CN101631558A - 基于艾塞那肽和达拉根的用于治疗糖尿病的药物、其用途和治疗模式 - Google Patents

基于艾塞那肽和达拉根的用于治疗糖尿病的药物、其用途和治疗模式 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医学，特别涉及内分泌学。本发明增强艾塞那肽的治疗效果的方法在于与有效量的达拉根组合注射有效量的艾塞那肽。本发明优选的治疗效果在于降低糖尿病患者血中病理性高水平的葡萄糖和胆固醇。本发明治疗胰腺性糖尿病的方法在于与有效量的达拉根组合注射有效量的艾塞那肽。本发明公开了艾塞那肽和达拉根组合在制备用于治疗胰腺性糖尿病的药物中的用途。还公开了药物制剂，其用于治疗胰腺性糖尿病并含有有效量的艾塞那肽、有效量的达拉根和药学上可接受的载体或溶剂，以及制备该制剂的方法。还公开了药物制剂，其用于治疗胰腺性糖尿病并以含有艾塞那肽和达拉根药物制剂的装置的形式呈现，其，并且提供了使用这个药物制剂的方法。

Description

基于艾塞那肽和达拉根的用于治疗糖尿病的药物、其用途和治疗模式
本发明涉及医药领域，特别涉及内分泌学，即，涉及用于治疗糖尿病的药物。
糖尿病代表一组以病理性升高的血葡萄糖水平为特征的代谢疾病，其由于胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用缺陷或两者的缺陷而出现。在1999年末，全世界罹患糖尿病的患者数量共计120-140百万，并且这个数字到2025年时可能翻番。Diabetus mellitus，WHO information， Fact Sheet № 138，Reviewed November(1999)。糖尿病的诊断标准是在过夜禁食后静脉血和毛细管血血浆中的升高的葡萄糖浓度＞7.8mmol/l或静脉全血或毛细管全血中的升高的葡萄糖浓度＞6.7mmol/l；在负荷75g葡萄糖后2小时内，静脉血血浆中的葡萄糖水平＞11.1mmol/l(200mg/100ml)和毛细管血血浆中的葡萄糖水平＞12.2mmol/l(220mg/100ml)；静脉全血中的葡萄糖水平＞10.0(180mg/100ml)和毛细管全血中的葡萄糖水平＞11.1mmol/l(200mg/100ml)。治疗糖尿病的主要目的是维持正常血糖水平。为了这个目的，使用多种药物，例如，磺酰脲、二甲双胍和胰岛素。艾塞那肽是药物治疗之一，其在治疗胰岛素依赖性和胰岛素不依赖性糖尿病中的有效性在对人的临床试验中得到证实。
艾塞那肽是多肽，也被称为毒蜥外泌肽-4，将其从蜥蜴Helodermasuspectum的毒液分离的技术和氨基酸序列HGEGTFTSDLSKQMEEEAVR LFIEWLKNGG PSSGAPPPS首次发表于1992年4月，Eng，J.et al.，Isolation And Characterization of Exendin-4，an Exendin-3 Analogue，from Heloderma suspectum Venom.J.Biol. Chem.，Vol.267，Issue 11，7402-7405，Apr，1992。
美国专利第5424286号，优先权日是1993年5月24日，权利要求6，公开了艾塞那肽(毒蜥外泌肽-4)刺激胰岛素分泌的用途，其具有比肠降血糖素激素GLP-1更大的功效。该发明说明书描述了艾塞那肽适用于治疗2型糖尿病(胰岛素不依赖性)和1型糖尿病(胰岛素依赖性)。
稍后，发现了艾塞那肽的其他治疗作用。专利申请US2005043238描述了艾塞那肽减轻体重的用途。国际公开文本WO9805351和专利US 6858576公开了，为了治疗和诊断目的，艾塞那肽降低胃运动性和胃排空的用途。公开文本US2005037958、US6703359、WO9940788公开了艾塞那肽影响肌肉收缩的作用和利尿作用。国际公开文本WO3061362、WO2004052390和专利申请US2004266678描述了艾塞那肽用于治疗多囊性卵巢疾病的用途。国际公开文本WO2004056317和专利申请US2004209803公开了艾塞那肽用于治疗和预防肾病的用途。公开文本WO2004056313公开了艾塞那肽在预防和治疗心律失常中的用途。公开文本WO2004035623描述了艾塞那肽的稳定的组合。