BRPI0721185A2

BRPI0721185A2 - medicamento baseado em exenatida e dalargina para o tratamento de diabetes melito, seu uso e modalidade de tratamento

Info

Publication number: BRPI0721185A2
Application number: BRPI0721185-6A
Authority: BR
Inventors: Vladimir Viktorovich Nesteruk; Kirill Konstantinovich Syrov; Mikhail Ivanovich Titov; Valentin Antonovich Vinogradov; Lev Nikolaevich Sernov
Original assignee: Otkrytoe Aktsionernoe Obschstvo Otechestvennye Lekarstva
Priority date: 2007-01-18
Filing date: 2007-07-16
Publication date: 2013-03-26
Also published as: US20100113347A1; MX2009007723A; KR20090123863A; WO2008091177A1; CN101631558A; JP2010516671A; RU2007101695A; EP2127665A4; EP2127665A1; RU2413528C2

Abstract

MEDICAMENTO BASEADO EM EXENATIDA E DALARGINA PARA O TRATAMENTO DE DIABETES MELITO, SEU USO E MODALIDADE DE TRATAMENTO. A invenção refere-se ao campo da medicina, em particular, da endrocrinologia.Esta invenção proporciona um método para potencialização do efeito terapêutico da exenatida por administração de uma quantidade eficaz de dalargina.Efeitos terapêutico vantajosos da invenção incluem reduzir os niveis patologicamente elevados de glicose e colesterol no sangue de pacientes que sofrem de diabetes melito. Esta invenção refere-se a um método para o tratamento de diabetes melito por administração de uma quantidade eficaz de exenatida em combinação com uma quantidade eficaz de dalargina. Esta invenção proporciona uma preparação medicamentosa para o tratamento de diabetes melito contendo uma quantidade eficaz de exenatida, uma quantidade eficaz de dalargina e um veículo ou deluente farmaceuticamente eficaz, bem como método para preparar esta preparação. Esta invenção proporciona uma preparação medicamentosa para o tratamento de diabetes melito na forma de um kit contendo a exenatida da preparação medicamentosa e a dalargina de preparação medicamentosa, bem como um método de uso desta preparação medicamentosa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MEDICA- MENTO BASEADO EM EXENATIDA E DALARGINA PARA O TRATA- MENTO DE DIABETES MELITO, SEU USO E MODALIDADE DE TRATA- MENTO".

A presente invenção refere-se ao campo da medicina, em parti-

cular, endocrinologia, isto é, a medicamentos para o tratamento de diabetes melito.

Diabetes melito apresenta um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por níveis patologicamente elevados de açúcar no sangue, que ocorrem devido a deficiências na secreção de insulina, ação da insulina ou ambas as deficiências. No final do ano de 1999, o número de pacientes sofrendo de diabetes melito no mundo aumentou para 120-140 milhões e esse número deve dobrar em 2025. Diabetes mellitus WHO information, Fact Sheet N0 138, Reviewed November (1999). Critério de diagnóstico de diabe- tes melito é uma concentração elevada de glicose no plasma de sangue ve- noso e capilar depois do jejum por uma noite > 7,8 mmols/L ou no sangue venoso integral ou capilar > 6,7 mmols/L; a 2 horas de depois de uma carga de 75 g de glicose, o nível de glicose no plasma de sangue venoso >11,1 mmols/L (200 mg/100 mL) e no plasma do sangue capilar > 12,2 mmols/L (220 mg/100 mL); sangue venoso integral > 10,0 (180 mg/100 mL) e no san- gue capilar integral > 11,1 mmols/L (200 mg/100 mL). A principal meta do tratamento de diabetes melito consiste na manutenção do nível normal da glicose no sangue. Para essa finalidade, são usados vários medicamentos, por exemplo, sulfonilureia, metformina e insulina. Exenatida é um dos medi- camentos cuja eficácia no tratamento do diabetes melito, tanto insulina- dependente como insulina-independente, foi comprovada em experimentos clínicos em humanos.

Exenatida é um polipeptídeo também conhecido sob o nome de exendina-4, cuja técnica de isolamento do veneno do lagarto Heloderma suspectum e a seqüência de aminoácidos HGEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNGG PSSGAPPPS foram primeiramente publicadas em abril de 1992, Ena. J. et ai.. Isolation and Characterization of Exendin-4, na Exendin- 3 Analogue. from Heloderma supesctum Venom. J. Biol. Chem. Vol. 267. Exemplar 11. 7402-7405. abril de 1992.

A Patente US 5.424.286, com data de prioridade de 24 de maio de 1993, na reivindicação 6, descreve o uso de exenatida (exendina-4) para estimular a secreção de insulina com uma eficácia maior que o hormônio incretina GLP-1. A descrição da invenção estabelece que exenatida é útil no tratamento de diabetes melito tipo 2 (insulina-independente) e diabetes meli- to tipo 1 (insulina-dependente).

Mais tarde, outros efeitos terapêuticos da exenatida foram des- cobertos. O Pedido de Patente US2005043238 descreve o uso de exenatida na redução de peso. A Publicação de Pedido Internacional WO 9805351 e a Patente US 6.858.576 descrevem o uso de exenatida para desacelerar a motilidade gástrica e no esvaziamento gástrico com finalidades terapêuticas e diagnosticas. As Publicações US2005037958, US6703359 e W09940788 descrevem uma ação inotrópica e diurética de exenatida. As Publicações Internacionais W03061362, W02004052390 e o Pedido de Patente US2004266678 descrevem o uso de exenatida para o tratamento de doença do ovário policístico. A Publicação Internacional W02004056317 e o Pedido de Patente US2004209803 descrevem o uso de exenatida para o tratamento e profilaxia da nefropatia. A Publicação W02004056313 descreve o uso de exenatida para a profilaxia e o tratamento de arritmia cardíaca. A Publicação W02004035623 descreve combinações estabilizadas de exenatida. A Publi- cação W02004016747 descreve o uso de exenatida para diferenciar células da medula óssea. A Publicação W00073331 e o Pedido de Patente US2004023871 descrevem o uso de exendina e seus antagonistas no trata- mento de diabetes melito na gravidez. O Pedido de Patente US2003087821 descreve novos usos de exendina e agonistas de exendina. A Publicação W00151078 e o Pedido de Patente US2003036504 descrevem o uso de exenatida para controlar o nível de triglicerídios e para tratar dislipidemia. A Publicação W00054148 e a Patente RU2247575 descrevem o uso de exe- natida para suprimir glucagon. A Publicação W00009666 descreve o uso de exenatida para diferenciar células produtoras de não-insulina das produtoras de insulina. A Patente EP1419783 descreve novos usos de exendina. A Pu- blicação W09907404 descreve o uso de exenatida, agonistas e antagonistas de exenatida para impactar o sistema nervoso central. A Publicação W09830231 e o Pedido de Patente US2002137666 descrevem o uso de exenatida e seus agonistas na absorção de alimentos.

