CN1209166C - 含有与胰高血糖素样肽1的受体结合的化合物的组合物的制药用途 - Google Patents
含有与胰高血糖素样肽1的受体结合的化合物的组合物的制药用途 Download PDFInfo
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Abstract
一种用于治疗葡萄糖耐受不良(IGT)的组合物，其中含有一种与胰高血糖素样肽1的受体结合的化合物，和药物载体。该化合物的含量是在IGT患者体内提高胰β细胞对血糖水平敏感性的有效量。本发明还涉及一种改善IGT患者体内胰岛素分泌应答模式的方法，即给予所述患者含有与胰高血糖素样肽1的受体结合的化合物和药物载体的组合物。
Description
相关申请
该申请是1998年6月12日美国临时申请60/089,044的部分续展申请。
发明背景
葡萄糖耐受不良(IGT)在美国人中很常见。20-74岁的人群中葡萄糖耐受不良的百分比为11％，而在具有糖尿病家族史和体重超过正常值120％的40-75岁人群中则上升为24％。葡萄糖耐受不良者很可能发生心血管疾病和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，又称2型糖尿病。
葡萄糖耐受不良的特征是早期的胰β细胞功能的细微缺陷，并伴有胰岛素耐受性。这些早期缺陷包括：β细胞感知血浆葡萄糖浓度细微改变并通过正确分泌胰岛素进行应答的能力受损，以及葡萄糖胰岛素分泌剂量-应答曲线略微右移。在IGT的极早期，β细胞就丧失了在2-小时葡萄糖水平升高极小时的葡萄糖感知和迅速分泌胰岛素的应答能力。IGT中的葡萄糖控制随时间恶化主要是因为β细胞功能的进行性破坏。在许多情况下，这将导致高胰岛素血症、肥胖和心血管疾病等不良情况，有时也称X综合征。许多情况下，严重的IGT将导致最终的葡萄糖调控丧失，以及引发INDDM。
显然，IGT严重危害着健康。IGT患者通常肥胖，而且，血浆胰岛素水平高，后者常会造成毒性。高胰岛素水平主要是因为肌肉、其他组织和脂肪细胞不能用胰岛素使血浆中的葡萄糖被摄取，且持续加重。IGT会提高发生全面心血管疾病的危险性。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种天然肠肽，由肠的L细胞分泌，作为肠降血糖激素刺激胰β细胞以葡萄糖依赖性模式分泌胰岛素。它治疗NIDDM的潜力已被证实：外源性输注药学剂量的GLP-1通常能降低血浆葡萄糖水平。然而，GLP-1并不明显提高NIDDM的β细胞功能。Nathan DM，Schreiber E，Fogel H，Mojsov S，Habener JF。胰高血糖素样肽-1(7-37)在糖尿病和非糖尿病个体中的促胰岛作用。糖尿病治疗15：270-276，1992；Gutpiak M，Orskov C，Holst JJ，Ahren B，EfendricS。胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺在正常人和糖尿病患者中的抗糖尿病作用。新英格兰医学杂志326：1316-1322，1992；Nauck MA，Kleine N.Orskov C，Holst JJ，Willms B，Creutzfeldt W。外源性胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺令II型(非胰岛素依赖性)糖尿病中的空腹血糖过高恢复正常。糖尿病学36：741-744，1993；GutniakMK，Linde B，Holst JJ，Efendie S。皮下注射肠降血糖激素胰高血糖素样肽-1阻止了NIDDM的餐后血糖过高。糖尿病治疗17：1039-1044，1994；Rachman J，GribbleFM，Barrow BA，Levy JC，Buchanan KD，Turner RC。通宵输注胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺可使NIDDM患者对葡萄糖的胰岛素应答恢复正常。糖尿病45：1524-1530，1996；Rachman J，Barrow BA，Levy JC，Turner RC。连续给予胰高血糖素样肽-1(GLP-1)使NIDDM患者的白天葡萄糖浓度接近正常，糖尿病学40：205-211，1997。
IGT目前尚无法治愈。然而，它已被公认为一种严重威胁健康的疾病。通常，IGT的症状会不断恶化，常导致血浆葡萄糖失控，从而造成II型糖尿病。目前需要一种手段来治疗该症。
过去数年的大量研究证明，在NIDDM中使用GLP-1降低了血液中的葡萄糖和胰岛素水平，因此，应该可望成为该病的治疗手段。
然而，目前还没有研究证明GLP-1能够矫正β细胞失能，使它在血糖升高时恢复感知并通过分泌胰岛素迅速作出应答。应答并感知血糖升高与β细胞的胰岛素分泌密切关联，这一功能的恶化正是IGT的主要原因。在过去的研究中，给NIDDM患者使用GLP-1显示出使空腹血浆葡萄糖恢复正常和刺激累积性β细胞胰岛素分泌的能力。然而，通宵输注的GLP-1却没有提高NIDDM患者对第二日进食的葡萄糖应答。当给NIDDM患者连续19小时、通宵或在标准的三餐时间输注GLP-1时，血浆葡萄糖水平被降低，但已损坏的β细胞的餐后功能只得到了略微改善。
尚未研究过在IGT患者中，β细胞对长期输注GLP-1的反应，虽然没有证据表明其结果会与给NIDDM输注GLP-1不同，至今，尚未详细研究过GLP-1对于β细胞应答血浆葡萄糖浓度略微升高和下降的作用。