公开文本WO2004016747公开了艾塞那肽分化骨髓细胞的用途。公开文本WO0073331和专利申请US2004023871公开了毒蜥外泌肽和其激动剂在治疗妊娠糖尿病中的用途。专利申请US2003087821公开了毒蜥外泌肽，毒蜥外泌肽激动剂的新用法。公开文本WO0151078和专利申请US2003036504公开了艾塞那肽在控制甘油三酯水平和治疗血脂异常中的用途。公开文本WO0054148和专利RU2247575公开了艾塞那肽在抑制胰高血糖素中的用途。公开文本WO0009666公开了艾塞那肽将非产生胰岛素的细胞分化成产生胰岛素的细胞的用途。专利EP1419783公开了毒蜥外泌肽的新用途。公开文本WO9907404公开了艾塞那肽、艾塞那肽激动剂和拮抗剂影响中枢神经系统的用途。公开文本WO9830231和专利申请US2002137666公开了艾塞那肽和其激动剂降低膳食吸收的用途。
艾塞那肽主要用于治疗胰岛素不依赖性和胰岛素依赖性糖尿病。但是，其应用伴有一系列基本缺陷，例如其以注射形式的频繁应用(一天多次注射每天)、很多由艾塞那肽从巨型蜥蜴(monster lizard)的毒液的分离引起的副作用和艾塞那肽的高成本。艾塞那肽治疗的副作用包括，例如，个体不耐受和恶心。此外，艾塞那肽的治疗功效受其高毒性限制，并且实现血糖有效减少(正常化)，即治疗糖尿病的第一和最重要的目标受使用高毒性剂量的艾塞那肽的不可能性限制。因此，仍存在制造新艾塞那肽制剂的挑战，所述制剂具有更高的功效，更低的成本，并且没有艾塞那肽的副作用。有两个主要方法解决上述问题。
第一个方法与艾塞那肽和修饰的艾塞那肽的新的肽-类似物制备和用途有关。公开文本W03099314、专利申请AU20033239910、JP2004506838描述了新艾塞那肽(毒蜥外泌肽)激动剂。公开文本WO0066629和专利CN1372570描述了修饰的毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽激动剂。公开文本WO0041546和专利CN1284755描述了毒蜥外泌肽激动剂的新组合。专利申请US2004242853描述了Glp-1和艾塞那肽的新的肽类似物。公开文本WO02090388和专利申请US2004142866描述了促胰岛素肽毒蜥外泌肽-4(艾塞那肽)的新衍生物。专利申请US2004092443描述了具有长效的毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽激动剂。专利申请US2004106547描述了具有GLP-1和艾塞那肽活性的新肽-激动剂。专利公开文本WO03011892描述了GLP-1和艾塞那肽肽的新类似物。专利申请US2003087820描述了毒蜥外泌肽激动剂的新药物组合。专利CN1381271描述了艾塞那肽的新类似物。公开文本WO0216430和专利申请US2002115605描述了艾塞那肽的新类似物，其具有脑部作用。专利EP1196444描述了新肽，艾塞那肽的类似物，其用于降低血糖水平。专利EA3922描述了新长效促胰岛素肽，艾塞那肽类似物。专利EP1076066描述了新肽，即艾塞那肽类似物，其用于降低血糖水平。专利US6767887描述了艾塞那肽的新类似物，其用于治疗糖尿病。专利EP1056775描述了艾塞那肽的新衍生物。专利申请KR2000016389描述了艾塞那肽的新类似物。公开文本WO9925728、WO9925727描述了艾塞那肽激动剂的新组合。专利DE19637230描述了艾塞那肽的新变体，其用于治疗糖尿病。
第二种方法与艾塞那肽在药物组合中与另一种活性成分的新药物组合的发现和用途有关，其目的是增加治疗功效、降低艾塞那肽的有效剂量，并且因此减少与必需使用更高剂量的艾塞那肽相关的副作用，以及减少治疗成本。公开文本WO2005000222公开了用于改善通过黏膜递送肽和蛋白质(包括艾塞那肽)的新方法和组合物。专利申请US2004266692公开了毒蜥外泌肽的新药物组合物。公开文本WO2004050115和专利申请US2004180824公开了艾塞那肽与噻唑烷二酮类组合用于治疗的用途。专利RU2242244公开了艾塞那肽组合物在治疗糖尿病、减慢胃排空或减少食物消耗中的用途。专利CA2389462公开了用于预防糖尿病的艾塞那肽的新组合物。