Exenatida é principalmente usada no tratamento de diabetes melito, tanta insulina-independente como insulina-dependente. Contudo, seu uso é acompanhado por uma série de desvantagens essenciais, tais como sua aplicação freqüente na forma de injeções (injeções múltiplas por dia to- dos os dias), numerosos efeitos colaterais causados pelo isolamento da e- xenatida do veneno do lagarto monstro e o alto custo da exenatida. Os efei- tos colaterais no tratamento com exenatida incluem, por exemplo, intolerân- cia individual e náusea. Além disso, a eficácia terapêutica da exenatida é limitada por sua alta toxidez, e a obtenção de uma redução eficaz (normali- zação) da glicose no sangue, a primeira meta do tratamento do diabetes me- lito, é limitada pela impossibilidade de usar doses altas de exenatida. Portan- to, ainda existe o desafio de se criar novas preparações de exenatida, com baixo custo e sem os efeitos colaterais da exenatida. Existem duas aborda- gens primárias para este problema. A primeira abordagem está associada à produção e ao uso de

novos peptídeos análogos de exenatida e exenatidas modificadas. A Publi- cação W03099314, Pedido de Patente AU20033239910 e JP200450638 descrevem novos agonistas de exenatida (exendina). A Publicação W00066629 e a Patente CN1372570 descrevem exendina e agonistas de exendina. A Publicação W00041546 e a Patente CN1284755 descrevem novas combinações de agonistas de exendina. A Publicação de Patente US2004242853 descreve novos análogos de peptídeos de Glp-1 e Exenati- da. A Publicação W002090388 e o Pedido de Patente US2004142866 des- crevem novos derivados do peptídeo insulinatrópico exendina-4 (exenatida). O Pedido de Patente US2004092443 descreve exendina e agonistas de e- xendina com ação prolongada. O Pedido de Patente US2004106547 descre- ve novos agonistas de peptídeo com atividade de GLP-1 e exenatida. A Pu- blicação de Patente W003011892 descreve novos análogos de GLP-1 e de peptídeo exenatida. O Pedido de Patente US2003087820 descreve novas combinações medicinais de agonistas de exendina. A Patente CN1381271 descreve um novo análogo de exenatida. A Publicação W00216430 e o Pe- dido de Patente US2002115605 descrevem um novo análogo de exenatida com ação cerebral. A Patente EP1196444 descreve novos peptídeos, análo- gos de exenatida usados para reduzir a glicose do sangue. A Patente E- A3922 descreve o uso de peptídeos insulinatrópicos de ação prolongada, análogos de exenatida. A Patente EP1076066 descreve novos peptídeos usados para reduzir os níveis de glicose do sangue, análogos de exenatida. A Patente US6767887 descreve novos análogos de exenatida para o trata- mento no diabetes melito. A Patente EP1056775 descreve novos derivados de exenatida. O Pedido de Patente KR2000016389 descreve novos análo- gos de exenatida. As Publicações W09925728 e W09925727 descrevem novas combinações de agonistas de exenatida. A Patente DE19637230 des- creve novas variedades de exenatida para o tratamento de diabetes.

A segunda abordagem está associada à descoberta e ao uso de novas combinações farmacêuticas de exenatida com um outro componente ativo em uma composição farmacêutica tendo como objetivo aumentar a efi- cácia do tratamento, diminuir a dose eficaz de exenatida e, portanto, reduzir os efeitos colaterais associados à necessidade do uso de doses mais altas de exenatida, e reduzir o custo do tratamento. A Publicação W02005000222 descreve novos meios e composições para a distribuição aperfeiçoada de peptídeos e de proteínas, inclusive exenatida, via mucosa. O Pedido de Pa- tente US2004266692 descreve novas composições farmacêuticas de exen- dina. A Publicação W02004050115 e o Pedido de Patente US2004180824 descrevem o uso de exenatida para o tratamento em combinação com tiazo- lidinadionas. A Patente RU2242244 descreve o uso de composições de exe- natida para o tratamento do diabetes melito, a desaceleração do esvazia- mento do estômago ou a redução do consumo de alimentos. A Patente CA2389462 descreve novas composições de exenatida para a profilaxia do diabetes. Estabele-se aqui que a administração conjunta de exenatida e do oligopeptídeo dalargina com a seqüência de aminoácidos - tirozil-2-alanil- glicil-fenilalanil-leucil-arginina - a mamíferos resolve a tarefa de criação de um medicamento que possui uma eficácia terapêutica aumentada com redu- ção simultânea de efeitos colaterais, que é a meta desta invenção.

Dalargina, na dita combinação, potencializa os efeitos terapêuti- cos da exenatida, isto é, um efeito terapêutico desejado é obtido com quan- tidades menores de exenatida, e, portanto, a dita combinação diminui os e- feitos colaterais associados ao uso de dosas altas de exenatida, e corta tam- bém os custos do medicamento. Além disso, a dita combinação permite a- tingir um efeito absoluto maior em comparação com aquele alcançado quan- do se usa apenas a exenatida, já que a obtenção deste efeito maior é limita- da pela toxidez da exenatida e é possível somente com o uso de doses de exenatida maiores que as doses tóxicas farmaceuticamente aceitáveis. Αε- ί 5 sim, com o uso da dita combinação, resultados melhores são alcançados na manutenção do nível normal de glicose no sangue em comparação com a - queles que podem ser obtidos com o uso de exenatida sozinha.

