JP2961045B2 - 腸管粘膜増強促進剤 - Google Patents
腸管粘膜増強促進剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、グリセンチンを有効成
分として含有する腸管粘膜増殖促進剤並びに該腸管粘膜
増殖促進剤からなる腸管粘膜障害治療剤に関する。
分として含有する腸管粘膜増殖促進剤並びに該腸管粘膜
増殖促進剤からなる腸管粘膜障害治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】エンテログルカゴンの一つであるグリセ
ンチンは、６９個のアミノ酸残基を有するペプチドで、
例えばヒトグリセンチンは以下の配列からなる。 Arg-Ser-Leu-Gln-Asp-Thr-Glu-Glu-Lys-Ser-Arg-Ser-Ph
e-Ser-Ala-Ser-Gln-Ala-Asp-Pro-Leu-Ser-Asp-Pro-Asp-
Gln-Met-Asn-Glu-Asp-Lys-Arg-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Ph
e-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-
Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Ar
g-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala
ンチンは、６９個のアミノ酸残基を有するペプチドで、
例えばヒトグリセンチンは以下の配列からなる。 Arg-Ser-Leu-Gln-Asp-Thr-Glu-Glu-Lys-Ser-Arg-Ser-Ph
e-Ser-Ala-Ser-Gln-Ala-Asp-Pro-Leu-Ser-Asp-Pro-Asp-
Gln-Met-Asn-Glu-Asp-Lys-Arg-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Ph
e-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-
Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Ar
g-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala
【０００３】その構造内の第３３番目から第６１番目ま
でに、２９個のアミノ酸からなるペプチドホルモンであ
るグルカゴンの構造を含んでいる。両者は同一の前駆体
であるプレプログルカゴンから組織特異的にプロセッシ
ングされ、膵臓ではアミノ酸残基２９個のグルカゴンと
して、腸管ではグリセンチンとして生産される。これら
ペプチドの生理作用に関して、グルカゴンは解糖および
血糖値を調節することが公知であるが、一方グリセンチ
ンについては不明である。
でに、２９個のアミノ酸からなるペプチドホルモンであ
るグルカゴンの構造を含んでいる。両者は同一の前駆体
であるプレプログルカゴンから組織特異的にプロセッシ
ングされ、膵臓ではアミノ酸残基２９個のグルカゴンと
して、腸管ではグリセンチンとして生産される。これら
ペプチドの生理作用に関して、グルカゴンは解糖および
血糖値を調節することが公知であるが、一方グリセンチ
ンについては不明である。
【０００４】グルカゴン産生腫瘍は極めて希なもので、
その中でもGleesonら（Gut, 12, 773-782, 1971）によ
って報告された例は、特にその症状において、小腸絨毛
の肥大、食物の消化管通過速度の遅延、便秘等の小腸の
構造および機能に関して特徴的であった。そして手術に
よる腫瘍の摘出後、それらの所見および症状が消失した
ことにより、それらの小腸の構造および機能の変化に対
して、腫瘍の産生する因子が関与している可能性が考え
られた。その後、この腫瘍はエンテログルカゴンを産生
していることがBloomにより発見され（Gut, 13, 520-52
3, 1972）、これらの症状はエンテログルカゴンの生物
活性によるものと示唆された。さらに動物実験におい
て、空腸切除後に血中エンテログルカゴン濃度が上昇
し、同時にクリプト細胞形成率の促進が認められてお
り、エンテログルカゴンの腸管上皮細胞増殖作用が支持
されている（Br. J. Surg., 69, 14-18, 1982）。しか
しながら、エンテログルカゴンが、栄養因子として作用
することによって小腸粘膜増殖を引き起こしているの
か、あるいはその血中濃度の上昇と粘膜増殖が、共に他
の因子の作用によるものかは不明である。一方、エンテ
ログルカゴンの粗抽出物が、培養小腸細胞のＤＮＡ合成
を刺激したとの報告はあるが（O. Ottenthal et al.,Re
gul. Pept., 3, 84, 1982）、この標品は多くの不純物
を含んでおり、エンテログルカゴンそのもの、なかんず
くグリセンチンの作用かどうかは明確ではない。
その中でもGleesonら（Gut, 12, 773-782, 1971）によ
って報告された例は、特にその症状において、小腸絨毛
の肥大、食物の消化管通過速度の遅延、便秘等の小腸の
構造および機能に関して特徴的であった。そして手術に
よる腫瘍の摘出後、それらの所見および症状が消失した
ことにより、それらの小腸の構造および機能の変化に対
して、腫瘍の産生する因子が関与している可能性が考え
られた。その後、この腫瘍はエンテログルカゴンを産生
していることがBloomにより発見され（Gut, 13, 520-52
3, 1972）、これらの症状はエンテログルカゴンの生物
活性によるものと示唆された。さらに動物実験におい
て、空腸切除後に血中エンテログルカゴン濃度が上昇
し、同時にクリプト細胞形成率の促進が認められてお
り、エンテログルカゴンの腸管上皮細胞増殖作用が支持
されている（Br. J. Surg., 69, 14-18, 1982）。しか
しながら、エンテログルカゴンが、栄養因子として作用
することによって小腸粘膜増殖を引き起こしているの
か、あるいはその血中濃度の上昇と粘膜増殖が、共に他
の因子の作用によるものかは不明である。一方、エンテ
ログルカゴンの粗抽出物が、培養小腸細胞のＤＮＡ合成
を刺激したとの報告はあるが（O. Ottenthal et al.,Re
gul. Pept., 3, 84, 1982）、この標品は多くの不純物
を含んでおり、エンテログルカゴンそのもの、なかんず