我们已经确定了，对哺乳动物联合给予艾塞那肽和达拉根寡肽(其具有氨基酸序列-酪氨酰-2-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸-)，完成了产生药物的任务，所述药物具有增强的治疗功效，同时降低了副作用，这是本发明的目的。
在所述组合中的达拉根加强了艾塞那肽的治疗效果，即，用较小量的艾塞那肽实现期望的治疗效果，并且因此，所述组合减小与使用大剂量艾塞那肽相关的副作用，也减少了药物治疗的成本。此外，与单独使用艾塞那肽时达到的效果相比，所述组合能够达到更大的绝对效应，因为实现这个更大的效应受艾塞那肽的毒性限制，并且仅仅当使用比艾塞那肽药理学上可接受的毒性剂量更大的剂量才可能达到所述效应。因此，与单独使用艾塞那肽能达到的那些结果相比，使用所述组合在保持正常血糖水平方面得到更好的结果。
迄今为止，达拉根与艾塞那肽组合的用途是未知的。
从现有技术中，使用达拉根作为减少病理性升高的血葡萄糖水平(其是治疗糖尿病的主要目的)的方法是未公开的。主要已知的达拉根性质涉及其作为保护物的功效，其保护体细胞在不利的状况下不受损伤，所述状况包括多种疾病。已知，达拉根用于治疗糖尿病并发症。专利RU2270025描述了达拉根在治疗糖尿病视网膜病中的用途。专利RU2144831公开了达拉根在治疗糖尿病足综合征患者中的用途。清楚的是，治疗糖尿病并发症不等同于治疗糖尿病，其提出的目标是治疗由于发生糖尿病而损伤的器官和组织，而治疗糖尿病首先并且最重要地在于实现对血糖水平最好的控制。因此，现有技术中已知的使用达拉根治疗糖尿病视网膜病和糖尿病足不是声称它可以用于或在某些时候已经用于治疗糖尿病的论据。
已知达拉根的使用主要涉及达拉根的保护效果，但是这并不否定本发明的新颖性和创造性。
专利RU2266130公开了达拉根在治疗进展心绞痛时的心律失常综合征中的用途。专利RU2261713公开了达拉根治疗患有弥散性硬化的患者中急性视神经炎(neutritis)的严重形式的用途。专利RU2261722公开了达拉根治疗患有胎儿死亡综合征的雌性中生殖器疱疹的潜伏形式的用途。专利RU2254890公开了达拉根刺激脊柱创伤患者中胃运动性的用途。专利RU2261721公开了达拉根在对脑动脉动脉瘤患者进行术中神经保护的用途。专利RU2258529公开了达拉根在早期治疗II级和III级出血性休克中的用途。专利申请RU2004100992公开了达拉根在对伴有出血的胃十二指肠溃疡的内窥镜止血中的用途。专利UA7497U公开了达拉根在治疗易激性人格类型的患者中最初诊断的十二指肠溃疡中的用途。专利UA 6829U公开了达拉根在治疗急性实验性胰腺炎中的用途。专利UA6826U公开了达拉根在治疗急性实验性胰腺炎中的用途。专利UA6823U公开了达拉根在治疗急性实验性胰腺炎中的用途。专利UA6576U公开了达拉根在阿片成瘾患者中稳定缓解的用途。专利UA67632公开了达拉根在慢性胰腺炎试验模型上纠正应激的用途。专利UA67631公开了达拉根在对由L-精氨酸引起的急性胰腺炎试验模型上纠正应激的用途。专利UA67630公开了达拉根在急性子宫附件炎试验模型上纠正应激的用途。专利UA67629公开了达拉根在腹膜炎试验模型上纠正应激的用途。专利UA67626公开了达拉根在纠正试验性慢性应激中的用途。专利RU2241488公开了达拉根在制备注射用溶液中的用途。专利UA67601公开了达拉根在刺激骨折黏着中的用途。专利RU2228762公开了达拉根在早期治疗胃肠出血中的用途。专利UA61455公开了达拉根在预防术后腹内黏着早期形成中的用途。专利UA61449公开了达拉根在预防术后腹内黏着形成中的用途。专利RU2228148公开了达拉根用于在使用多重编程的治愈再发切除术(relaparotomy)操作进行网膜黏液囊造口术(omentobursostoma)后，术后麻醉患有引起坏死性胰腺炎的患者。专利RU2218896公开了达拉根在治疗炎症后大疱性角膜病变中的用途。专利RU2217139公开了使用达拉根刺激胃运动性。专利RU2217186公开了达拉根在治疗子宫颈的良性病变中的用途。专利RU2230549公开了达拉根在治疗过敏性皮炎中的用途。公开文本MD1963F公开了达拉根在治疗慢性复发性口疮性口炎中的用途。