Até hoje é desconhecido o uso de dalargina com Exenatida.

No estado da técnica, o uso de dalargina como um meio para reduzir níveis patologicamente elevados de glicose no sangue, que é a meta principal do tratamento de diabetes melito, permanece não descrito. As prin- cipais propriedades conhecidas da dalargina estão relacionadas com sua eficácia como um protetor que protege as células do corpo de danos sob condições desfavoráveis, inclusive em várias doenças. É sabido que dalargi- na é usada no tratamento de complicações diabéticas. A Patente RU2270025 descreve o uso de dalargina no tratamento de retinopatia diabética. A Paten- te RU2144831 descreve o uso de dalargina no tratamento de um paciente com síndrome do pé diabético. Está claro que o tratamento das complica- ções do diabetes melito não é idêntico ao tratamento do diabetes e estabe- Iece uma meta de tratamento dos órgãos e dos tecidos danificados devido à presença do diabetes, enquanto que o tratamento do diabetes melito consis- te, primeiramente, na obtenção de um melhor controle do nível de glicose no sangue. Assim, o uso de dalargina no tratamento de retinopatia diabética e pé diabético conhecido do estado da técnica não é argumento para se dizer que dalargina pode ser usada ou que foi usada já há algum tempo no trata- mento do diabetes.

Os usos de dalargina são conhecidos como estando relaciona-

dos, principalmente, a um efeito protetor de dalargina, o que não impede a novidade e a atividade inventiva desta invenção.

A Patente RU2266130 descreve o uso de dalargina no tratamen- to de síndrome arrítmica na angina do peito progressiva. A Patente RU2261713 descreve o uso de dalargina no tratamento de uma forma grave de neutrite óptica em um paciente com esclerose disseminada. A Patente RU2261722 descreve o uso de dalargina no tratamento de uma forma laten- te de herpes genital em uma mulher com síndrome de morte fetal. A Patente RU2254890 descreve o uso de dalargina para estimular a motilidade gástrica em pacientes com traumas na coluna vertebral. A Patente RU 2261721 des- creve o uso de dalargina para neuroproteção intraoperativa em pacientes com aneurismas arteriais cerebrais. A Patente RU2258529 descreve o uso de dalargina no tratamento precoce de choque hemorrágico de grau Il e III. O Pedido de Patente RU2004100992 descreve o uso de dalargina na he- móstase endoscópica no caso de úlceras gastroduodenais complicadas por hemorragia. A Patente UA7497U descreve o uso de dalargina no tratamento de úlcera duodenal diagnosticada primariamente em pacientes com o tipo de personalidade excitável. A Patente UA6829U descreve o uso de dalargina no tratamento de pancreatite experimental aguda. A Patente UA6826U descre- ve o uso de dalargina no tratamento de pancreatite aguda experimental. A Patente UA6823U descreve o uso de dalargina no tratamento de pancreatite experimental aguda. A Patente UA6576U descreve o uso de dalargina na estabilização da remissão em pacientes viciados em ópio. A Patente U- A67632 descreve o uso de dalargina para a correção de estresse em um modelo experimental de pancreatite crônica. A Patente UA67631 descreve o uso de dalargina para correção de estresse em um modelo experimental de pancreatite aguda induzida por L-arginina. A Patente UA67630 descreve o uso de dalargina para correção de estresse em um modelo experimental de adnexite aguda. A Patente UA67629 descreve o uso de dalargina para cor- reção de estresse em um modelo experimental de peritonite. A Patente U- A67626 descreve o uso de dalargina para correção de estresse crônico ex- perimental. A Patente RU2241488 descreve o uso de dalargina na prepara- ção de uma solução para injeções. A Patente UA67601 descreve o uso de dalargina para estimular a adesão em fraturas ósseas. A Patente RU2228762 descreve o uso de dalargina na terapia precoce de hemorragias gastrointes- tinais. A Patente UA61455 descreve o uso de dalargina na profilaxia da for- mação precoce de aderências intra-abdominais pós-operatórias. A Patente UA61449 descreve o uso de dalargina na profilaxia da formação das ade- rências intra-abdominais pós-operatórias. A Patente RU2228148 descreve o uso de dalargina na anestesia pós-operatória em pacientes com pancreatite necrosante depois de omentobursotoma com desempenhos de relaparoto- mia de sanação programada múltipla. A Patente RU2218896 descreve o uso de dalargina no tratamento de ceratopatia bulhosa pós-inflamação. A Paten- te RU2217139 descreve o uso de dalargina para estimular a motilidade gás- trica. A Patente RU2217186 descreve o uso de dalargina para o tratamento de lesões benignas do colo uterino. A Patente RU2230549 descreve o uso de dalargina para o tratamento de dermatoses alérgicas. A Publicação MD1963F descreve o uso de dalargina no tratamento de estomatite aftosa recorrente crônica. A Patente RU2200026 descreve o uso de dalargina como um meio antianginal. A Patente RU2180598 descreve o uso de dalargina no tratamento de hepatite tóxica em pacientes com vício crônico em fármacos. A Patente RU2185176 descreve o uso de dalargina no tratamento de doen- ças distróficas da córnea e de transplante da córnea. A publicação MD1610F descreve o uso de dalargina no tratamento de estomatite aftosa crônica. A Patente RU2164153 descreve o uso de dalargina no tratamento da síndrome do esvaziamento rápido. A Patente RU2196603 descreve o uso de dalargina no tratamento de doença de queimadura. A Patente RU2188675 descreve uso de dalargina no tratamento de pacientes com amenorreia da gênese central. A Patente RU2185849 descreve o uso de dalargina no tratamento de sintomas de abstinência do ópio. A Patente RU2180591 descreve o uso de dalargina no tratamento de disfunções sexuais em homens. A Patente RU2167671 descreve o uso de dalargina no tratamento de pacientes com encefalite de ácaro. Publicação MD1413F descreve o uso de dalargina no tratamento da mucosa oral e líquen plano. A Patente RU2198641 descreve o uso de dalargina no tratamento de doenças oculares. A Patente MD1296F descreve o uso de dalargina no tratamento de líquen plano. A Patente RU2181564 descreve o uso de dalargina para correção metabólica em uma terapia intensiva combinada de choque hematogênico. A Patente RU2146530 descreve o uso de dalargina em anestesia em operações cirúr- gicas no cérebro. As Publicações CZ9602751 e CZ9602627 descrevem o uso de análogos glicosados de dalargina. A Patente RU2142736 descreve o uso de dalargina para pré-medicação. A Patente RU2142814 descreve o uso de dalargina como um meio com ação colelitolítica. A Patente RU2122415 descreve o uso de dalargina para terapia intensiva de pacientes com choque traumático. A Patente RU2104717 descreve o uso de dalargina em aneste- sia para operações em pacientes com síndrome de Leriche. A Publicação CZ9301718 descreve análogos de dalargina com ligação peptídica N- metilada. A Patente RU2113856 descreve o uso de dalargina na profilaxia de relapsos de dores de angina no infarto do miocárdio.