因此，需要有一种方法阻止IGT的发展，并使葡萄糖代谢恢复正常。
所以，本发明目的之一是提供一种在葡萄糖耐受不良患者中恢复或提高β细胞功能和敏感性的方法，从而恢复或改善应答血浆葡萄糖水平的胰岛素分泌模式。
本发明的目的还在于提供一种延迟或避免β细胞功能退化的方法，正是β细胞功能退化造成葡萄糖耐受不良发展到标志着NIDDM发生的血浆葡萄糖失控。
本发明的目的还在于改善IGT的心血管疾病作用，从而降低心血管病和中风的危险性。
以下具体描述将清楚的说明实现以上及其他目的的方法。
发明概述
发明人发现，给葡萄糖耐受不良患者使用GLP-1恢复了与血浆葡萄糖水平升高密切协调的胰岛素分泌应答，从而恢复了非IGT正常人所有的β细胞应答血浆葡萄糖水平升高的胰岛素分泌模式。
因此，本发明涉及一种治疗葡萄糖耐受不良和耐胰岛素患者的方法，即给患者使用恢复、提高或复原β细胞敏感性和功能以及胰岛素分泌模式有效量的GLP-1。本发明还涉及降低IGT患者血浆胰岛素水平，同时降低胰岛素耐性及与之并发的心血管疾病的方法。
在实施以下实施例时，发明人惊奇地发现，给IGT患者使用GLP-1，与IGT患者中常见的无规律非协调性胰岛素应答相反，出人意料地重建了β细胞对血浆葡萄糖水平细微波动的灵敏、迅速而协调的胰岛素分泌应答，接近常人的胰岛素分泌模式。
附图简述
图1显示5名葡萄糖耐受不良者(IGT●)和5名非胰岛素依赖性糖尿病患者(NIDDM□)对口服75mg葡萄糖的葡萄糖、胰岛素和GLP-1反应。图1A显示平均葡萄糖反应。图1B显示胰岛素反应。图1C显示GLP-1反应。
图2是各受试者在输注葡萄糖的同时输注盐水(○)或GLP-1(●)时，平均胰岛素分泌率(ISR)和平均葡萄糖浓度的比较。图2A显示IGT患者内的比较。图2B显示NIDDM患者内的比较。
图3显示两名IGT患者，即受试者D01和D02的葡萄糖、胰岛素分泌率(ISR)和胰岛素浓度曲线。图3A和3C显示对盐水输注的应答。图3B和3D显示对GLP-1输注的应答。
图4是两名NIDDM患者，即受试者D07和D-09的葡萄糖水平、胰岛素分泌率(ISR)和胰岛素水平的比较。图4A和4C显示盐水输注期间的曲线。图4B和4D显示GLP-1输注期间的曲线。
图5是盐水和GLP-1输注期间对受试者胰岛素分泌的光谱分析比较。左边显示IGT患者的光谱分析结果。右边显示NIDDM患者的光谱分析结果。
图6是生理盐水和GLP-1输注期间的已归一化光谱功率的比较。图6A和6B显示IGT患者(D02)在盐水(图6A)和GLP-1(图6B)输注期间的已归一化光谱功率的比较。图6C和6D显示NIDDM患者(D07)在生理盐水(图6C)和GLP-1(图6D)输注期间的已归一化光谱功率的比较。
本发明的详细描述
本发明发现，使用GLP-1在葡萄糖耐受不良(IGT)者中恢复或增强胰β细胞的功能和能力，即对血浆葡萄糖水平的细微升高或改变迅速作出应答，并以与之协调的模式分泌胰岛素，即胰岛素的脉动性分泌，接近非IGT常人胰岛素分泌模式。在以血浆葡萄糖失控为特征的已发展成为NIDDM的患者中，未能恢复这一胰岛素分泌模式。
用归一化的光谱功率来定量测定β细胞的功能。光谱功率测定不依赖于胰岛素敏感性调节的β细胞功能。发明人发现，在IGT患者中，GLP-1将光谱功率提高到了正常范围。光谱功率图显示，使用GLP-1后，IGT患者的血浆葡萄糖与胰岛素分泌波动的导引关系或密切协调恢复到了正常水平。这一胰岛素分泌波动模式的改善对于维持血糖平衡非常重要。例如，已证明，在120分钟内以模拟亚昼夜波动的方式输注胰岛素比恒速输注胰岛素降低血浆葡萄糖浓度更有效(27)。
本发明提供了一种组合物，它含有在IGT患者体内与胰高血糖素样肽-1的受体结合，并能够增强β细胞对血浆葡萄糖浓度细微改变感知和应答能力的化合物。实施例之一中，该受体结合性化合物是胰高血糖素样肽-1。另一实施例中，该受体结合性化合物是一种变异肽，其区别于胰高血糖素样肽-1的取代、缺失和变异总共不超过10个氨基酸。该受体结合性化合物还可以是激活GLP-1释放的聚核苷酸或物质，激活GLP-1受体的分子，或GLP-1受体结合性化合物，这包括化学构建的分子、肽类似物或GLP-1激动剂。
发明人发现，使用人GLP-1增强或恢复胰岛素分泌应答受血浆葡萄糖细微改变的导引。因此，本发明组合物可用于治疗，以使异常的葡萄糖耐受性恢复正常。
发明人在此证明，低剂量GLP-1输注能增强β细胞应答血浆葡萄糖水平升高而分泌胰岛素的功能。因此，GLP-1可用于加强IGT患者的β细胞功能的保持。给予GLP-1还能调节IGT患者的胰岛素分泌模式或使其恢复正常，从而全面降低血浆胰岛素水平。这种正常化作用则继而降低胰岛素耐受性。