专利RU2200026公开了使用达拉根作为抗心绞痛手段。专利RU2180598公开了达拉根在治疗慢性药物成瘾患者中毒性肝炎中的用途。专利RU2185176公开了达拉根在治疗角膜和角膜移植疾病的营养不良性疾病中的用途。公开文本MD1610F公开了达拉根在治疗复发性慢性口疮性口炎中的用途。专利RU2164153公开了达拉根在治疗倾倒综合征中的用途。专利RU2196603公开了达拉根在治疗烧伤疾病中的用途。专利RU2188675公开了达拉根在治疗患有中枢起源的闭经的患者中的用途。专利RU2185849公开了达拉根在治疗阿片戒断症中的用途。专利RU2180591公开了达拉根在治疗男性性功能障碍中的用途。专利RU2167671公开了达拉根在治疗患有螨脑炎的患者中的用途。公开文本MD1413F公开了达拉根在治疗口黏膜和扁平苔藓疹(lichen planus)中的用途。专利RU2198641公开了达拉根在治疗眼疾病中的用途。专利MD1296F公开了达拉根在治疗扁平苔藓疹中的用途。专利RU2181564公开了达拉根在血原性休克的组合加强治疗中的代谢纠正中的用途。专利RU2146530公开了达拉根在脑外科手术中的麻醉中的用途。公开文本CZ9602751、CZ9602627公开了达拉根的二醇化(glycolised)类似物的用途。专利RU2142736公开了达拉根在术前用药法中的用途。专利RU2142814公开了达拉根用作具有溶胆石作用(cholelitolitic action)的手段。专利RU2122415公开了达拉根在加强治疗创伤性休克患者中的用途。专利RU2104717公开了达拉根在对勒里施(Leriche)综合征患者的手术麻醉中的用途。公开文本CZ9301718公开了具有N-甲基化的肽键的达拉根的类似物。专利RU2113856公开了达拉根在预防心肌梗塞时心绞痛复发中的用途。
本发明提供了用于增强艾塞那肽治疗效果的方法，其特征在于有其需要的哺乳动物接受与有效量的达拉根组合的有效量的艾塞那肽。
术语“增强治疗效果”意指通过对哺乳动物施用艾塞那肽与有效量的达拉根的组合得到的治疗效果大于通过施用等量的艾塞那肽但没有施用达拉根(并且其它条件是相同的)得到的治疗效果。
包含艾塞那肽和达拉根的组合的阳性效果与由达拉根的保护作用引起的胰腺功能改善相关，这是由我们通过试验证明的。当艾塞那肽与达拉根组合使用时，由于胰腺更好地发挥功能，以更小剂量的艾塞那肽有效控制血糖。
与本发明最接近的类似物是描述在国际公开文本WO2004050115中的组合，其中使用包含两个活性药剂的组合，实现罹患糖尿病的患者中血糖水平的改善控制，所述两个活性药剂是艾塞那肽和选自噻唑烷二酮类的一个药剂。已知两个活性成分作为降低罹患糖尿病的患者中病理性升高的血葡萄糖水平的药剂，但是与组合中每个成分单独相比，这些药剂的组合能够更好地控制葡萄糖。但是，这个组合对胰腺细胞的保护效果是未知的。
由于艾塞那肽的增强治疗效果，使用比通常治疗剂量更小量的艾塞那肽，可以得到艾塞那肽与达拉根组合的治疗效果。因此，使用本发明，可以最小化与使用大治疗剂量艾塞那肽相关的潜在的副作用，并且同时以更低的治疗成本得到治疗效果。艾塞那肽治疗效果的实例是现有技术中众所周知的，其也包括罹患糖尿病的患者中病理性升高的血葡萄糖水平的降低、体重减轻、以治疗和诊断为目的的胃运动性和胃排空的减慢、艾塞那肽的影响肌肉收缩的作用和利尿作用、骨髓细胞分化的改善、甘油三酯水平的调节和血脂异常的治疗、胰高血糖素的抑制、非产生胰岛素的细胞至产生胰岛素的细胞的分化、对中枢神经系统的作用和膳食吸收的降低。
根据本发明的艾塞那肽的有优势的治疗效果包括降低糖尿病患者血中葡萄糖和胆固醇的病理性升高的水平。
此外，本发明提供了治疗糖尿病的方法，其特征在于有其需要的哺乳动物接受与有效量的达拉根组合的有效量的艾塞那肽。哺乳动物优选是人类。
术语“有效量”意指在哺乳动物中，艾塞那肽或达拉根足以得到期望的治疗效果但是不足以引起副作用的量，所述哺乳动物优选为需要这类治疗的人类。“有效量”的变化取决于很多因素，例如哺乳动物的状态、治疗的持续时间、使用的特定的剂型。艾塞那肽的有效量优选在0.03至7.5mcg/kg哺乳动物体重之间变化，更优选在0.07至0.36mcg/kg哺乳动物体重之间变化。药物单剂量形式中的达拉根有效量优选地在0.14至14.3mcg/kg哺乳动物体重之间变化，更优选地在0.14至0.71mcg/kg哺乳动物体重之间变化。