Essa invenção oferece um método para a potencialização do efeito terapêutico da exenatida, caracterizado pelo fato de que o mamífero em necessidade deste recebe uma quantidade eficaz de exenatida em com- binação com uma quantidade eficaz de dalargina. O termo "a potencialização de um efeito terapêutico" significa

que um efeito terapêutico alcançado pela administração de exenatida a um mamífero em combinação com uma quantidade eficaz de dalargina é maior que o efeito terapêutico alcançado pela administração de uma quantidade equivalente de exenatida, mas sem dalargina, e sendo igual em todas as outras coisas.

Um efeito positivo da combinação que compreende exenatida com dalargina está associado ao funcionamento aperfeiçoado do pâncreas devido à ação protetora da dalargina, que foi experimentalmente provada pela presente invenção. Devido ao melhor funcionamento do pâncreas, um controle eficaz de glicose no sangue é alcançado com doses menores de exenatida, quando a exenatida é usada em combinação com dalargina.

O análogo mais próximo desta invenção é a combinação descri-

ta na Publicação Internacional W02004050115, onde um controle aperfeiço- ado do nível de glicose no sangue em pacientes que sofrem de diabetes me- Iito foi alcançado com o uso da combinação que compreende dois agentes ativos e um agente da classe de tiazolidindionas. Ambos os ingredientes ati- vos são conhecidos como agentes que reduzem níveis patologicamente ele- vados de glicose no sangue em pacientes que sofrem de diabetes, mas a combinação destes agentes permite que se alcance um melhor controle da glicose em comparação com cada ingrediente da combinação, individual- mente. Contudo, um efeito protetor desta combinação com respeito às célu- Ias pancreáticas é desconhecido.

Devido à potencialização do efeito pancreático de exenatida, o efeito terapêutico da exenatida em combinação com dalargina pode ser obti- do com menor quantidade de exenatida em comparação com doses terapêu- ticas usuais. Portanto, o uso desta invenção apresenta a possibilidade de se minimizar os efeitos colaterais potenciais associados ao uso de altas doses terapêuticas de exenatida e de se alcançar, ao mesmo tempo, o efeito tera- pêutico em um custo mais baixo de tratamento. Exemplos dos efeitos tera- pêuticos são bem conhecidos do estado da técnica, e incluem também uma redução dos níveis patologicamente elevados de glicose no sangue em pa- cientes que sofrem de diabetes melito, perda de peso, desaceleração da motilidade gástrica e esvaziamento gástrico, para fins terapêuticos e de di- agnóstico, ação inotrópica e diurética da exenatida, diferenciação aperfeiço- ada das células da medula óssea, modulação do nível de triglicerídios e tra- tamento de dislipidemia, supressão de glucagons, diferenciação de células produtora de não-insulina em células produtoras de insulina, o efeito no sis- tema nervoso central e decréscimo na absorção de alimentos.

Efeitos terapêuticos vantajosos de exenatida, de acordo com esta invenção, incluem a redução dos níveis patologicamente elevados de glicose e colesterol no sangue dos pacientes com diabetes.

Esta invenção proporciona ainda um método terapêutico para diabetes melito, caracterizado pelo fato de que um mamífero que necessite do mesmo recebe uma quantidade eficaz de exenatida em combinação com uma quantidade eficaz de dalargina. Preferencialmente, o mamífero é um ser humano.

O termo "uma quantidade eficaz" significa uma quantidade de exenatida ou dalargina suficiente para obter um efeito terapêutico, mas insu- ficiente para provocar efeitos colaterais no mamífero, preferencialmente um ser humano que necessite deste tratamento. "Uma quantidade eficaz" pare- ce variar dependendo de tais fatores como o estado do mamífero, duração do tratamento, a forma de dosagem específica usada. Preferencialmente, uma quantidade eficaz de exenatida varia de 0,03 a 7,5 mcg/kg de massa corporal do mamífero, mais preferencialmente de 0,07 a 0,36 mcg/kg da massa corporal do mamífero. Preferencialmente, uma quantidade eficaz de dalargina em uma forma de dose única do medicamento varia de 0,14 a 14,3 mcg/kg da massa corporal do mamífero, mais preferencialmente de 0,14 a 0,71 mcg/kg de massa corporal do mamífero. De acordo com esta invenção, uma quantidade eficaz de exena-

tida em combinação com uma quantidade eficaz de dalargina pode ser ad- ministrada usando várias vias, por exemplo, injeções subcutâneas, injeções intramusculares, e via pulmonar, intranasal e sublingual. Preferencialmente, uma quantidade eficaz de exenatida em combinação com dalargina é admi- nistrada parenteralmente, por exemplo, subcutaneamente.

Ainda, a invenção sugere que uma combinação que compreende exenatida e dalargina seja usada para produzir um medicamento para o tra- tamento do diabetes melito no mamífero que necessite do mesmo.