くグリセンチンの作用かどうかは明確ではない。
【０００５】さらに、エンテログルカゴンは、gut gluc
agon-like immunoreactivityとも呼ばれ、特異性の低い
抗グルカゴン抗血清に対する免疫反応性から定義されて
おり、同じプレプログルカゴンから組織特異的にプロセ
ッシングされたいくつかのペプチドを含んでいる。血中
での活性型に関しては、オキシントモジュリンすなわち
上記したグリセンチンのアミノ酸配列のうちの第３３番
目から第６９番目までのペプチドホルモン、グルカゴン
１−２１すなわちグリセンチンのアミノ酸配列のうちの
第３３番目から第５３番目までのペプチド、グルカゴン
様ペプチド−１すなわちプレプログルカゴンのうちグリ
センチンを含まない他の領域にあるペプチドホルモン、
またこれと同様のグルカゴン様ペプチド−２等の複数の
候補が上げられる。このように、エンテログルカゴンの
一種であるグリセンチンの作用は未だ明確にされておら
ず、その標的組織および細胞も不明である。さらにその
上、これまでにヒトグリセンチンが物質として単離され
ておらず、これを用いた研究は例が無い。
agon-like immunoreactivityとも呼ばれ、特異性の低い
抗グルカゴン抗血清に対する免疫反応性から定義されて
おり、同じプレプログルカゴンから組織特異的にプロセ
ッシングされたいくつかのペプチドを含んでいる。血中
での活性型に関しては、オキシントモジュリンすなわち
上記したグリセンチンのアミノ酸配列のうちの第３３番
目から第６９番目までのペプチドホルモン、グルカゴン
１−２１すなわちグリセンチンのアミノ酸配列のうちの
第３３番目から第５３番目までのペプチド、グルカゴン
様ペプチド−１すなわちプレプログルカゴンのうちグリ
センチンを含まない他の領域にあるペプチドホルモン、
またこれと同様のグルカゴン様ペプチド−２等の複数の
候補が上げられる。このように、エンテログルカゴンの
一種であるグリセンチンの作用は未だ明確にされておら
ず、その標的組織および細胞も不明である。さらにその
上、これまでにヒトグリセンチンが物質として単離され
ておらず、これを用いた研究は例が無い。
【０００６】ところで本発明者らは、さきにBell, G.
I. らによってヒトプレプログルカゴン遺伝子の配列か
ら解明された（Nature, Vol, 304, 368-371(1983)参
照）ヒト型グリセンチンのアミノ酸配列に対応するＤＮ
Ａを合成し、これを用いた遺伝子操作技術によりヒトグ
リセンチンを製造することに成功した（特開平4-364199
号参照）。かくしてヒト型グリセンチンが大量にかつ精
製品として容易に入手することが出来るようになった。
I. らによってヒトプレプログルカゴン遺伝子の配列か
ら解明された（Nature, Vol, 304, 368-371(1983)参
照）ヒト型グリセンチンのアミノ酸配列に対応するＤＮ
Ａを合成し、これを用いた遺伝子操作技術によりヒトグ
リセンチンを製造することに成功した（特開平4-364199
号参照）。かくしてヒト型グリセンチンが大量にかつ精
製品として容易に入手することが出来るようになった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】腸管は、主として食物
の消化と栄養素の吸収を司る臓器であり、生命の維持に
必要な栄養素の摂取は殆どすべて腸管の管腔内にある粘
膜層を通じて行われている。それ故病的または外科的障
害により、この粘膜が組織学的に萎縮したり、潰瘍を生
じたり、あるいは機能的に低下して消化管機能障害をお
こすこと、さらにまた腸管粘膜の透過性が異常に亢進
し、細菌や異物が浸透することは、生体にとって重篤な
問題である。そこで消化管が侵襲を受けたり萎縮した場
合、速やかな治癒と消化管機能の回復が望まれる。ある
いはまた消化管組織の発育不全の場合には、発育を促進
したり機能を高めることが必要である。
の消化と栄養素の吸収を司る臓器であり、生命の維持に
必要な栄養素の摂取は殆どすべて腸管の管腔内にある粘
膜層を通じて行われている。それ故病的または外科的障
害により、この粘膜が組織学的に萎縮したり、潰瘍を生
じたり、あるいは機能的に低下して消化管機能障害をお
こすこと、さらにまた腸管粘膜の透過性が異常に亢進
し、細菌や異物が浸透することは、生体にとって重篤な
問題である。そこで消化管が侵襲を受けたり萎縮した場
合、速やかな治癒と消化管機能の回復が望まれる。ある
いはまた消化管組織の発育不全の場合には、発育を促進
したり機能を高めることが必要である。
【０００８】また腸粘膜細胞のターンオーバーは非常に
早く、強力な放射線被曝や他の細胞増殖を障害するよう
な刺激によって、腸粘膜の萎縮がおこることは知られて
いる。さらに、腸管の機能が低下したり腸管手術後のよ
うに腸管での消化吸収が行えない場合には、腸機能を必
要としない経静脈栄養または正常の消化機能を必要とし
ない経腸成分栄養を行うことによって腸粘膜萎縮のおこ
ることが知られている。ところが、これらの腸粘膜萎縮
による消化管機能障害に対して、腸粘膜の細胞増殖を惹
起することによって治療する医薬品は現在のところ知ら
れておらず、かかる医薬品の開発が強く求められてい
る。
早く、強力な放射線被曝や他の細胞増殖を障害するよう
な刺激によって、腸粘膜の萎縮がおこることは知られて
いる。さらに、腸管の機能が低下したり腸管手術後のよ
うに腸管での消化吸収が行えない場合には、腸機能を必
要としない経静脈栄養または正常の消化機能を必要とし
ない経腸成分栄養を行うことによって腸粘膜萎縮のおこ
ることが知られている。ところが、これらの腸粘膜萎縮
による消化管機能障害に対して、腸粘膜の細胞増殖を惹
起することによって治療する医薬品は現在のところ知ら
れておらず、かかる医薬品の開発が強く求められてい
る。
【０００９】さらには、消化管切除に伴う疾患、例えば
胃の広範な切除に伴うダンピング症候群は胃の内容物の
排出が異常に亢進し、完全に消化されていない食物が急
速に空腸に移行するために空腸の内容が高張性となり、
そのために発汗、頻脈、悪心などの様々な病態が起こる
とされている。また種々の疾患の治療による腸管の広範
な切除により、または小腸機能の低下により引き起こさ
れる短腸症候群（Short gut syndrome）では消化管粘膜
に存在する消化管ホルモン、生理活性ペプチドなどの産
生細胞が欠如するためにフィードバック機構に破綻をき
たし、胃酸分泌亢進、胃蠕動運動亢進なども引き起こさ
れる。
胃の広範な切除に伴うダンピング症候群は胃の内容物の
排出が異常に亢進し、完全に消化されていない食物が急