根据本发明，有效量的艾塞那肽与有效量达拉根的组合可以使用多种途径对哺乳动物施用，例如，皮下注射、肌内注射、通过肺、鼻内和舌下。有效量的艾塞那肽与有效量的达拉根的组合优选肠胃外给予，例如，皮下。
此外，本发明建议使用包含艾塞那肽和达拉根的组合，制备用于治疗有其需要的哺乳动物的糖尿病的药物。
此外，本发明提供了以艾塞那肽和达拉根的组合为基础的药物，其用于治疗有其需要的哺乳动物的糖尿病。
此外，本发明提供了以剂型存在的药物制剂，其用于治疗糖尿病，其含有有效量的艾塞那肽和药学上可接受的赋形剂或稀释剂，其特征在于附加地含有有效量的达拉根。
根据本发明，将药物制剂制成剂型。单剂量中艾塞那肽的有效量优选地在2至100mcg之间变化，更优选地在5至25mcg之间变化。单剂量中达拉根的有效量优选地在10至1000mcg之间变化，更优选地在10至50mcg之间变化。剂型优选地含有60个单剂量。
术语“单剂量”意指对有其需要的哺乳动物单次施用的药物的量。
根据本发明，所述药物含有药学上可接受的赋形剂或稀释剂。术语“药学上可接受的赋形剂或稀释剂”意指一种或几种可配伍的液体或固体赋形剂或稀释剂，其适于对哺乳动物(优选是人类)施用。术语“可配伍的”意指赋形剂或稀释剂可以与艾塞那肽、达拉根和药物的辅助成分混合，而不引起任何可能降低药物治疗功效的相互作用。可能用作药学上可接受的赋形剂或稀释剂的试剂的实例包括注射用水、盐的等渗溶液、磷酸盐缓冲剂的溶液、乳糖、丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘露醇、着色剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂和抗氧化剂。在本发明中，注射用水用作优选的赋形剂或稀释剂。
根据本发明，药物制剂可以制备成多种剂型，例如，适于例如，肠胃外、鼻内、口服、口腔黏膜(oromucosal)或肺给药的液体、固体或气体。液体剂型的实例包括溶液、混悬剂、乳剂和滴剂。固体剂型的实例包括片剂、粉剂和胶囊。气体剂型的实例包括气雾剂。本发明优选的剂型是注射用水。
本发明提供了制备用于治疗糖尿病的药物制剂的方法，其特征在于，将艾塞那肽和达拉根与药学上可接受的赋形剂或稀释剂混合，并将该混合物制成适于使用的形式。艾塞那肽和达拉根优选与辅助成分(例如，缓冲剂、稳定剂、渗透性调节剂和防腐剂)一同溶于注射用水，并且在无菌条件下倒入安瓿，每个安瓿含有用于对有其需要的哺乳动物单次施用的治疗有效量的艾塞那肽和达拉根。
根据本发明，药物制剂可以通过多种途径施用。这类途径的某些实例包括肌内、皮下或静脉内注射，以及鼻内、透皮、肺、舌下、直肠或经口施用。皮下注射是对有其需要的哺乳动物施用药物的优选途径。
此外，本发明提供了呈现为药剂盒(kit)形式的药物制剂，其用于治疗糖尿病，并且特征在于包括：(a)含有有效量的艾塞那肽冻干粉和药学上可接受的固体赋形剂或稀释剂的呈剂型的第一药物制剂；以及(b)含有用于注射的有效量达拉根溶液的呈剂型的第二药物制剂。
第一药物制剂单剂量中艾塞那肽的有效量优选在2至100mcg之间变化，更优选地在5至25mcg之间变化。第二药物制剂单剂量中达拉根的有效量优选地在10至1000mcg之间变化，更优选地在10至50mcg之间变化。第一和第二药物制剂的剂型优选地含有60个单剂量。
本发明提供了使用以药剂盒形式呈现的药物制剂的方法，其用于治疗糖尿病，并且特征在于包括：(a)含有有效量的艾塞那肽冻干粉和药学上可接受的固体赋形剂或稀释剂的呈剂型的第一药物制剂；和(b)含有用于注射的有效量达拉根溶液的呈剂型的第二药物制剂。第二药物制剂优选地含有药学上可接受的杀菌剂，所述杀菌剂是间甲酚。所述使用方法的特征是，将单剂量的第一药物制剂与单剂量的第二药物制剂混合，形成均匀的溶液，并且将得到的溶液对有其需要的哺乳动物皮下施用。
本发明提供了另一个以药剂盒形式呈现的药物制剂的使用方法，其用于治疗糖尿病。所述使用方法的特征是，将60个单剂量的第一药物制剂与60个单剂量的第二药物制剂混合，形成均匀的溶液，并且将得到的溶液的六十分之一部分对有其需要的哺乳动物皮下施用30天，每天两次。
哺乳动物优选是人类。