“GLP-1”或胰高血糖素样肽-1包括GLP-1的类似物，用于本发明时包括胰高血糖素样肽及相关肽及胰高血糖素样肽-1的类似物，它们与胰高血糖素样肽(GLP-1)受体蛋白—例如GLP-1(7-36)酰胺受体蛋白—结合，并象GLP-1天然生物活性形式GLP-1(7-36)酰胺那样具有相应的对胰岛素分泌的生物作用。参见，Goke，B和Byrne，M，糖尿病医学，1996，13；854-860。GLP-1受体是一种存在于例如产胰岛素β细胞上的细胞表面蛋白。胰高血糖素样肽及其类似物包括具有促胰岛活性，并且是例如产胰岛素β细胞上GLP-1受体分子及其第二信使活性的激动剂(即具有激活作用)的物质。对于通过该受体表现出活性的胰高血糖素样肽的激动剂已有所描述：EP0708179A2；Hjorth，S.A.等，生物化学杂志269(48)；30121-30124(1994)；Siegel，E.G.等，美国糖尿病协会第57届学术会议，Boston(1997)；Hareter，A.等，美国糖尿病协会第57届学术会议，Boston(1997)；Adelhorst，K.等，生物化学杂志269(9)：6275-6278(1994)，Deacon C.T.等，第16届国际糖尿病联合会会议摘要，糖尿病学增刊(1997)；Irwin，D.M.等，美国科学院院报94：7915-7920(1997)；Mosjov，S.国际肽与蛋白质研究杂志40；333-343(1992)。胰高血糖素样分子包括表达GLP-1激动剂，即例如产胰岛素β细胞上GLP-1受体分子及其第二信使活性的活化剂的聚核苷酸。同是β细胞激动剂的GLP-1类似物包括，例如，特地设计成激活GLP-1受体的化合物。胰高血糖素样肽-1拮抗剂也是已知的，参见，例如，Watanabe，Y.等，内分泌学杂志140(1)：45-52(1994)，这包括exendin(9-39)胺，这是一种exendin类似物，是GLP-1受体的强拮抗剂(参见，例如，WO97/46584)。最近公开的有Black Widow GLP-1和Ser2 GLP-1，参见G.G.Holz，J.F.Hakner/比较生物化学与生理学，B部121(1998)177-184和Ritzel等，“一种提高了血浆稳定性的合成胰高血糖素样肽-1类似物”，内分泌学杂志1998年10月；159(1)：93-102。
其他实施例包括化学合成的胰高血糖素样肽及与之基本同源的多肽或片段。“基本同源”既可用于核酸序列也可用于氨基酸序列，表示，一段特定的序列，例如一段突变序列，因一处或多处取代、缺失或插入而区别于一段参照序列，但区别的净结果不造成该序列与参照序列之间相反的功能差异。就本发明目的而言，将同源性高于50％，更好的是高于90％，增强β细胞应答血浆葡萄糖水平的生物活性相当，且表达特征相当的序列认为是基本同源的。为了测定同源性，必须忽略成熟序列的截短。将同源性、生物活性可比性和表达特征较低的序列认为彼此不相当。
哺乳动物的GLP肽和胰高血糖素由同一基因编码。在回肠内，给表型经加工而成为两类主要的GLP肽类激素，既GLP-1和GLP-2。已知从这些表型肽加工得到了4种GLP-1相关肽。GLP-1(1-37)的序列为His Asp Glu Phe Glu Arg HisAla Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys GluPhe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly(SEQ ID NO：1)。GLP-1(1-37)经翻译后加工酰胺化则得到GLP-1(1-36)NH2，其序列为His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala GluGly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe IleAla Trp Leu Val Lys Gly Arg(NH2)(SEQ ID NO：2)；或者，经酶处理则得到GLP-1(7-37)，其序列为His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu GlyGln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly(SEQ ID NO：3)。GLP-1(7-37)也可被酰胺化，则得到GLP-1(7-36)酰胺，这是GLP-1分子天然形式，其序列为His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln AlaAla Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg(NH2)(SEQ ID NO：4)。
肠L细胞以1∶5的比例分泌GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3)和GLP-1(7-36)酰胺(SEQ ID NO：4)。这些GLP-1截短形式的原位半衰期短，少于10分钟，并分别被氨基二肽酶IV灭活成为Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu GlyGln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly(SEQ ID NO：5)；和Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu PheIle Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg(NH2)(SEQ ID NO：6)。据估计，肽Glu Gly Thr PheThr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp LeuVal Lys Gly Arg Gly(SEQ ID NO：5)和Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser TyrLeu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg(NH(NH2)(SEQ ID NO：6)影响肝的葡萄糖产生，但不刺激胰产生或分泌胰岛素。