Ainda, esta invenção proporciona um medicamento com base na combinação de exenatida e dalargina para o tratamento de diabetes melito do mamífero que necessite do mesmo.

Ainda, esta invenção proporciona uma preparação medicamen- tosa em forma de dosagem para o tratamento de diabetes melito, que con- tém uma quantidade eficaz de exenatida e um veículo ou diluente farmaceu- ticamente aceitável em que esta contém adicionalmente uma quantidade eficaz de dalargina.

De acordo com esta invenção, a preparação medicamentosa é

produzida em forma de dosagem. Preferencialmente, uma quantidade eficaz de exenatida em dose única varia de 2 a 100 mcg, mais preferencialmente, de 5 a 25 mcg. Preferencialmente, uma quantidade eficaz de dalargina em uma dose única varia de 10 a 1.000 mcg, mais preferencialmente, de 10 a 50 mcg. Preferencialmente, a forma de dosagem contém 60 doses únicas.

O termo "uma dose única" significa que uma quantidade de um medicamento é administrada em uma aplicação ao mamífero que necessite da mesma.

De acordo com esta invenção, o medicamento contém um veícu- Io ou diluente farmaceuticamente aceitável. O termo "um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável" significa um ou vários excipientes ou diluentes, líquidos ou sólidos, compatíveis, que são adequados para a administração a um mamífero, preferencialmente ao ser humano. O termo "compatível" signi- fica que o veículo ou diluente pode ser misturado com exenatida, dalargina ou ingredientes auxiliares do medicamento sem induzir qualquer alteração que possa reduzir a eficácia terapêutica do medicamento. Exemplos de a- gentes que servem como veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitá- veis incluem água para injeções, solução isotônica de sal, soluções de tam- pões de fosfato, lactose, propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol, agentes corantes, emulsificantes, conservantes, estabilizantes e antioxidantes. Água para injeções serve como veículo ou diluente preferencial nesta invenção.

De acordo com esta invenção, a preparação medicamentosa pode ser preparada em várias formas de dosagem, por exemplo, líquidas, sólidas ou gasosas, adequadas para, por exemplo, administração parenteral, intranasal, oral, oromucosal ou pulmonar. Exemplos de formas de dosagem líquida incluem soluções, suspensões, emulsões e gotas. Exemplos de for- mas de dosagem sólidas incluem comprimidos, pós e cápsulas. Exemplos de formas de dosagem gasosas incluem aerossóis. A forma de dosagem preferencial desta invenção é água para injeções.

Esta invenção proporciona um método para preparar a prepara- ção medicamentosa para o tratamento de diabetes melito, caracterizado pelo fato de que exenatida e dalargina são misturadas com um veículo ou diluen- te farmaceuticamente aceitável, e esta mistura é colocada na forma pronta para uso. Preferencialmente, exenatida e dalargina juntas com ingredientes auxiliares, por exemplo, tampões, estabilizantes, moderadores de osmolari- dade e conservantes são dissolvidos em água para injeções e preenchidos em ampolas sob condições estéreis, em que cada ampola contém uma quantidade eficaz de exenatida e dalargina para administração simples ao mamífero que necessita da mesma.

De acordo com esta invenção, a preparação medicamentosa pode ser administrada por várias vias. Alguns exemplos de tais vias incluem injeções intramusculares, subcutâneas ou intravenosas, bem como adminis- tração intranasal, transdérmica, pulmonar, sublingual, retal ou peroral. A in- jeção subcutânea apresenta uma via preferencial para a administração do medicamento ao mamífero que necessite do mesmo.

Além disso, esta invenção proporciona a preparação medica- mentosa contida em um kit para o tratamento de diabetes melito e é caracte- rizada por conter: (a) a primeira preparação medicamentosa em uma forma de dosagem contendo uma quantidade eficaz do pó Iiofilizado de exenatida e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e (b) a segunda prepa- ração medicamentosa em uma forma de dosagem contendo uma quantidade eficaz de solução de dalargina para injeções.

Preferencialmente, uma quantidade eficaz de exenatida em uma dose única da primeira preparação medicamentosa varia de 2 a 100 mcg, mais preferencialmente de 5 a 25 mcg. Preferencialmente, a quantidade efi- caz de dalargina em uma dose única da segunda preparação medicamento- sa varia de 10 a 1.000 mcg, mais preferencialmente, de 10 a 50 mcg. Prefe- rencialmente, as formas de dosagem de a primeira e a segunda preparações medicamentosas contêm 60 doses únicas. Essa invenção proporciona um método para uso da preparação medicamentosa contida em um kit para o tratamento do diabetes melito e caracterizado por conter: (a) a primeira preparação medicamentosa em uma forma de dosagem que contém uma quantidade eficaz de pó Iiofilizado de exenatida e um veículo ou diluente sólido farmaceuticamente aceitável; e (b) a segunda preparação medicamentosa em forma de dosagem contendo uma quantidade eficaz de solução de dalargina para injeções. Preferencialmente, a segunda preparação medicamentosa contém um antisséptico farmaceuti- camente aceitável que é meta-cresol. O dito método de uso é caracterizado pelo fato de que uma dose única da primeira preparação medicamentosa é misturada com uma dose única da segunda preparação medicamentosa pa- ra formar uma solução homogênea e a solução obtida é administrada subcu- taneamente ao mamífero que necessite da mesma.

Esta invenção proporciona ainda um outro método de uso da preparação medicamentosa contida em um kit para o tratamento do diabetes melito. O dito método de uso é caracterizado pelo fato de que 60 doses úni- cas da primeira preparação medicamentosa são misturadas com 60 doses únicas da segunda preparação medicamentosa para formar uma solução homogênea, e 1/60 avos da solução obtida são administrados duas vezes ao dia, por 30 dias, via subcutânea, ao mamífero que necessite desta.

Preferencialmente, o mamífero é um ser humano.

Os exemplos a seguir demonstram a invenção. Estes exemplos são dados tão somente a título de ilustração apenas e de modo nenhum limi- ta o escopo das reivindicações da invenção. Exemplo 1

Este exemplo demonstra um método para a potencialização dos efeitos terapêuticos da exenatida e um método para o tratamento do diabe- tes melito.