下列实施例证明了本发明。该实施例仅用于说明，不以任何方式限制本发明权利要求的范围。
实施例1
这个实施例证明用于增强艾塞那肽治疗效果的方法和治疗糖尿病的方法。
通过以135mg/kg的剂量单次腹膜内施用四氧嘧啶，诱导白色小鼠的糖尿病。将7.5mcg/kg剂量的艾塞那肽、8.8mcg/kg剂量的达拉根或7.5mcg/kg剂量的艾塞那肽加8.8mcg/kg剂量的达拉根的组合对小鼠皮下施用30天，每天两次。对照动物接受盐水溶液注射。在试验第31天，在禁食过夜之后测量血糖水平和胆固醇水平。数据表示为葡萄糖或胆固醇测量水平的平均值±标准偏差(n＝5)。评估治疗效果Δ，其作为试验动物观察参数的观察平均值和对照动物相同参数的平均值之间的差异。为了确定降低葡萄糖水平的治疗效果，使用下式：
Δ葡萄糖＝葡萄糖药物-葡萄糖对照。
为了确定降低胆固醇水平的治疗效果，使用下式：
Δ胆固醇＝胆固醇药物-胆固醇对照。
使用Student’s t-检验评价得到的结果的统计学差异。数据列在表1和2中。
表1
四氧嘧啶糖尿病小鼠中的血糖水平
 药物   葡萄糖，mmol/l   Δ葡萄糖，mmol/l
 对照   11.5±0.9   0
 艾塞那肽   7.5±0.4＊   -4.0
 达拉根   10.6±1.3   -0.9
 艾塞那肽+达拉根   4.2±0.9＊   -7.3
＊相对于对照的统计学上显著差异(p＜0.05)。
与未处理的小鼠相比，四氧嘧啶糖尿病小鼠在禁食过夜之后具有显著升高的血糖水平(11.5±0.9vs.5.3±0.3mmol/l，p＜0.05)。在禁食过夜之后，艾塞那肽和”艾塞那肽+达拉根”的组合显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠中的血糖水平。但是，组合的效果(降低7.3mmol/l)比艾塞那肽的效果(降低4.0mmol/l)实质上更大，施用的所述艾塞那肽的量与“艾塞那肽+达拉根”组合中使用的量相同，但是没有施用达拉根，其它条件相同。以与“艾塞那肽+达拉根”组合中使用的量相同的量分离地施用的达拉根不能有效地降低四氧嘧啶糖尿病小鼠中的血糖水平。因此，达拉根增强与降低病理性升高的血葡萄糖水平相关的艾塞那肽治疗的效果。相应地，相对于通过施用艾塞那肽单一治疗糖尿病，通过联合施用有效量的艾塞那肽和达拉根治疗糖尿病具有优势。
表2
四氧嘧啶糖尿病小鼠中的血胆固醇水平
 药物   胆固醇，mmol/l   Δ胆固醇，mmol/l
 对照   2.61±0.25   0
 艾塞那肽   2.15±0.22＊   -0.46
 达拉根   2.34±0.16   -0.27
 艾塞那肽+达拉根   1.46±0.12＊   -1.15
＊相对于对照的统计学上显著差异(p＜0.05)。
在禁食过夜之后，与未处理的小鼠相比，四氧嘧啶糖尿病小鼠具有显著升高的血胆固醇水平(2.61±0.25vs.1.02±0.37mmol/l，p＜0.05)。在过夜禁食之后，艾塞那肽和“艾塞那肽+达拉根”组合显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠中胆固醇水平。但是，组合的效果(降低1.15mmol/l)比艾塞那肽的效果(降低0.46mmol/l)实质上更大，艾塞那肽以与“艾塞那肽+达拉根”组合中施用的量相同的量施用，但是没有施用达拉根，其它条件相同。以与“艾塞那肽+达拉根”组合中使用的量相同的量单独施用的达拉根不能有效地降低四氧嘧啶糖尿病小鼠中的血胆固醇。因此，达拉根增强与降低病理性升高的血胆固醇水平相关的艾塞那肽的治疗效果。
从形态计量学上评价试验小鼠中胰腺β细胞的损伤和死亡。对照组小鼠、用艾塞那肽治疗的小鼠和用艾塞那肽和达拉根的组合治疗的小鼠中正常完整的细胞的份额分别是大约8％、40％和60％。因此，与以与组合中使用的剂量相同的剂量单独施用的艾塞那肽相比，艾塞那肽和达拉根的组合实质上改善了胰腺细胞的存活和功能，其中其它条件相同。
实施例2
这个实施例证明治疗糖尿病的方法。
以与试验1相同方法诱导小鼠的糖尿病。将艾塞那肽以多种剂量、达拉根以多种剂量或艾塞那肽和达拉根的组合皮下施用给小鼠30天，每天两次。对照动物接受盐水注射。在试验第31天，在禁食过夜之后，测量试验血糖水平。表3中列出的数据为在试验第31天，在禁食过夜之后，用艾塞那肽和达拉根的组合治疗的四氧嘧啶糖尿病小鼠(n＝5)中葡萄糖水平与用艾塞那肽以相同剂量单独施用治疗的动物相比的平均降低(Δ葡萄糖)，其中其它条件相同。为了确定葡萄糖水平的平均降低，使用下式：