在巨蜥毒液中有6种肽与GLP-1同源。在表1中，将它们序列与GLP-1的序列进行了比较。
表1
a.HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRNH2
b.HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSNH2
c.DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSNH2
d.HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSNH2
e.HSDATFTAEYSKLLAKLALQKYLESILGSSTSPRPPSS
f.HSDATFTAEYSKLLAKLALQKYLESILGSSTSPRPPS
g.HSDAIFTEEYSKLLAKLALQKYLASILGSRTSPPPNH2
h.HSDAIFTQQYSKLLAKLALQKYLASILGSRTSPPPNH2
a＝GLP-1(SEQ ID NO：4)
b＝Exendin3(SEQ ID NO：7)
c＝Exendin4(9-39)NH2(SEQ ID NO：8)
d＝Exendin4(SEQ ID NO：9)
e＝Helospectin I(SEQ ID NO：10)
f＝Helospectin II(SEQ ID NO：11)
g＝Helodermin(SEQ ID NO：12)
h＝Q8，Q9 Helodermin(SEQ ID NO：13)
表1勾勒区域所显示的主要同源性是：肽c和h分别来自b和g。全部6种天然肽(a，b，d，e，f和g)在1、7、11和18位是同源的。GLP-1与Exendin3和Exendin4(a，b和d)在4、5、6、8、9、15、22、23、25、26和29位也同源。在2位，A、S和G结构相似。在3位，残基D和E(Asp和Glu)结构相似。在22和23位，F(Phe)和I(Ile)分别与Y(Tyr)和L(Leu)结构相似。同样，在26位，L与I结构相似。
因此，在GLP-1的30个残基中，Exendin3和Exendin4在15个位置上与之相同，在另5个位置上与之相当。基团结构明显改变的位置只有16、17、19、21、24、27、28和30位上的残基。Exendin在羧基末端还多9个残基。
可用固相化学肽合成法来制备GLP-1样肽。也可以用标准方法，例如Sambrook和Maniaitis所述，用常规重组技术来制备GLP-1。“重组”在此表示，蛋白质衍生自重组(例如微生物或哺乳动物)表达系统，该系统经遗传修饰而含有GLP-1或其生物活性类似物的表达基因。
可从重组细胞培养物中回收并纯化GLP-1样肽，方法包括但不限于：硫酸铵或乙醇沉淀，酸萃取，阴离子或阳离子交换层析，磷酸纤维素层析，疏水作用层析，亲和性层析，羟基磷灰石层析和外源凝集素层析。可将高性能液相层析(HPLC)用于最后的纯化步骤。
本发明的多肽可以是自然纯产物，或化学合成产物，或靠重组技术由原核或真核宿主(例如培养的细菌、酵母、植物、昆虫或哺乳动物细胞或体内)产生。根据重组生产中所用的宿主，本发明多肽通常是非糖基化的，但也可能是糖基化的。
通常，可用标准方法，通过受体结合活性筛选过程来测定GLP-1活性，这包括提供在表面表达GLP-1受体的合适细胞，例如胰岛瘤细胞系，例如RINmSF细胞和INS-1细胞。参见，Mosjov，S.(1992)和EP0708170A2。除了用放射性免疫试验测定示踪剂与细胞膜的特异性结合之外，还可以测定cAMP活性或葡萄糖依赖性胰岛素的产生。方法之一中，用一段编码本发明受体的聚核苷酸转染细胞，表达GLP-1受体蛋白。因此，例如，将这些细胞与待选化合物接触，并测定这些化合物是否产生信号即激活受体，如此，可用这些方法来筛选受体激动剂。
可用多克隆和单克隆抗体检测、纯化和鉴定GLP-1样肽，供本发明方法使用。抗体，例如ABGA1178，可检测完整的未剪接的GLP-1(1-37)或N末端截短的GLP-1(7-37)或(7-36)酰胺。其他抗体检测前体分子的C末端极端，该过程可通扣除计算具有生物活性的截短肽即GLP-1(7-37)或(7-36)酰胺的量(Orskov等，糖尿病1993，42：658-661；Orskov等，临床研究杂志，1991，87：415-423)。
其他筛选技术包括，用表达GLP-1受体的细胞，例如转染CHO细胞，在一系统内测定受体活化引起的胞外pH或离子的变化。例如，可将候选激动剂与表达GLP-1蛋白受体的细胞接触，并测定第二信使应答，例如信号转导或离子或pH变化，从而确定该候选激动剂是否有效。
可将本发明的胰高血糖素样肽-1受体结合性蛋白与合适的药物运载体联用。这样的组合物含有治疗有效量的多肽，和药学上认可的运载体或赋形剂。所述载体包括但不限于：盐水，缓冲盐溶液，葡萄糖，水，甘油，乙醇，乳糖，磷酸盐，甘露醇，精氨酸，海藻糖，以及它们的组合。这样的制剂必须与给药方式相适应，并易于由本领域熟练技术人员确定。GLP-1肽还可以与本领域已知延长该肽体内半衰期的制剂联用，以增强或延长该肽的生物活性。例如，可在给予前，将一种分子或化学基团与本发明组合物共价连接。另外，可将增强剂与组合物同时给予。此外，所述的制剂可含有已知与GLP-1样肽组合物同时或在其后给予时可抑制GLP-1样肽酶解的分子。所述的分子可以通过例如口服或注射给予。