Diabetes foi induzido em camundongos brancos por administra- ção simples peritoneal de aloxano em uma dose de 135 mg/kg. Exenatida em uma dose de 7,5 mcg/kg, dalargina em uma dose de 8,8 mcg ou uma combinação de exenatida em uma dose de 7,5 mcg/kg mais dalargina em uma dose de 8,8 mcg/kg foram administradas subcutaneamente aos camun- dongos duas vezes ao dia, por 30 dias. Animais de controle receberam inje- ções de soro fisiológico. No dia 31 do experimento, os níveis de glicose e de colesterol no sangue foram determinados depois de jejum de uma noite. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão (n=5) dos níveis de- terminados de glicose ou colesterol. O efeito terapêutico Δ foi estimado como a diferença entre um valor médio observado do parâmetro observado em animais experimentais e o valor médio do mesmo parâmetro em animais de controle. Para determinar o efeito terapêutico de redução do nível de glicose, foi usada a seguinte fórmula:

Δ GliCOSe = GliCOSemedicamento " GIÍCOSeCOntrole· Para determinar o efeito terapêutico de redução do nível de co- lesterol, foi usada a seguinte fórmula:

Δ Colesterol = Colesterolmedicamento - Colesterolcontrole- As diferenças estatísticas dos resultados obtidos foram avalia-

das com o uso do t-teste de Student. Os dados estão mostrados nas Tabe- las 1 e 2. Tabela 1

Nível de glicose sangüínea em camundongos com diabetes por

aloxano.

Medicamento Glicose, mmol/L Δ Glicose, mmol/L Controle 11,5 + 0,9 0 Exenatida 7,5 ± 0,4* -4,0 Dalargina 10,6 ±1,3 -0,9 Exenatida + dalargina 4,2 ± 0,9* -7,3

*Diferença estatisticamente significante em relação ao controle (p<0,05).

Camundongos com diabetes por aloxano possuíam níveis de glicose no sangue significantemente elevados após jejum noturno se compa- rado a camundongos intactos (11,5 ± 0,9 vs. 5,3 ± 0,3 mmol/L, p<0,05). Exe- natida e a combinação de "exenatida + dalargina" reduziram significativa- mente os níveis de glicose no sangue após jejum noturno em camundongos com diabetes. Entretanto, o efeito da combinação foi essencialmente maior (uma redução de 7,3 mmols/L) que o efeito da exenatida (uma redução de 4,0 mmols/L), considerado em quantidade equivalente àquela usada na combinação "exenatida + dalargina", mas sem dalargina, com todas as ou- tras coisas iguais. Dalargina, tomada separadamente em quantidade equiva- lente àquela usada na combinação "exenatida + dalargina" foi ineficaz na redução dos níveis de glicose no sangue de camundongos com diabetes por aloxano. Assim, dalargina potencializa o efeito da exenatida, associado à redução de níveis patologicamente elevados de glicose no sangue. Corres- pondentemente, o tratamento do diabetes melito pela administração conjunta de quantidades eficazes de exenatida e dalargina tem uma vantagem sobre a monoterapia de diabetes melito pela administração de exenatida. Tabela 2

Nível de colesterol no sangue em camundongos com diabetes

por aloxano

Medicamento Glicose, mmol/L Δ Glicose, mmol/L Controle 2,61 ±0,25 0 Exenatida 2,15 ±0,22* -0,46 Dalargina 2,34 ±0,16 -0,27 Exenatida + dalargina 1,46 ±0,12* -1,15

*Diferença estatisticamente significante em relação ao controle (p<0,05).

Camundongos com diabetes por aloxano possuíam níveis de colesterol no sangue significantemente elevados após jejum noturno em comparação com camundongos intactos (2,61 ± 0,25 vs. 1,02 ± 0,37 mmol/L, p<0,05). Exenatida e a combinação de "exenatida + dalargina" reduziram significativamente os níveis de colesterol no sangue após jejum noturno em camundongos com diabetes. Entretanto, o efeito da combinação foi essenci- almente maior (uma redução de 1,15 mmol/L) que o efeito da exenatida (u- ma redução de 0,46 mmol/L), tomada em quantidade equivalente àquela usada na combinação "exenatida + dalargina", mas sem dalargina, com to- das as outras coisas iguais. Dalargina, tomada separadamente em quanti- dade equivalente àquela usada na combinação "exenatida + dalargina" foi ineficaz na redução dos níveis de colesterol no sangue de camundongos com diabetes por aloxano. Assim, a dalargina potencializa o efeito da exena- tida em associação com a redução de níveis patologicamente elevados de colesterol no sangue.

Lesões e a morte de células beta pancreáticas em camundongos experimentais foram avaliadas morfometricamente. A quota de células intac- tas normais nos camundongos no grupo de controle, camundongos tratados com exenatida, camundongos tratados com a combinação de exenatida com dalargina foi de, aproximadamente, 8, 40 e 60% respectivamente. Assim, a combinação de exenatida com dalargina aperfeiçoa a sobrevivência e o fun- cionamento das células pancreáticas em comparação com a exenatida ad- ministrada sozinha na mesma dose que foi usada nas combinações, com todas as outras coisas iguais. Exemplo 2

Este exemplo demonstra o método de tratamento do diabetes

melito.