速に空腸に移行するために空腸の内容が高張性となり、
そのために発汗、頻脈、悪心などの様々な病態が起こる
とされている。また種々の疾患の治療による腸管の広範
な切除により、または小腸機能の低下により引き起こさ
れる短腸症候群（Short gut syndrome）では消化管粘膜
に存在する消化管ホルモン、生理活性ペプチドなどの産
生細胞が欠如するためにフィードバック機構に破綻をき
たし、胃酸分泌亢進、胃蠕動運動亢進なども引き起こさ
れる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
課題解決のために鋭意研究を行ったところ、ヒトグリセ
ンチンが、腸粘膜増殖作用を持つことと、ヒトグリセン
チンが胃の蠕動運動を抑制することとを初めて直接的に
証明し、グリセンチンが腸管疾患の治療剤として有用で
あることを解明して本発明を完成させるに至った。
課題解決のために鋭意研究を行ったところ、ヒトグリセ
ンチンが、腸粘膜増殖作用を持つことと、ヒトグリセン
チンが胃の蠕動運動を抑制することとを初めて直接的に
証明し、グリセンチンが腸管疾患の治療剤として有用で
あることを解明して本発明を完成させるに至った。
【００１１】本発明によれば、グリセンチンを有効成分
として含有することを特徴とする、腸管粘膜増殖促進剤
が提供される。本発明におけるグリセンチンは、腸粘膜
の増殖を促進することから、消化および吸収不全の病態
に対する治療および予防、すなわち腸管粘膜萎縮の治療
および予防、または腸管組織の発育不全や外科切除によ
り腸管組織が減少した場合の治療および消化吸収改善に
用いることができる。さらには、腸炎、クローン病、潰
瘍性大腸炎等の炎症性疾患による腸管粘膜病態の治療
や、グリセンチンが胃の蠕動運動を抑制し胃から空腸へ
の急速な食物の移行を抑制することと併せ、ダンピング
症候群等の術後の腸管機能低下等の治療にも用いること
が可能である。
として含有することを特徴とする、腸管粘膜増殖促進剤
が提供される。本発明におけるグリセンチンは、腸粘膜
の増殖を促進することから、消化および吸収不全の病態
に対する治療および予防、すなわち腸管粘膜萎縮の治療
および予防、または腸管組織の発育不全や外科切除によ
り腸管組織が減少した場合の治療および消化吸収改善に
用いることができる。さらには、腸炎、クローン病、潰
瘍性大腸炎等の炎症性疾患による腸管粘膜病態の治療
や、グリセンチンが胃の蠕動運動を抑制し胃から空腸へ
の急速な食物の移行を抑制することと併せ、ダンピング
症候群等の術後の腸管機能低下等の治療にも用いること
が可能である。
【００１２】すなわち、グリセンチンの投与によって腸
管粘膜の増殖が促進され、腸管粘膜の萎縮、あるいは減
少によってもたらされる腸管機能障害の治療、および予
防のためにこのグリセンチンが用いられるのである。さ
らには、胃の蠕動運動が抑制され、食物の急激な小腸へ
の移行が抑制されるため、さらに効果的に術後の腸管機
能低下の治療にも用いられるのである。
管粘膜の増殖が促進され、腸管粘膜の萎縮、あるいは減
少によってもたらされる腸管機能障害の治療、および予
防のためにこのグリセンチンが用いられるのである。さ
らには、胃の蠕動運動が抑制され、食物の急激な小腸へ
の移行が抑制されるため、さらに効果的に術後の腸管機
能低下の治療にも用いられるのである。
【００１３】グリセンチンの製剤化にあたっては、その
もの単独または製薬上の補助成分、例えば賦形剤、結合
剤、安定化剤、緩衝剤その他と混合して製剤化される。
その剤形としては経口投与、非経口投与の投与形態に応
じて粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤等の任意の
ものとすることが出来る。必要に応じて他の薬剤、例え
ば制酸剤、ムスカリン受容体拮抗薬、プロスタグランジ
ン製剤と併用させてもよい。投与量は、投与すべき患者
の症状、年齢、性別、体重等によって適宜増減でき、ま
た投与形態、すなわち、経口投与か非経口投与かによっ
て変化することは当然である。いずれの投与形態で投与
する場合でも、血中濃度が１００pM〜１０,０００pMの
範囲となるように投与するのが適当である。しかしなが
ら、安全な範囲でより少量あるいはより多量投与しう
る。
もの単独または製薬上の補助成分、例えば賦形剤、結合
剤、安定化剤、緩衝剤その他と混合して製剤化される。
その剤形としては経口投与、非経口投与の投与形態に応
じて粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤等の任意の
ものとすることが出来る。必要に応じて他の薬剤、例え
ば制酸剤、ムスカリン受容体拮抗薬、プロスタグランジ
ン製剤と併用させてもよい。投与量は、投与すべき患者
の症状、年齢、性別、体重等によって適宜増減でき、ま
た投与形態、すなわち、経口投与か非経口投与かによっ
て変化することは当然である。いずれの投与形態で投与
する場合でも、血中濃度が１００pM〜１０,０００pMの
範囲となるように投与するのが適当である。しかしなが
ら、安全な範囲でより少量あるいはより多量投与しう
る。
【００１４】有利な経口医薬製剤は、単位投与形で適用
するのに好適な形態のもの、例えば、５ml当りグリセン
チンを０.０１mg〜１０mg、有利には０.１mg〜１mgの量
で含有する水性もしくは油性溶液、または懸濁液もしく
はエマルジョンの製剤であるか、またはグリセンチンを
０.０１mg〜１０mg、有利には０.１mg〜１mgの量で含有
する錠剤、カプセル剤、顆粒剤などでありうる。
するのに好適な形態のもの、例えば、５ml当りグリセン
チンを０.０１mg〜１０mg、有利には０.１mg〜１mgの量
で含有する水性もしくは油性溶液、または懸濁液もしく
はエマルジョンの製剤であるか、またはグリセンチンを
０.０１mg〜１０mg、有利には０.１mg〜１mgの量で含有
する錠剤、カプセル剤、顆粒剤などでありうる。
【００１５】そしてグリセンチンはその化学構造から人
体に投与する場合に、経口的投与によっては胃内におけ
る酸による変性、および消化による分解、変性によって
その活性の低下が考えられるので、腸溶性コーティング
による腸管内における有効成分の放出を考慮することが
好ましい。従ってグリセンチンを経口投与する場合につ
いては、公知の腸溶性コーティング剤によってコーティ
ングされる。かかる腸溶性コーティング剤としては合成
高分子化合物、例えばポリアクリレートを主成分とする
オイドラキット、半合成高分子化合物例えばセルロース