GLP-1可通过静脉或皮下给予，可以连续给予，也可通过推注给予。可以在葡萄糖注射或输液的同时、之前或之后给药。可用以下剂量：静脉连续输液(I.V.)，0.1-10pmol/kg/min，优选0.3-2.0pmol/kg/min，皮下连续输液(S.C.)，0.1-75pmol/kg/min，优选1.0-20.0pmol/kg/min，一次I.V.注射(推注)，0.005-20nmol/kg，一次S.C.注射，0.1-100nmol/kg。
给予GLP-1肽的优选方法是连续给药。然而，也可以通过皮下、肌内、腹腔内、注射缓释储库，缓释肺部深度吸入以及静脉、经颊、贴片，或其他递送方法。
有效治疗IGT还可降低发生心血管和脑血管疾病的危险性。所以，这可以用来对此类疾病的高危患者进行预防。
以下实施例将进一步说明本发明。然而，不应该认为本发明的范围就仅限于这些实施例。
实施例
本发明对10名受试者进行了研究，根据他们口服葡萄糖耐受性测试的血浆葡萄糖应答，采用世界卫生组织规定的葡萄糖耐受性程度标准(21)，将他们分成2组。5人患有IGT，5人患有NIDDM。各受试者的性别、年龄、体重指数(BMK)、空腹葡萄糖基线水平、2小时葡萄糖、空腹胰岛素和HBAlc，见表2。糖尿病患者的年龄大于IGT患者，但两组的BMI互配。IGT组的平均空腹葡萄糖水平和糖基化血红蛋白浓度低于NIDDM组。两组的空腹胰岛素水平没有差异。
表2
IGT和NIDDM患者的基线临床参数
| ID | 性别 | 年龄 | BMI | 空腹葡萄糖(mM) | 2小时葡萄糖(mM) | 空腹胰岛素(nmol/L) | 糖基化血红蛋白 |
| IGT | |||||||
| D01 | M | 50 | 25.7 | 5.78 | 8.99 | 54.84 | 5.8 |
| D02 | F | 52 | 26.8 | 5.94 | 10.52 | 79.80 | 5.7 |
| D03 | M | 49 | 32.2 | 5.73 | 9.45 | 73.68 | 6.3 |
| D04 | M | 42 | 30.6 | 5.99 | 9.89 | 35.52 | 5.9 |
| D05 | M | 46 | 38.2 | 6.14 | 11.06 | 92.88 | 6.5 |
| 平均值±SE | 47.8±1.7 | 30.7±2.2 | 5.92±0.07 | 9.98±0.37 | 67.3±10.0 | 6.04±0.15 | |
| NIDDM | |||||||
| D06 | M | 53 | 26.4 | 8.81 | 16.27 | 30.78 | 6.7 |
| D07 | M | 61 | 27.9 | 6.87 | 11.28 | 81.60 | 7.2 |
| D08 | M | 60 | 34.2 | 7.66 | 15.05 | 37.44 | 5.9 |
| D09 | M | 53 | 27.8 | 6.86 | 18.06 | 47.88 | 7.7 |
| D10 | M | 66 | 23.9 | 8.34 | 12.9 | 24.84 | 8.1 |
| 平均值±SE | 58.6±2.5 | 28.1±1.7 | 7.71±0.39 | 14.83±1.29 | 44.5±10.0 | 7.12±0.39 | |
| P值 | P＜0.009 | P＝0.36 | P＜0.002 | P＜0.007 | P＝0.15 | P＜0.04 | |
用葡萄糖氧化酶法(YSI，1500G，Schlag Company，Bergisch-Gladbach，Germany)测定血浆葡萄糖水平。该方法的变差系数小于2％。用Abbott IMx微粒酶免疫试验测定血浆胰岛素。平均测定内变差系数为5％。用已知方法，Fader OK，Binder C，Markussen，J，Heding LG，Naithani VK，Kuzuya H，Blix P，Horwitz DL，Rubenstein AH，“7种C肽抗血清的特征描述”，糖尿病学27，增刊1：170-177，1978(22)，测定血浆C肽水平。该测定试验的灵敏度下限是0.02pmol/ml，平均测定内变差系数为6％。用市售放射性免疫试验试剂盒(Biermann，Bad Nauheim，Germany)测定胰高血糖素，平均测定内变差系数为8％。用特异性多克隆抗体GA1178(Affinity Research，Nottingham，UK)(23)测定IR-GLP-1。GLP-1(1-36)酰胺和截短的GLP-1(7-36)酰胺的反应性为100％。在C-18柱上用乙腈洗脱，从血浆样品中提取免疫活性的GLP-1样物质。该试验的检测限是2fmol/管。抗血清不与GIP，胰高血糖素，glicentin，oxyntomodulin或GLP-2交叉反应。测定内和测定间的变差系数分别是3.4％和10.4％。
所有结果都表示为平均值±SEM。用统计分析系统(SAS第六版，个人电脑版，SAS Institute，Inc.，Cary，NC)进行数据分析。用配对T检验测定GLP-1输液诱导的个体差异显著性。如果P＜0.05，则认为差异显著。
