性術後痛、及び外傷疼痛である、ことを特徴とする請求項54乃至85の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 疼痛は術後痛である、ことを特徴とする請求項86に記載の医薬組成物。
- 術後痛は、開腹、開胸、胸腹部切開、側腹切開、人工股関節全置換術、人工膝関節全置換術、ACL再構築、回旋腱板修復、バニオン切除、腹腔鏡検査、抜歯、又は骨折の観血的整復内固定から生じる疼痛である、ことを特徴とする請求項87に記載の医薬組成物。
- 疼痛は外傷疼痛である、ことを特徴とする請求項86に記載の医薬組成物。
- 外傷疼痛は、長骨、短骨、扁平骨、又は不規則骨の骨折から生じる疼痛である、ことを特徴とする請求項89に記載の医薬組成物。
- 外傷疼痛は股関節又は肋骨の骨折から生じる疼痛である、ことを特徴とする請求項89に記載の医薬組成物。
- 疼痛は慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項86に記載の医薬組成物。
- 疼痛は、乳房切除又は乳腺腫瘤摘出の後の慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項92に記載の医薬組成物。
- 疼痛は開胸後の慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項92に記載の医薬組成物。
- 疼痛は切断後の慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項92に記載の医薬組成物。
- 疼痛は慢性疼痛である、ことを特徴とする請求項54乃至85の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 慢性疼痛は骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である、ことを特徴とする請求項96に記載の医薬組成物。
- 慢性疼痛は膝の骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である、ことを特徴とする請求項97に記載の医薬組成物。
- 慢性疼痛は慢性筋骨格痛である、ことを特徴とする請求項96に記載の医薬組成物。
- 慢性疼痛は下背の慢性筋骨格痛である、ことを特徴とする請求項99に記載の医薬組成物。
- 担体は滅菌水である、ことを特徴とする請求項54乃至100の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 担体は滅菌食塩水である、ことを特徴とする請求項54乃至100の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 有効量は、約1mLから約120mLの投薬量である、ことを特徴とする請求項54乃至102の何れか1つに記載の医薬組成物。
- 有効量は、約10mLから約30mLの投薬量である、ことを特徴とする請求項103に記載の医薬組成物。
- 有効量は、約30mLから約120mLの投薬量である、ことを特徴とする請求項103に記載の医薬組成物。
- 有効量は、約1mLから約10mLの投薬量である、ことを特徴とする請求項103に記載の医薬組成物。
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