アセテートフタレートなどが用いられうる。
体に投与する場合に、経口的投与によっては胃内におけ
る酸による変性、および消化による分解、変性によって
その活性の低下が考えられるので、腸溶性コーティング
による腸管内における有効成分の放出を考慮することが
好ましい。従ってグリセンチンを経口投与する場合につ
いては、公知の腸溶性コーティング剤によってコーティ
ングされる。かかる腸溶性コーティング剤としては合成
高分子化合物、例えばポリアクリレートを主成分とする
オイドラキット、半合成高分子化合物例えばセルロース
アセテートフタレートなどが用いられうる。
【００１６】しかしながら、非経口投与による投与手段
が変性または分解をうけることなくグリセンチンを人体
に投与する手段として好ましいものである。この非経口
投与には皮下注射、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射な
どがあり、グリセンチンは上記したような水性もしくは
油性溶液、または懸濁液もしくはエマルジョンの形態で
製剤化されたものでありうる。またグリセンチンの効果
を長時間にわたって持続させるためにデポ製剤の形態で
投与することも好ましい。
が変性または分解をうけることなくグリセンチンを人体
に投与する手段として好ましいものである。この非経口
投与には皮下注射、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射な
どがあり、グリセンチンは上記したような水性もしくは
油性溶液、または懸濁液もしくはエマルジョンの形態で
製剤化されたものでありうる。またグリセンチンの効果
を長時間にわたって持続させるためにデポ製剤の形態で
投与することも好ましい。
【００１７】この発明で用いるヒトグリセンチンは、次
のアミノ酸配列で示される。 Arg-Ser-Leu-Gln-Asp-Thr-Glu-Glu-Lys-Ser-Arg-Ser-Ph
e-Ser-Ala-Ser-Gln-Ala-Asp-Pro-Leu-Ser-Asp-Pro-Asp-
Gln-Met-Asn-Glu-Asp-Lys-Arg-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Ph
e-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-
Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Ar
g-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala
のアミノ酸配列で示される。 Arg-Ser-Leu-Gln-Asp-Thr-Glu-Glu-Lys-Ser-Arg-Ser-Ph
e-Ser-Ala-Ser-Gln-Ala-Asp-Pro-Leu-Ser-Asp-Pro-Asp-
Gln-Met-Asn-Glu-Asp-Lys-Arg-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Ph
e-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-
Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Ar
g-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala
【００１８】またはＮ末端にメチオニンの付加したヒト
型グリセンチン Met-Arg-Ser-Leu-Gln-Arg-Thr-Gln-Glu-Lys-Ser-Arg-Se
r-Phe-Ser-Ala-Ser-Gln-Ala-Asp-Pro-Leu-Ser-Asp-Pro-
Asp-Gln-Met-Asn-Glu-Asp-Lys-Arg-His-Ser-Gln-Gly-Th
r-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-
Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Ly
s-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala である。
型グリセンチン Met-Arg-Ser-Leu-Gln-Arg-Thr-Gln-Glu-Lys-Ser-Arg-Se
r-Phe-Ser-Ala-Ser-Gln-Ala-Asp-Pro-Leu-Ser-Asp-Pro-
Asp-Gln-Met-Asn-Glu-Asp-Lys-Arg-His-Ser-Gln-Gly-Th
r-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-
Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Ly
s-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala である。
【００１９】これらは対応するＤＮＡ配列の遺伝子を用
いて遺伝子工学的手法によって、また合成法によって製
造されうる。この遺伝子工学的手法の一例としては、本
発明者らがさきに特開平４−３６４１９９号で提案した
次のＤＮＡ配列
いて遺伝子工学的手法によって、また合成法によって製
造されうる。この遺伝子工学的手法の一例としては、本
発明者らがさきに特開平４−３６４１９９号で提案した
次のＤＮＡ配列
【００２０】
【化１】
【００２１】のヒト型グリセンチン合成遺伝子を調製し
これをプラスミド中に導入し、得られたプラスミドを用
いて形質転換された大腸菌を培養することにより、所望
のヒト型グリセンチンを製造する方法を挙げることがで
きる。しかしながら、このヒト型グリセンチンの製造方
法はヒト型グリセンチン製造のための１つの例にすぎ
ず、他の方法、または手段によって調製されたヒト型グ
リセンチンであっても、そのものが上記したアミノ酸配
列を有するものである限り本発明において使用しうるこ
とは勿論である。そしてヒト型グリセンチンの製造方法
としては、上記のグリセンチンのアミノ酸配列に対応す
る別のＤＮＡ配列の遺伝子をプラスミド中に導入し、得
られたプラスミドによって大腸菌、枯草菌、酵母その他
の微生物を形質転換し、これを培養するか、ヒト型グリ
センチン生産細胞を培養するなどの手法によって製造す
る方法が挙げられる。
これをプラスミド中に導入し、得られたプラスミドを用