采用对年龄、性别和体表面积校正过的C肽清除标准动力学参数(Van CauterE，Mestrez，F，Sturis J，Polonsky KS，24)。根据C肽水平估测胰岛素分泌率：个体的C肽清除动力学参数与标准值之间的比较(糖尿病41：368-377，1992)。每隔15分钟取一次血样，根据文献记载(25，26)，通过解卷积，用这些数据由血浆C肽浓度推算ISR。
糖尿病受试者只接受饮食治疗，但患者D70除外，他曾口服降血糖制剂，但已在研究前4周停止。这些糖尿病患者都不曾接受过胰岛素。在研究前的2周内，所有受试者都接受每日至少200g碳水化合物的维持体重的饮食。
在3种情况下对各受试者进行研究。所有研究都在12小时通宵禁食后从0700开始(除非另有说明)，受试者取卧位时进行。分别在两前臂置静脉导管，一侧用来取血样，另一侧用来根据需要给予葡萄糖和GPL-1。实验中，进行取样的手臂在一加热毯内保温，从而确保静脉样品的动脉血化。在以下实施例中，给予受试者的GLP-1是GLP-1(7-36)酰胺形式。
实施例2(口服葡萄糖耐受性测试)
摄入75g葡萄糖(Boehringer，Mannheim，Mannheim，Germany)后的120分钟内，每隔30分钟抽取血样，测定葡萄糖、C肽、胰岛素、胰高血糖素和GLP-1。计算葡萄糖、C肽、胰岛素、胰高血糖素和GLP-1的0-120分钟内增加的曲线下面积(AUC)。根据世界卫生组织的标准，用葡萄糖浓度定义葡萄糖不耐受性程度。IGT和NIDDM组对口服葡萄糖的应答结果见表3。
受试者对75mg葡萄糖的葡萄糖、胰岛素和GLP-1应答见图1。IGT组的葡萄糖0-120分钟AUC较低，但两组的胰岛素、C肽和胰高血糖素和GLP-1的AUC没有区别。
表3
对口服葡萄糖的应答
| 2小时AUC | IGT n＝5 | NIDDM n＝5 |
| 葡萄糖(mM.min/l) | 1290±41 | 1628±76* |
| 胰岛素(pmol.min/l) | 53,750±10,648 | 26,083±10,047 |
| C肽(pmol.min/l) | 293±40 | 180±48 |
| 胰高血糖素(ng.min/l) | 8130±1324 | 6858±920 |
| GLP-1(pmol.min/l) | 805±141 | 983±111 |
*IGT与NIDDM之间的P＜0.05
当平均ISR对平均葡萄糖水平做图时发现，GLP-I明显降低葡萄糖水平，但平均胰岛素分泌率的改变不明显(图2)。
实施例3(波动式葡萄糖输注)
波动式外周给予葡萄糖引起血浆葡萄糖的规律性波动。在一健康受试者中，β细胞能够检测到葡萄糖的反复升高和下降，并通过与之协同的胰岛素分泌变化作出应答。这种胰岛素分泌波动随葡萄糖波动的调节称之为导引。IGT和轻度NIDDM个体内缺乏葡萄糖的导引是β细胞功能紊乱的早期表现。
我们采用低剂量波动葡萄糖输注方案，因为这是测定β细胞感知血浆葡萄糖浓度细微变化并作出应答的能力的高灵敏度实验。它检测将葡萄糖与胰岛素分泌相连锁的反馈回路是否健全。正常的应答要求有健全的葡萄糖感测功能。
为了确定β细胞能否检测葡萄糖的波动并作出应答，将葡萄糖与少量盐水一起以波动方式输液12小时。给药波动幅度为平均速度4mg/kg/min上下33％，周期为144分钟。
为了确定GLP-1对于β细胞应答葡萄糖波动的能力的作用，以相同方式输注葡萄糖，并在整个12小时内以0.4pmol/kg/min的恒速输注GLP-1。每次研究包括：达到稳态所需的最早的2小时(0700-0900)。随后的10小时中(0900-1900)，每隔15分钟取一次血样，测定葡萄糖、胰岛素、C肽和胰高血糖素，每隔60分钟测定一次GLP-1。
与输注盐水相比，输注GLP-1期间，两组的平均葡萄糖水平都明显降低，IGT受试者平均降低2.4±0.6mM(P＜0.02)，糖尿病受试者平均降低5.2±0.5mM(P＜0.0005)。尽管血浆葡萄糖浓度显著降低，但与输注盐水相比，输注GLP-1期间，两组的平均ISR没有明显变化(表4)。
表4
对12小时盐水或GLP-1输液的平均葡萄糖和ISR应答
| ID | 平均葡萄糖12小时盐水 | 平均葡萄糖12小时GLP-1 | 平均ISR12小时盐水 | 平均ISR12小时GLP-1 |
| IGT | ||||
| D01 | 7.49 | 6.48 | 376.1 | 390.9 |
| D02 | 8.34 | 6.06 | 457.9 | 465.9 |
| D03 | 10.16 | 6.46 | 900.2 | 1042.7 |
| D04 | 7.90 | 6.36 | 328.5 | 365.9 |
| D05 | 10.06 | 6.37 | 798.0 | 1005.8 |
| 平均值±SEM | 8.79±0.56 | 6.35±0.08* | 572.1±116.1 | 654.2±152.1 |
| NIDDM | ||||
| D06 | 16.73 | 11.53 | 232.3 | 477.7 |
| D07 | 17.28 | 10.51 | 640.3 | 715.4 |
| D08 | 9.94 | 6.24 | 615.6 | 487.7 |
| D09 | 13.95 | 8.84 | 366.5 | 412.5 |
| D10 | 15.05 | 9.90 | 346.2 | 448.9 |
| 平均值±SEM | 14.59±1.3 | 9.40±0.9* | 440.2±80.1 | 508±53.4 |