Δ葡萄糖＝葡萄糖艾塞那肽-葡萄糖艾塞那肽+达拉根。
表3
用有效量的艾塞那肽和达拉根的组合治疗的四氧嘧啶糖尿病小鼠中的血糖水平平均降低(Δ葡萄糖)
Figure G2007800514215D00131
上表证明，在禁食过夜之后，用艾塞那肽以0.03mcg/kg的剂量和达拉根以14.3mcg/kg的剂量的组合治疗30天的四氧嘧啶糖尿病小鼠中血糖水平比以0.03mcg/kg的剂量用艾塞那肽单独治疗的小鼠的血指标低5.3mmol/l(Δ葡萄糖＝-5.3mmol/l)。在禁食过夜之后，使用艾塞那肽以1.4mcg/kg的剂量和达拉根以0.14mcg/kg的剂量的组合治疗30天的四氧嘧啶糖尿病小鼠中血糖水平比以1.4mcg/kg的剂量用艾塞那肽单独治疗的小鼠中血指标低2.8mmol/l。在禁食过夜之后，使用艾塞那肽以7.5mcg/kg的剂量和达拉根以8.8mcg/kg的剂量的组合治疗30天的四氧嘧啶糖尿病小鼠中血糖水平比以7.5mcg/kg的剂量用艾塞那肽单独治疗的小鼠中血指标低3.3mmol/l。因此，相比于与所述组合施用的艾塞那肽的剂量相同剂量的艾塞那肽(如果不用达拉根，单独施用艾塞那肽)，艾塞那肽和达拉根的组合用于治疗糖尿病实质上更有效。
实施例3
这个实施例证明包含艾塞那肽和达拉根的组合在制备用于治疗糖尿病的药物和药物制剂中的用途。
将750ml注射用水、40.15g甘露醇、3.3g间甲酚加入具有搅拌器的烧瓶，搅拌混合物，加入10ml的pH 4.7-7.0的缓冲液和含有2-100mg艾塞那肽和10-1000mg达拉根的组合物。搅拌所得溶液，加入注射用水，使体积达到1l。接着使用灭菌过滤，使溶液通过孔径为0.45μm和0.22μm的过滤器。在无菌条件下，按1ml将得到的注射用溶液倒入安瓿，得到950个安瓿。溶液符合国家药典XI和标准文件对注射用药物制剂的要求。所述制剂的组成列于表4。
表4
  成分   每个安瓿中的量
  艾塞那肽   2-100mcg
  达拉根   10-1000mcg
  甘露醇   40mcg
  防腐剂   33mcg
  缓冲剂混合物   0.15mcg
  注射用水   1ml
含有用于注射的制剂的安瓿被包装到适合的包装中。每个包装含有10个安瓿和药物制剂用于治疗糖尿病的使用说明。
使用的方法：将安瓿的内容物(用于治疗糖尿病的制剂的单剂量)皮下施用给需要其的人。在24小时期间可以重复施用。治疗过程可以是一天或更长时间。
实施例4
这个实施例证明用于治疗糖尿病的药物制剂。
如实施例3中所述制备包含艾塞那肽和达拉根的注射用溶液。将含有60个单剂量的注射用溶液放入适于多次取出剂量的烧瓶。
实施例5
这个实施例证明用于治疗糖尿病的药剂盒中的药物制剂和其使用方法。
第一药物制剂的制备。加入1000ml的注射用水、40g的甘露醇、2-100mg的艾塞那肽，搅拌混合物，形成均匀的溶液。接着使用灭菌过滤，使溶液通过孔径为0.45μm和0.22μm的过滤器。在无菌条件下，将得到的注射用溶液倒入烧瓶，冻干，得到950个烧瓶。一个烧瓶含有2-100mcg的艾塞那肽冻干粉和20mg的作为药学上可接受的固体赋形剂或稀释剂的甘露醇。
第二药物制剂的制备。加入1000ml的注射用水、10-1000mg的达拉根、150mg的间甲酚、830mg的琥珀酸、使用氢氧化钠使pH达到4.9-5.3，搅拌混合物，形成均匀的溶液。接着使用灭菌过滤使溶液通过孔径为0.45μm和0.22μm过滤器。在无菌条件下，将得到的注射用溶液倒入烧瓶，得到950个烧瓶。一个烧瓶含有包含10-1000mcg的达拉根的注射用溶液。
将第一和第二药物制剂包装到适合的包装中。每个包装含有10个烧瓶的各个制剂和药物制剂用于治疗糖尿病的使用说明。
使用方法：将第一烧瓶的内容物溶解在第二烧瓶的内容物中，并将得到的均匀的溶液单次皮下施用给罹患糖尿病的人类。
实施例6
这个实施例证明用于治疗糖尿病的药剂盒中的药物制剂和其使用方法。