いて形質転換された大腸菌を培養することにより、所望
のヒト型グリセンチンを製造する方法を挙げることがで
きる。しかしながら、このヒト型グリセンチンの製造方
法はヒト型グリセンチン製造のための１つの例にすぎ
ず、他の方法、または手段によって調製されたヒト型グ
リセンチンであっても、そのものが上記したアミノ酸配
列を有するものである限り本発明において使用しうるこ
とは勿論である。そしてヒト型グリセンチンの製造方法
としては、上記のグリセンチンのアミノ酸配列に対応す
る別のＤＮＡ配列の遺伝子をプラスミド中に導入し、得
られたプラスミドによって大腸菌、枯草菌、酵母その他
の微生物を形質転換し、これを培養するか、ヒト型グリ
センチン生産細胞を培養するなどの手法によって製造す
る方法が挙げられる。
【００２２】以下の実施例によって本発明をさらに詳細
に説明するが、これらは本発明を単に説明するだけであ
って、本発明を限定するものではない。なお、表中の数
値は平均値±標準誤差を示す。
に説明するが、これらは本発明を単に説明するだけであ
って、本発明を限定するものではない。なお、表中の数
値は平均値±標準誤差を示す。
【００２３】
実施例１ １２時間の明暗周期条件下、標準飼料で飼育した体重１
４０ｇ〜１６０ｇのＳＤラット雄を用いて実験を行っ
た。飼育を１Kcal／mlの溶液にした成分栄養（エレンタ
ールR 森下ルセル）に替えて、自由摂取が行えるように
し、実験が終了するまで成分栄養で飼育した。成分栄養
で３日間飼育した後、以下のようにして調製したグリセ
ンチンの投与を開始した。ゼラチンを１６％重量比とな
るように温水に溶かしてオートクレーブにかけた後、室
温まで冷してからこのゼラチン溶液４０mlに対して、１
０mlの蒸留水に溶かしたグリセンチン１mgを室温で撹拌
して混ぜた。試験管に分注して使用するまで凍結保存し
た。
４０ｇ〜１６０ｇのＳＤラット雄を用いて実験を行っ
た。飼育を１Kcal／mlの溶液にした成分栄養（エレンタ
ールR 森下ルセル）に替えて、自由摂取が行えるように
し、実験が終了するまで成分栄養で飼育した。成分栄養
で３日間飼育した後、以下のようにして調製したグリセ
ンチンの投与を開始した。ゼラチンを１６％重量比とな
るように温水に溶かしてオートクレーブにかけた後、室
温まで冷してからこのゼラチン溶液４０mlに対して、１
０mlの蒸留水に溶かしたグリセンチン１mgを室温で撹拌
して混ぜた。試験管に分注して使用するまで凍結保存し
た。
【００２４】グリセンチン当り１０μｇ量のゼラチン溶
液を１２時間毎に７日間皮下投与し、腸粘膜に対するグ
リセンチンの栄養効果を調べた。グリセンチンを含まな
いゼラチン溶液を同様の期間投与し、コントロールとし
て比較した。最終投与終了１２時間後、ラットを屠殺し
てトライツ靭帯から盲腸までの小腸を摘出した。摘出し
た小腸の中央部分で切断して空腸と回腸に分離し、それ
ぞれの内腔に生理食塩水を穏やかに流して洗浄した。次
に、それぞれの腸管を縦軸方向に切開し、空腸の十二指
腸側の一部と回腸の盲腸側の一部および空腸と回腸の境
界付近の一部組織を切り取り、それぞれ小腸の近位、遠
位および中間位として３.７％ホルマリン溶液で固定し
た。残りの腸管からは、スパチュラを用いて粘膜を剥離
して集め、それぞれの重量を測定した。この結果は次の
表１に示される。ホルマリンで固定した組織は、パラフ
ィンに包埋してプレパラートを作成し、ヘマトキシリン
−エオジン染色した後、光学顕微鏡下で腸絨毛の長さを
測定した。結果は表２に示される。
液を１２時間毎に７日間皮下投与し、腸粘膜に対するグ
リセンチンの栄養効果を調べた。グリセンチンを含まな
いゼラチン溶液を同様の期間投与し、コントロールとし
て比較した。最終投与終了１２時間後、ラットを屠殺し
てトライツ靭帯から盲腸までの小腸を摘出した。摘出し
た小腸の中央部分で切断して空腸と回腸に分離し、それ
ぞれの内腔に生理食塩水を穏やかに流して洗浄した。次
に、それぞれの腸管を縦軸方向に切開し、空腸の十二指
腸側の一部と回腸の盲腸側の一部および空腸と回腸の境
界付近の一部組織を切り取り、それぞれ小腸の近位、遠
位および中間位として３.７％ホルマリン溶液で固定し
た。残りの腸管からは、スパチュラを用いて粘膜を剥離
して集め、それぞれの重量を測定した。この結果は次の
表１に示される。ホルマリンで固定した組織は、パラフ
ィンに包埋してプレパラートを作成し、ヘマトキシリン
−エオジン染色した後、光学顕微鏡下で腸絨毛の長さを
測定した。結果は表２に示される。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】また、これらのグリセンチン投与による腸
絨毛長の長さ増加効果および体重増加効果をコントロー
ル群と対比してグラフで示すと図１のとおりである。こ
れらの実験結果から、グリセンチンは空腸、および空腸
と回腸をあわせた全小腸の粘膜重量を有意に増加させる
ことが分かった。また回腸粘膜と小腸長の増加傾向を示
した。この実験結果はグリセンチンが腸粘膜に対して栄
養効果を持つことを示すものである。
絨毛長の長さ増加効果および体重増加効果をコントロー
ル群と対比してグラフで示すと図１のとおりである。こ
れらの実験結果から、グリセンチンは空腸、および空腸
と回腸をあわせた全小腸の粘膜重量を有意に増加させる
ことが分かった。また回腸粘膜と小腸長の増加傾向を示
した。この実験結果はグリセンチンが腸粘膜に対して栄
養効果を持つことを示すものである。
【００２８】実施例２ グリセンチンを少量の注射用蒸留水に溶かした後、注射
用生理食塩水で調製した２％ウシ血清アルブミン溶液を
用いて４００μg／ml（５０nmol／ml）の濃度に希釈し
た。この溶液は使用するまで凍結保存し、使用時に注射
用生理食塩水で１０倍に希釈してラットに０.２mlすな
わち１nmolのグリセンチン量を皮下投与した。対照とし
て、グリセンチンのアミノ酸配列のうちの第１番目から
第３０番目までのペプチドであるＧＲＰＰ、オキシント
モジュリン、グルカゴン、グルカゴン１−２１、グルカ
ゴン様ペプチド−１をグリセンチンと同様に投与量が１
nmolとなるように調製、投与を行った。なお、グルカゴ
ンはノボノルディスク社製のものを、その他対照に用い
たペプチドは、ＬＫＢ社のペプチド合成機BIOLYNXを用
いて合成した。また、注射用生理食塩水を投与し、コン
トロール群とした。実施例１と同様にラットを屠殺後小
腸を取り出し、小腸を４等分し、十二指腸側から第３番
目の部分の粘膜質重量を測定した結果を表３に示す。こ
れらの結果より、ＧＲＰＰ、オキシントモジュリン、グ