Diabetes foi induzido em camundongos da mesma forma que no experimento 1. Exenatida em várias doses, dalargina em várias doses ou uma combinação de exenatida com dalargina foram administradas de forma subcutânea aos camundongos duas vezes por dia por 30 dias. Animais de controle receberam injeções de soro fisiológico. No dia 31 do experimento, os níveis de glicose no sangue após jejum noturno foram medidos. Os dados são mostrados na Tabela 3 como uma redução média do nível de glicose após jejum noturno (Δ Glicose) no dia 31 do experimento em camundongos (n=5) com diabetes por aloxano tratados com uma combinação de exenatida com dalargina em comparação com animais tratados com exenatida sozi- nha, tomada em dose equivalente e com todas as outras coisas iguais. Para determinar a redução média do nível de glicose, a seguinte fórmula foi usa- da:

Δ Glicose = GIicoseExenatida - GIicoseExenatida + dalargina- Tabela 3

Nível de redução média da glicose sangüínea (Δ Glicose) em camundongos com diabetes por aloxano tratados com a combinação de quantidades eficazes de exenatida e dalargina

Componentes da combinação "exenatida + dalargina" Δ Glicose, mmol/L Exenatida, mcg/kg dalargina, mcg/kg 0,03 14,3 -5,3 1,4 0,14 -2,8 7,5 8,8 -3,3

A tabela demonstra que o nível de glicose no sangue após

jejum noturno em camundongos com diabetes por aloxano tratados por 30 dias com uma combinação de exenatida em uma dose de 0,03 mcg/kg, e dalargina em uma dose de 14,3 mcg/kg é de 5,3 mmols/L menor (Δ Glico- se = -5,3 mmols/L), se comparado aos indícios no sangue de camundongos tratados somente com exenatida em uma dose de 0,03 mcg/kg. O nível de gli- cose nosangue após jejum noturno em camundongos com diabetes por aloxa- no, tratados por 30 dias usando uma combinação de exenatida em uma dose de 1,4 mcg/kg e dalargina em uma dose de 0,14 mcg/kg é de 2,8 mmols/L me- nor, se comparado aos indícios no sangue de camundongos tratados so- mente com exenatida em uma dose de 1,4 mcg/kg. O nível de glicose no sangue após jejum noturno em camundongos com diabetes por aloxano tra- tados por 30 dias usando uma combinação de exenatida em uma dose de 7,5 mcg/kg e dalargina em uma dose de 8,8 mcg/kg é de 3,3 mmols/L me- nor, se comparado aos indícios no sangue de um camundongo tratado so- mente com exenatida em uma dose de 7,5 mcg/kg. Assim, a combinação de exenatida com dalargina é essencialmente mais eficaz no tratamento de dia- betes melito, se comparado a uma dose igual de exenatida usada separa- damente sem dalargina. Exemplo 3

Este exemplo mostra o uso da combinação que compreende

exenatida e dalargina para preparar o medicamento e a preparação medici- nal para tratamento do diabetes melito. Carregar 70 mL de água para injeções, 40,15 g de manitol e 3,3 g de meta-cresol em um balão com um agitador, misturar a massa, adicionar mL de tampão com pH entre 4,7 e 7,0 e uma combinação contendo de 2 a 100 mg de exenatida e de 10 a 1000 mg de dalargina. Agitar a solução, adicionar a água para injeções de modo a elevar o volume até 1 L. Passar a solução usando filtração esterilizante seqüencialmente através de filtros com poros de 0,45 μιτι e 0,22 μπι. A solução obtida para injeções é preenchida sob condições estéreis em ampolas de 1 mL, de modo a se obter 950 ampo- las. A solução obedece às exigências de State Pharmacopeia Xl e da docu- mentação normativa para preparações medicamentosas de injeção. A com- posição da preparação é dada na Tabela 4.

Tabela 4

Ingrediente Quantidade por ampola Exenatida 2-100 mcg Dalargina 10-1000 mcg Manitol 40 mcg Conservante 33 mcg Mistura tampão 0,15 mcg Água para injeções 1 mL

Ampolas com a preparação para injeção foram embaladas em embalagens adequadas. Cada embalagem continha 10 ampolas e bula para uso da preparação medicinal para tratamento do diabetes melito.

Método de uso: o conteúdo de uma ampola (uma única dose da preparação para o tratamento da diabetes melito) é administrado de forma subcutânea em um humano que deste necessite. A administração pode ser repetida durante 24 horas. O período de tratamento pode ser de um dia ou mais.

Exemplo 4

Este exemplo demonstra uma preparação medicinal para o tra- tamento de diabetes melito.

Solução para injeções compreendendo exenatida e dalargina é preparada conforme o Exemplo 3. Solução para injeções contendo 60 doses únicas é colocada em um balão adequado para recuperação múltipla das

doses.

Exemplo 5

Este exemplo demonstra a preparação medicinal em um kit para o tratamento de diabetes melito e um método para uso.

Preparação da primeira preparação medicamentosa. Colocar 1.000 ml_ de água para injeções, 40 g de manitol, de 2 a 100 mg de exenati- da, agitar a massa de modo a formar uma solução homogênea. Passar a solução utilizando filtração esterilizante seqüencialmente por filtros de poros de 0,45 μηι e 0,22 μηι. A solução obtida para injeções é vertida sob condi- ções estéreis em balões e é Iiofilizada para que se obtenha 950 balões. Um balão contém de 2 a 100 mcg de pó Iiofilizado de exenatida e 20 mg de ma- nitol como um diluente ou veículo sólido farmaceuticamente aceitável.

Preparação da segunda preparação medicamentosa. Colocar 1.000 mL de água para injeções, de 10 a 1.000 mg de dalargina, 150 mg de meta-cresol, 830 mg de ácido succínico, levar o pH até 4,9-5,3 usando hidra- to de sódio e agitar a massa de modo a formar uma solução homogênea. Passar a solução utilizando filtração esterilizante seqüencialmente por filtros de poros de 0,45 μιτι e 0,22 μηι. A solução obtida para injeções é vertida sob condições estéreis em balões para que se obtenha 950 balões. Um balão contém solução para injeções compreendendo de 10 a 1.000 mcg de dalar- gina.

A primeira e a segunda preparação medicinal são embaladas em uma embalagem adequada. Cada embalagem contém 10 balões de cada preparação e a bula de uso da preparação medicinal para tratamento do di- abetes melito.

Método de uso: o conteúdo do primeiro balão é dissolvido no conteúdo do segundo balão e a solução homogênea obtida é administrada em uma única dose de forma subcutânea a um humano que sofre de diabe- tes melito. Exemplo 6

Este exemplo demonstra a preparação medicinal em um kit para o tratamento do diabetes melito e um método de uso.