第一药物制剂的制备。将10ml的注射用水、50mg的甘露醇、0.12-6.0mg的艾塞那肽加入烧瓶，搅拌混合物，形成均匀的溶液。接着使用灭菌过滤，使溶液通过孔径为0.45μm和0.22μm的过滤器。在无菌条件下，将得到的注射用溶液将倒入烧瓶，冻干。一个烧瓶含有0.12-6.0mcg的艾塞那肽冻干粉和50mg作为药学上可接受的固体赋形剂或稀释剂的甘露醇。
第二药物制剂的制备。加入3ml的注射用水、0.6-60mg的达拉根、9mg的间甲酚、50mg的琥珀酸，使用氢氧化钠使pH达到4.9-5.3，搅拌混合物，形成均匀的溶液。接着使用灭菌过滤，使溶液通过孔径为0.45μm和0.22μm的过滤器。在无菌条件下，将得到的注射用溶液将倒入烧瓶。一个烧瓶含有包含0.6-60mg的达拉根的用于注射的达拉根溶液。
将第一和第二药物制剂包装到适合的包装中。每个包装含有一个烧瓶的各个制剂和药物制剂用于治疗糖尿病的使用说明。
使用方法：将第一烧瓶的内容物溶解在第二烧瓶的内容物中，将六十分之一的得到的均匀溶液皮下施用给罹患糖尿病的人类30天，每天两次。

Claims (24)

1.一种增强艾塞那肽治疗效果的方法，其特征在于有其需要的哺乳动物接受与有效量的达拉根组合的有效量的艾塞那肽。
2.权利要求1的方法，其特征在于所述治疗效果表现为病理性升高的血葡萄糖水平的降低。
3.权利要求1的方法，其特征在于所述治疗效果表现为病理性升高的血胆固醇水平的降低。
4.一种治疗糖尿病的方法，其特征在于有其需要的哺乳动物接受与有效量的达拉根组合的有效量的艾塞那肽。
5.权利要求4的方法，其特征在于艾塞那肽的有效量在0.03至7.5mcg/kg哺乳动物体重之间变化。
6.权利要求4的方法，其特征在于达拉根的有效量在0.14至14.3mcg/kg哺乳动物体重之间变化。
7.权利要求4的方法，其特征在于肠胃外施用与有效量的达拉根组合的有效量的艾塞那肽。
8.权利要求4的方法，其特征在于所述哺乳动物是人类。
9.包含艾塞那肽和达拉根的组合在制备用于治疗有其需要的哺乳动物的糖尿病的药物中的用途。
10.以艾塞那肽和达拉根的组合为基础的药物，其用于治疗有其需要的哺乳动物的糖尿病。
11.用于治疗糖尿病的呈剂型的药物制剂，其含有有效量的艾塞那肽和药学上可接受的赋形剂或稀释剂，其特征在于其另外含有有效量的达拉根。
12.根据权利要求11的药物制剂，其特征在于单剂量中艾塞那肽的有效量在2至100mcg之间变化。
13.根据权利要求11的药物制剂，其特征在于单剂量中达拉根的有效量在10至1000mcg之间变化。
14.根据权利要求11的药物制剂，其特征在于所述剂型含有60个单剂量。
15.根据权利要求11的药物制剂，其特征在于注射用水是药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
16.制备药物制剂的方法或治疗糖尿病的方法，其特征在于将艾塞那肽和达拉根与药学上可接受的赋形剂或稀释剂混合，并且使该混合物形成适于使用的形式。
17.以药剂盒形式呈现的用于治疗糖尿病的药物制剂，其特征在于包含：
(a)呈剂型的第一药物制剂，其含有有效量的艾塞那肽冻干粉和药学上可接受的固体赋形剂或稀释剂；以及
(b)呈剂型的第二药物制剂，其含有用于注射的有效量达拉根溶液。
18.根据权利要求17的药物制剂，其特征在于所述第一药物制剂单剂量中艾塞那肽的有效量在2至100mcg之间变化。
19.根据权利要求17的药物制剂，其特征在于所述第二药物制剂单剂量中达拉根的有效量在10至1000mcg之间变化。
20.根据权利要求17的药物制剂，其特征在于所述第一药物制剂的剂型含有60个单剂量。
21.根据权利要求17的药物制剂，其特征在于所述第二药物制剂的剂型含有60个单剂量。
22.使用根据权利要求17的药物制剂的方法，其特征在于将单剂量的所述第一药物制剂与单剂量的所述第二药物制剂混合，形成均匀的溶液，并且将得到的溶液单次皮下施用给有其需要的哺乳动物。
23.使用根据权利要求17的药物制剂的方法，其特征在于将60个单剂量的所述第一药物制剂与60个单剂量的所述第二药物制剂混合，形成均匀的溶液，并且将得到的溶液的六十分之一施用给有其需要的哺乳动物，每天两次，持续30天。
24.根据权利要求22和23的使用方法，其特征在于所述哺乳动物是人类。
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