ルカゴン、グルカゴン１−２１、グルカゴン様ペプチド
−１とは異なり、グリセンチンのみが有為に腸管粘膜の
重量を増加させることが分かった。
用生理食塩水で調製した２％ウシ血清アルブミン溶液を
用いて４００μg／ml（５０nmol／ml）の濃度に希釈し
た。この溶液は使用するまで凍結保存し、使用時に注射
用生理食塩水で１０倍に希釈してラットに０.２mlすな
わち１nmolのグリセンチン量を皮下投与した。対照とし
て、グリセンチンのアミノ酸配列のうちの第１番目から
第３０番目までのペプチドであるＧＲＰＰ、オキシント
モジュリン、グルカゴン、グルカゴン１−２１、グルカ
ゴン様ペプチド−１をグリセンチンと同様に投与量が１
nmolとなるように調製、投与を行った。なお、グルカゴ
ンはノボノルディスク社製のものを、その他対照に用い
たペプチドは、ＬＫＢ社のペプチド合成機BIOLYNXを用
いて合成した。また、注射用生理食塩水を投与し、コン
トロール群とした。実施例１と同様にラットを屠殺後小
腸を取り出し、小腸を４等分し、十二指腸側から第３番
目の部分の粘膜質重量を測定した結果を表３に示す。こ
れらの結果より、ＧＲＰＰ、オキシントモジュリン、グ
ルカゴン、グルカゴン１−２１、グルカゴン様ペプチド
−１とは異なり、グリセンチンのみが有為に腸管粘膜の
重量を増加させることが分かった。
【００２９】
【表３】
【００３０】実施例３ グリセンチンの食後期消化管運動への作用を調べるため
以下の実験を行った。体重１６〜１８kgの雑種犬６頭の
胃前庭部（幽門輪より４cmの部位）、十二指腸（主膵管
流入部）、空腸（トライツ靭帯より１０cmの部位）にフ
ォーストランスデューサー（スターメディカル社製、Ｆ
−１２１Ｓ）を縫着し、２週間の回復期間を設けた。６
頭中３頭に体重１kgあたり４００pmolのグリセンチンを
生理食塩水に溶解した溶液１５mlを１時間にわたって静
脈内に投与した。残り３頭にはグリセンチンを含まない
生理食塩水を同様に投与し、コントロールとして比較し
た。投与と同時に体重１kgあたり１５ｇの固形食（ＳＤ
(R)、オリエンタル酵母社製）および体重１kgあたり１
５ｇのビタワン(R)（日本ペットフード（株）、協同飼
料（株）社製）を給餌した。そこで、消化管運動及び食
後期の長さを測定した。結果は図２及び表４に示され
る。また、この図２により、食後期の収縮の強度の２時
間の測定値を積分し、空腹時における消化管運動のフェ
ーズ３のシグナルピークの平均値に対する比により数値
化し、これをモーターインデックス（Mortor Index）と
して評価を行った。結果は表５に示される。これらの実
験結果によりグリセンチンは食後期の長さには影響を与
えず、食後期運動を胃前庭部で抑制することがわかっ
た。これによりグリセンチンは胃や腸管の切除に伴うダ
ンピング症候群や短腸症候群の際の胃の蠕動運動の亢進
の治療に有効であることを示す。
以下の実験を行った。体重１６〜１８kgの雑種犬６頭の
胃前庭部（幽門輪より４cmの部位）、十二指腸（主膵管
流入部）、空腸（トライツ靭帯より１０cmの部位）にフ
ォーストランスデューサー（スターメディカル社製、Ｆ
−１２１Ｓ）を縫着し、２週間の回復期間を設けた。６
頭中３頭に体重１kgあたり４００pmolのグリセンチンを
生理食塩水に溶解した溶液１５mlを１時間にわたって静
脈内に投与した。残り３頭にはグリセンチンを含まない
生理食塩水を同様に投与し、コントロールとして比較し
た。投与と同時に体重１kgあたり１５ｇの固形食（ＳＤ
(R)、オリエンタル酵母社製）および体重１kgあたり１
５ｇのビタワン(R)（日本ペットフード（株）、協同飼
料（株）社製）を給餌した。そこで、消化管運動及び食
後期の長さを測定した。結果は図２及び表４に示され
る。また、この図２により、食後期の収縮の強度の２時
間の測定値を積分し、空腹時における消化管運動のフェ
ーズ３のシグナルピークの平均値に対する比により数値
化し、これをモーターインデックス（Mortor Index）と
して評価を行った。結果は表５に示される。これらの実
験結果によりグリセンチンは食後期の長さには影響を与
えず、食後期運動を胃前庭部で抑制することがわかっ
た。これによりグリセンチンは胃や腸管の切除に伴うダ
ンピング症候群や短腸症候群の際の胃の蠕動運動の亢進
の治療に有効であることを示す。
【００３１】
【表４】
【表５】
【００３２】次に本発明のグリセンチンの製剤例を示
す。 製剤例１ グリセンチン５ｇ、乳糖２kg、ステアリン酸マグネシウ
ム２０ｇおよびコーンスターチ１００ｇを混合し、この
混合物を圧縮し、圧縮した混合物を粉砕し、混合物顆粒
を調製した。得られた顆粒を打錠機にかけ、１錠当りグ
リセンチン５０μｇを含有する錠剤を得た。この錠剤に
腸溶性にするために、錠剤に酢酸セルロースフタレート
で腸溶コーティングを施した。
す。 製剤例１ グリセンチン５ｇ、乳糖２kg、ステアリン酸マグネシウ
ム２０ｇおよびコーンスターチ１００ｇを混合し、この
混合物を圧縮し、圧縮した混合物を粉砕し、混合物顆粒
を調製した。得られた顆粒を打錠機にかけ、１錠当りグ
リセンチン５０μｇを含有する錠剤を得た。この錠剤に
腸溶性にするために、錠剤に酢酸セルロースフタレート
で腸溶コーティングを施した。
【００３３】製剤例２ グリセンチン０.１ｇ、白糖３０ｇ、７０％Ｄ−ソルビ
トール２６ｇ、ｐ−オキシ安息香酸エチル０.０３ｇお
よびｐ−オキシ安息香酸プロピル０.０１５ｇを温水６
０ｇに溶解した。冷却後グリセリン０.１５および９６
％エタノール０.５ｇに溶解した香味料の溶液を加えつ
ぎにこの混合物に水を加えて全体で１００mlのシロップ
剤を調製した。
トール２６ｇ、ｐ−オキシ安息香酸エチル０.０３ｇお
よびｐ−オキシ安息香酸プロピル０.０１５ｇを温水６
０ｇに溶解した。冷却後グリセリン０.１５および９６
％エタノール０.５ｇに溶解した香味料の溶液を加えつ
ぎにこの混合物に水を加えて全体で１００mlのシロップ
剤を調製した。
【００３４】製剤例３ グリセンチン１ｇと乳糖９９ｇを混合した後、注射用蒸
留水１リットルに溶解し、この溶液を無菌のフィルタ
ー、例えば０.２２μｍの膜フィルターで濾過し、無菌
的に１mlずつバイアル瓶に分注して凍結乾燥し、注射用
製剤を調製した。本注射用製剤は、用時注射用蒸留水１
mlに溶解する。
留水１リットルに溶解し、この溶液を無菌のフィルタ
ー、例えば０.２２μｍの膜フィルターで濾過し、無菌
的に１mlずつバイアル瓶に分注して凍結乾燥し、注射用
製剤を調製した。本注射用製剤は、用時注射用蒸留水１
mlに溶解する。