Preparação da primeira preparação medicamentosa. Colocar 10 ml_ de água para injeções, 50 mg de manitol, de 0,12 a 6,0 mg de exenatida em um balão, agitar a massa de modo a formar uma solução homogênea.

Passar a solução utilizando filtração esterilizante seqüencialmente por filtros de poros de 0,45 μιτι e 0,22 μιτι. A solução obtida para injeções é vertida sob condições estéreis em balões e é liofilizada. Um balão contém de 0,12 a 6,0 mcg de pó Iiofilizado de exenatida e 50 mg de manitol como um diluente ou veículo sólido farmaceuticamente aceitável. Preparação da segunda preparação medicamentosa. Colocar

3 mL de água para injeções, de 0,6 a 60 mg de dalargina, 9 mg de meta- cresol, 50 mg de ácido succínico, levar o pH até 4,9-5,3 usando hidrato de sódio e agite a massa de modo a formar uma solução homogênea. Passar a solução utilizando filtração esterilizante seqüencialmente por filtros de poros de 0,45 μιτι e 0,22 μιτι. A solução obtida para injeções é vertida sob condi- ções estéreis em um balão. Um balão contém solução de dalargina para in- jeções contendo de 0,6 a 60 mg de dalargina.

A primeira e a segunda preparação medicamentosa são emba- ladas em uma embalagem adequada. Cada embalagem contém 10 balões de cada preparação e a bula de uso da preparação medicinal para tratamen- to do diabetes melito.

Método de uso: o conteúdo do primeiro balão é dissolvido no conteúdo do segundo balão e 1/60 avos da solução homogênea obtida são administrados duas vezes por dia por 30 dias de forma subcutânea a um humano que sofre de diabetes melito.

Claims

1. Método para potencializar o efeito terapêutico de exenatida, caracterizado pelo fato de que um mamífero que necessite do mesmo rece- be uma quantidade eficaz de exenatida em combinação com uma quantida- de eficaz de dalargina.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o efeito terapêutico compreende reduzir os níveis patologica- mente elevados de glicose no sangue.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o efeito compreende o efeito de reduzir os níveis patologicamen- te elevados de colesterol no sangue.

4. Método de tratamento de diabetes melito, caracterizado pelo fato de que um mamífero que necessite do mesmo recebe uma quantidade eficaz de exenatida em combinação com uma quantidade eficaz de dalargi- na.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficaz de exenatida varia de 0,03 a 75, mcg/kg de massa corporal do mamífero.

6. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficaz de dalargina varia de 0,14 a 14,3 mcg de massa corporal do mamífero.

7. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficaz de exenatida em combinação com uma quantidade eficaz de dalargina é administrada parenteralmente.

8. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um ser humano.

9. Uso da combinação que compreende exenatida e dalargina, caracterizado pelo fato de ser para a produção de medicamento para o tra- tamento de diabetes melito de mamífero que necessite do mesmo.

10. Medicamento, caracterizado pelo fato de ser baseado na combinação de exenatida e dalargina para o tratamento de diabetes melito de mamífero que necessite do mesmo.

11. Preparação medicamentosa na forma de dosagem para o tratamento de diabete melito, que compreende uma quantidade eficaz de exenatida e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, caracteri- zada pelo fato de conter adicionalmente uma quantidade eficaz de dalargina.

12. Preparação medicamentosa de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que uma quantidade de exenatida em uma dose única varia de 2 a 100 mcg.

13. Preparação medicamentosa de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que uma quantidade eficaz de dalargina em uma dose única varia de 10 a 1.000 mcg.

14. Preparação medicamentosa de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de a forma de dosagem conter60 doses únicas.

15. Preparação medicamentosa de acordo com a reivindicação11, caracterizada pelo fato de que a água para injeção é um veículo ou dilu- ente farmaceuticamente aceitável.

16. Método para preparação da preparação medicamentosa pa- ra o tratamento de diabetes melito, caracterizado pelo fato que exenatida e dalargina são misturadas com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e esta mistura é colocada em uma forma adequada para uso.

17. Preparação medicamentosa contida em um kit para o trata- mento de diabetes melito, caracterizada pelo fato de que contém: (a) a primeira preparação medicamentosa em uma forma de dosagem que contém uma quantidade eficaz de pó Iiofilizado de exenatida e um veículo ou diluente sólido farmaceuticamente aceitável; e (b) a segunda preparação medicamentosa em uma forma de dosagem que contém uma quantidade eficaz de solução de dalar- gina para injeções.

18. Preparação medicamentosa de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a quantidade eficaz de exenatida em uma dose única da primeira preparação medicamentosa varia de 1 a 100 mcg.

19. Preparação medicamentosa de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que uma quantidade eficaz de dalargina em uma dose única da segunda preparação medicamentosa varia de 10 a 1.000 mcg.

20. Preparação medicamentosa de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem da primeira prepara- ção medicamentosa contém 60 doses únicas.

21. Preparação medicamentosa, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem da segunda prepa- ração medicamentosa contém 60 doses únicas.

22. Método de uso da preparação medicamentosa conforme de- finido na reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que uma dose única da primeira preparação medicamentosa é misturada com uma dose única da segunda preparação medicamentosa para formar uma solução homogênea, e a solução obtida é administrada em uma aplicação única subcutaneamente ao mamífero que necessite da mesma.

23. Método de uso da preparação medicamentosa conforme de- finido na reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que 60 doses únicas da primeira preparação medicamentosa são misturadas com 60 doses únicas da segunda preparação medicamentosa para formar uma solução homogê- nea, e 1/60 avos da solução obtida são administrados duas vezes diariamen- te por 30 dias ao mamífero em necessidade do mesmo

24. Método de uso, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, ca- racterizado pelo fato de que o mamífero é um ser humano.

25. Uso de dalargina em combinação com exenatida, caracteri- zado pelo fato de ser na produção de medicamento para potencializar o efei- to terapêutico de exenatida em um mamífero que necessite do mesmo.

26. Kit para o tratamento de diabetes melito, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma primeira preparação medicamentosa que contém uma quantidade eficaz de exenatida; e (b) uma segunda preparação medicamentosa que contém uma quantidade eficaz de dalargina.