*P＜0.05，配对t检验，是盐水输注和GLP-1输注间的比较。
平均胰岛素水平在输注GLP-1期间保持稳定，与输注盐水相比，IGT患者升高102±90pmol/12，P为0.3；NIDDM的患者升高7±12pmol/l，P为0.56。IGT和NIDDM患者在输注期间，输注GLP-1和输注盐水，平均胰岛素水平也没有区别(IGT：39.3±5.4pg/ml相比39.4±5.9pg/ml；P＝0.94。NIDDM：46.4±3.2pg/ml相比42.8±5.4pg/ml；P＝0.4)。输注GLP-1达到的GLP-1水平为15.6±4.6pmol/l，输注生理盐水则为2.0±0.8pmol/l(P＜0.001)。以上水平相应于餐后生理水平。
实施例4(IGT患者葡萄糖与ISR之间的关系)
正常人的每次葡萄糖脉动都与一次ISR脉动密切偶联。已知，IGT患者的这种偶联存在缺陷。图3A和3C显示了IGT患者D02在波动式葡萄糖盐水输注期间的葡萄糖与ISR情况。结果显示，IGT患者在盐水输注期间，葡萄糖与ISR之间没有密切的偶联，有许多不依赖于葡萄糖的ISR波动。在生理餐后水平的GLP-1存在下(图3B和3D)，IGT患者应答胰岛素葡萄糖的胰岛素模式得到了改善，每次葡萄糖脉动后必跟随一次ISR脉动。因此，GLP-1改善了IGT患者β细胞受外源葡萄糖输注导引的能力。
实施例5(NIDDM患者葡萄糖与ISR之间的关系)
图4显示NIDDM患者D07的葡萄糖与ISR情况。与IGT患者截然相反，尽管血浆葡萄糖浓度降低，ISR水平稳定，但在GLP-1输注期间，应答葡萄糖的胰岛素分泌模式没有改善(图4B和4D)，ISR持续有许多非葡萄糖依赖性波动。图4A和4C显示的是波动式输注葡萄糖与盐水时的葡萄糖与ISR情况。
实施例6(GLP-1对IGT和NIDDM患者光谱功率的影响)
为了测定各受试者体内的胰岛素分泌是否受葡萄糖的导引，用光谱分析分析胰岛素分泌的时间特征。用光谱功率分析来评价葡萄糖波动与ISR波动之间存在相互偶联的情况。该方法以预定的频度评价胰岛素分泌波动的规律性。光谱峰对应于主周期，峰高对应于光谱功率。按每一系列试验的方差总和为100％的假设对各光谱进行归一化，并表示为归一化的光谱功率。
IGT患者葡萄糖的归一化光谱功率在输注盐水期间是11.2±1.5，输注GLP-1期间是13.2±1.6(P＝0.19)，NIDDM患者在输注盐水期间是6.5±1.8，输注GLP-1期间是9.8±0.7(P＝0.18)。图5清楚地显示，给IGT患者输注GLP-1增强了胰岛素分泌对血浆葡萄糖波动的应答，获得了葡萄糖对胰岛素分泌更高程度的导引。通过胰岛素分泌情况归一化光谱功率之间的比较对结果进行定量。ISR的光谱功率从输注盐水期间的2.9±1.4提高到输注GLP-1期间的8.9±1.7(P＜0.006)，NIDDM患者则没有改变(1.1±0.5至1.5±0.8；P＝0.6)。
对葡萄糖波动情况的光谱分析证实，在对应于外源性葡萄糖输注的第144分钟，确实存在着血浆葡萄糖光谱峰。图6A-D是一名IGT患者(图6A和6B)和一名NIDDM患者(图6C和6D)各自的在盐水输注和GLP-1输注期间的葡萄糖和ISR功率光谱。这与图3C和3D，图4A和4B的数据相对应。IGT患者的光谱功率从0.6提高到8.9，NIDDM则仅从0.28提高到1.51。血浆葡萄糖峰值出现在第144分钟。在盐水输注期间，ISR主光谱峰没有出现在第144分钟，而出现在第0.2分钟。GLP-1输注的光谱功率为1.5。
盐水输注期间，导引作用差，第144分钟的ISR光谱功率仅为0.6(图3A)。在GLP-1输注期间(图3B)，ISR主光谱峰出现在第144分钟，说明GLP-1在该受试者内使β细胞被导引。
记载中，葡萄糖耐受性正常的体重相当的对照的归一化光谱功率平均值为7.2±0.6(9)。
该研究的结果显示，连续输注生理餐后水平的GLP-1，能在IGT和NIDDM患者中降低血浆葡萄糖浓度，并刺激胰岛素分泌。最重要的是，GLP-1在全部IGT受试者中恢复了β细胞感知血浆葡萄糖并作出应答的能力(用归一化光谱功率定量)，但在已发展成NIDDM的患者中，应答却不一致。
GLP-1改善β细胞功能的机制可能包括上调葡萄糖感知元件，消除葡萄糖毒性，以及改善胰岛素耐受性。GLP-1与葡萄糖对β细胞产生协同的促胰岛作用，包括刺激环化AMP形成，胰岛素分泌，胰岛素生物合成和胰岛素原的基因表达。
以上实施例证明，连续输注生理水平的GLP-1在IGT和NIDDM患者中能降低血浆葡萄糖浓度，并刺激胰岛素分泌。最重要的是，GLP-1能恢复IGT患者β细胞感知血浆葡萄糖浓度细微变化并作出应答的能力，但NIDDM的反应却不一致。在IGT患者中，我们发现作为β细胞功能量度之一的光谱功率不依赖于胰岛素敏感性调节地显著升高。
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<212>PRT
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1 5 10 15
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Val Lys Gly Arg
35
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<212>PRT
<213>哺乳动物