【００３５】製剤例４ グリセンチン５ｇ、乳糖４００ｇ、クリスタリンセルロ
ース１５０ｇ、ステアリン酸カルシウム１５０ｇおよび
タルク３００ｇを充分混合し、この混合物を圧縮し、圧
縮した混合物を粉砕して混合物顆粒を調製した。得られ
た顆粒を２ピースカプセル中に封入して１カプセル当た
りグリセンチン１.０mgを含有するカプセル剤を得た。
ース１５０ｇ、ステアリン酸カルシウム１５０ｇおよび
タルク３００ｇを充分混合し、この混合物を圧縮し、圧
縮した混合物を粉砕して混合物顆粒を調製した。得られ
た顆粒を２ピースカプセル中に封入して１カプセル当た
りグリセンチン１.０mgを含有するカプセル剤を得た。
【００３６】
【発明の効果】グリセンチンにより腸粘膜の増殖が促進
されることから、このものはその腸管粘膜増殖効果によ
り、腸管疾患治療剤として有用である。
されることから、このものはその腸管粘膜増殖効果によ
り、腸管疾患治療剤として有用である。
【図１】グリセンチン投与による腸絨毛長増加効果を示
す図。
す図。
【図２】グリセンチンの消化管に於ける食後期運動に及
ぼす効果をコントロールと対比して示す図。
ぼす効果をコントロールと対比して示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 名取 與平 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 長崎 倶久 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (56)参考文献 日大医誌 Ｖｏｌ．45，Ｎｏ．８ （1986）ｐ．683−693 Ｎａｔｕｒｅ Ｖｏｌ．297，Ｎｏ. 5862（1982）ｐ．156−157 社団法人 日本薬剤師会 「新訂 病 気と薬剤」株式会社 薬事日報社（昭和 61年）ｐ．130−141 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/22 - 38/32 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ
Claims (4)
- 【請求項１】 グリセンチンを有効成分として含有する
腸管粘膜増殖促進剤。 - 【請求項２】 腸管が空腸、回腸または大腸である請求
項１に記載の腸管粘膜増殖促進剤。 - 【請求項３】 請求項１または２に記載の腸管粘膜増殖
促進剤からなる腸管粘膜障害治療剤。 - 【請求項４】 腸管粘膜障害が炎症性腸管疾患、腸管切
除、放射線被曝もしくは薬物に基づくものであるか、あ
るいは経静脈栄養法もしくは経腸管栄養法に伴うもので
ある請求項３に記載の治療剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5326698A JP2961045B2 (ja) | 1993-02-24 | 1993-12-24 | 腸管粘膜増強促進剤 |
| US08/193,863 US5432156A (en) | 1993-02-24 | 1994-02-09 | Therapeutic agent for digestive tract diseases |
| CA002115377A CA2115377A1 (en) | 1993-02-24 | 1994-02-10 | Therapeutic agent for digestive tract diseases |
| DE69429202T DE69429202T2 (de) | 1993-02-24 | 1994-02-24 | Therapeutischer Wirkstoff für Erkrankungen des Verdauungstraktes |
| EP94301325A EP0612531B1 (en) | 1993-02-24 | 1994-02-24 | Therapeutic agent for digestive tract diseases |
| US08/377,833 US5547938A (en) | 1993-02-24 | 1995-01-25 | Therapeutic agent for digestive tract diseases using glicentin |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3526693 | 1993-02-24 | ||
| JP5-35266 | 1993-02-24 | ||
| JP5-259799 | 1993-10-18 | ||
| JP25979993 | 1993-10-18 | ||
| JP5326698A JP2961045B2 (ja) | 1993-02-24 | 1993-12-24 | 腸管粘膜増強促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07223967A JPH07223967A (ja) | 1995-08-22 |
| JP2961045B2 true JP2961045B2 (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=27288705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5326698A Expired - Fee Related JP2961045B2 (ja) | 1993-02-24 | 1993-12-24 | 腸管粘膜増強促進剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5432156A (ja) |
| EP (1) | EP0612531B1 (ja) |
| JP (1) | JP2961045B2 (ja) |
| CA (1) | CA2115377A1 (ja) |
| DE (1) | DE69429202T2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2961045B2 (ja) * | 1993-02-24 | 1999-10-12 | 日清製粉株式会社 | 腸管粘膜増強促進剤 |
| DE4334124A1 (de) | 1993-03-04 | 1994-09-08 | Bosch Gmbh Robert | Vorrichtung zum Aufnehmen eines Elektromotors |
| JP2814892B2 (ja) * | 1993-10-18 | 1998-10-27 | 日清製粉株式会社 | 消化管運動抑制剤 |
| JP2887063B2 (ja) * | 1993-12-28 | 1999-04-26 | 日清製粉株式会社 | グリセンチンの製造方法 |
| JP2729159B2 (ja) * | 1994-10-31 | 1998-03-18 | 日清製粉株式会社 | ヒトグリセンチンのモノクローナル抗体、この抗体を産生するハイブリドーマおよびそれを用いるヒトグリセンチンの定量法 |
| US5702922A (en) | 1994-11-29 | 1997-12-30 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Method for the extraction of glicentin or glicentin analogous substances |
| US5789379A (en) * | 1995-04-14 | 1998-08-04 | Allelix Biopharmaceutical Inc. | Glucagon-like peptide-2 analogs |
| US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
| US5834428A (en) * | 1995-04-14 | 1998-11-10 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
| US6184201B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-02-06 | Nps Allelix Corp. | Intestinotrophic glucagon-like peptide-2 analogs |
| DK1231219T3 (da) * | 1996-04-12 | 2010-12-20 | Ontario Inc 1149336 | GLucagon-lignende peptid-2 analoger |
| US5994500A (en) * | 1996-07-19 | 1999-11-30 | 1149336 Ontario Inc. | Antagonists of intestinotrophic GLP-2 peptides |
| CA2236519C (en) | 1997-05-02 | 2011-09-13 | 1149336 Ontario Inc. | Methods of enhancing functioning of the large intestine |
| US6051557A (en) * | 1997-05-16 | 2000-04-18 | 1149336 Ontario Inc. | Methods of enhancing functioning of the upper gastrointestinal tract |
| US6335317B1 (en) * | 1998-04-10 | 2002-01-01 | Emory University | Use of gut-trophic growth factors to improve oxidative status |
| GB0121709D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
| AU2002332054B2 (en) * | 2001-09-24 | 2007-11-08 | Imperial Innovations Limited | Modification of feeding behavior |
| US8058233B2 (en) * | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
| GB0300571D0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| NZ591178A (en) | 2005-05-04 | 2012-06-29 | Zealand Pharma As | Glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues |
| GB0511986D0 (en) * | 2005-06-13 | 2005-07-20 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
| NZ576260A (en) | 2006-11-08 | 2012-04-27 | Zealand Pharma As | GLUCAGON-LIKE-PEPTIDE-2 (GLP-2) ANALOGUES comprising one of more substitutions as compared to h[Gly2]GLP-2 |
| TWI428346B (zh) * | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
| BR112014027345A2 (pt) | 2012-05-03 | 2019-09-03 | Zealand Pharma As | análogos de peptídeo 2 semelhante ao glucagon (glp-2) |
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Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04364199A (ja) * | 1990-08-15 | 1992-12-16 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ヒト型グリセンチンの合成遺伝子 |
| US5616558A (en) * | 1992-07-13 | 1997-04-01 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Medicaments comprising glicentin as active ingredient |
| JP2961045B2 (ja) * | 1993-02-24 | 1999-10-12 | 日清製粉株式会社 | 腸管粘膜増強促進剤 |
-
1993
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