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<212>PRT
<213>哺乳动物
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<213>哺乳动物
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<213>哺乳动物
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<213>毒蜥
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<213>毒蜥
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<400>13
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Pro Pro Pro
35
Claims (21)
1.含有与胰高血糖素样肽1的受体结合的化合物的组合物用于制造治疗无非胰岛素依赖性糖尿病病史的葡萄糖耐受不良的药物的用途。
2.含有与胰高血糖素样肽1的受体结合的化合物的组合物用于制造降低葡萄糖耐受不良相关性心血管疾病发病率的药物的用途。
3.含有与胰高血糖素样肽1的受体结合的化合物的组合物用于制造降低葡萄糖耐受不良相关性脑血管疾病发病率的药物的用途。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，所述化合物选自(a)具有胰高血糖素样肽-1的氨基酸序列的肽和(b)氨基酸序列与胰高血糖素样肽-1相差一处或多处取代、缺失或插入的变异肽。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，所述化合物是胰高血糖素样肽-1。
6.根据权利要求4所述的用途，所述化合物是序列为His Ala Glu Gly Thr PheThr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp LeuVal Lys Gly Arg Gly(SEQ ID NO：3)的胰高血糖素样肽-1(7-37)。
7.根据权利要求4所述的用途，所述化合物是序列为His Ala Glu Gly Thr PheThr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp LeuVal Lys Gly Arg(NH2)(SEQ ID NO：4)的胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺。
8.根据权利要求4所述的用途，所述化合物是一种变异肽，其中区别于胰高血糖素样肽-1的氨基酸序列的取代、缺失和插入总共不超过10处。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，所述化合物选自：(a)具有Exendin的氨基酸序列的肽，或(b)与Exendin的氨基酸序列的区别在于1处或多处取代、缺失或插入的其变异体。
10.根据权利要求9所述的用途，所述Exendin为Exendin3或Exendin4。
11.根据权利要求9所述的用途，所述变异体中所述取代、缺失或插入的总和不超过10处。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，所述化合物的用量为：
a)提高胰β细胞对血浆葡萄糖水平变化的敏感性并作出应答的有效量；
b)增强胰岛素应答血浆葡萄糖改变的规律和强度的有效量；
c)抑制或阻断血浆葡萄糖失控的有效量；
d)抑制或阻断非胰岛素依赖性糖尿病发生的有效量
e)改善应答外源性葡萄糖波动而诱导β细胞胰岛素分泌的有效量；
f)促进胰岛素分泌模式恢复正常的有效量；
g)降低血浆胰岛素水平的有效量；或
h)降低胰岛素耐受性的有效量。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，所述化合物的分子量不超过5000道尔顿。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，所述药物是适合静脉内，皮下，肌内，腹膜内，注射缓释储库，缓释肺部深度吸入，经颊或贴片给药的剂型。
15.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，所述药物还包含能延长所述化合物体内半衰期的物质。
16.根据权利要求14所述的用途，其中静脉给药剂型中所述化合物的剂量为每分钟0.3-2.0pmol/kg。
17.根据权利要求14所述的用途，其中连续皮下给药剂型中所述化合物的剂量为每分钟1.0-20.0pmol/kg。
18.根据权利要求14所述的用途，其中皮下给药剂型中所述化合物的剂量为每分钟0.1-75pmol/kg。
19.根据权利要求14所述的用途，其中静脉给药剂型中所述化合物的剂量为每分钟0.1-10pmol/kg。
20.根据权利要求14所述的用途，其中一次静脉给药剂型中所述化合物的剂量为0.005-20nmol/kg。
21.根据权利要求14所述的用途，其中一次皮下给药剂型中所述化合物的剂量为0.1-100nmol/kg。
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