RU2687485C1 - Средство для терапии раневых и ожоговых поражений кожи - Google Patents
Средство для терапии раневых и ожоговых поражений кожи Download PDFInfo
- Publication number
- RU2687485C1 RU2687485C1 RU2018132558A RU2018132558A RU2687485C1 RU 2687485 C1 RU2687485 C1 RU 2687485C1 RU 2018132558 A RU2018132558 A RU 2018132558A RU 2018132558 A RU2018132558 A RU 2018132558A RU 2687485 C1 RU2687485 C1 RU 2687485C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycyl
- alanyl
- leucyl
- phenylalanyl
- tyrosyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается средства для терапии раневых или ожоговых поражений кожи в виде лекарственной формы для наружного применения, содержащего в качестве активного вещества гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина 0,02-0,5 мас. %, фармацевтически приемлемую добавку/фармацевтически приемлемые добавки - остальное. Изобретение обеспечивает быстрое заживление раневых и ожоговых поражений кожи за счет стимуляции процессов регенерации тканей в области поражения и снижения выраженности продуктивного воспаления. 2 з.п. ф-лы, 5 пр., 4 ил., 4 табл.
Description
Область техники
Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается использования гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в терапии ран или ожоговых поражений кожи в качестве лекарственного средства для наружного применения.
Уровень техники
По данным ВОЗ из-за термической травмы в мире ежегодно погибают 180 тысяч человек. При этом ожоги являются одной из основных причин длительной госпитализации и стойкой нетрудоспособности, зачастую сопровождаясь социальной стигматизацией и значительно ухудшая качество жизни [1]. Положенный в основу терапии обожженных принцип единства общего и местного лечения, подчеркивает особенную роль последнего, направленного на качественное заживление ожоговых ран и раннее восстановление кожного покрова [2]. Таким образом, разработка новых эффективных местных противоожоговых средств несомненно остается актуальной задачей здравоохранения.
С термической травмой ассоциирован целый комплекс патофизиологических механизмов, в частности: гипоксия и перекисное окисление липидов (ПОЛ), снижение тканевой перфузии в зоне стаза, агрегация и гиперактивация нейтрофилов, каскад воспалительных реакций и выраженный болевой синдром. Очевидно, новые препараты также должны обладать комплексным механизмом действия, соответствующим патогенетической картине травмы. В этой связи значительный интерес представляет клиническая разработка нового противоожогового препарата на основе синтетического регуляторного пептида, обладающего широким спектром биологической активности.
Как компонент стресс-лимитирующей системы гексапептид проявляет антиоксидантные свойства [3], ингибирует ПОЛ [4], улучшает периферическую микроциркуляцию [5].
Являясь медиатором опиоидной антиноцицептивной системы, при этом он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. При этом его анальгезирующий эффект реализуется преимущественно на периферическом/тканевом уровне, что позволяет рассматривать этот препарат как обладающий некоторыми свойствами аппликационного анестетика [6].
При этом, гексапептид продемонстрировал серьезный потенциал и в отношении регенерации тканей. Так, рядом исследователей было показано, что он стимулирует клеточную митотическую активность посредством взаимодействия с опиатными рецепторами, а также стимулирует репаративные процессы ран [7, 8, 9].
В настоящее время гексапептид в виде препарата Даларгин одобрен для медицинского применения в России для терапии язвенной болезни и панкреатита в качестве средства, снижающего кислотность желудочного сока и внешнюю секреторную активность поджелудочной железы [10]. Однако, эффективность этого препарата в терапии язвенной болезни также во многом объясняется его репаративными свойствами в отношении слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки [11, 12, 13]. Эффективность Даларгина в составе комплексной терапии при болезни Крона (в/м 1 мг 2 раза в сутки) (патент RU 2363455, заявка №2007142745/14 от 19.11.2007) также свидетельствует о наличии системного репаративного эффекта. Ранозаживляющий потенциал Даларгина предложен к использованию в терапии травм роговицы в работе Максаковой Е.В. [14].
Известно, что «принятие решения» на клеточном уровне: апоптоз или синтез ДНК и митоз, во многом зависит от оксидативного статуса или редокс-состояния [15], что особенно важно для сокращения зоны стаза ожоговой раны. Очевидно, что антиоксидантные свойства, наличие антирадикальной и нитроксидергической активности, [16] обеспечивают Даларгину дополнительный потенциал в отношении регенерации ожоговой раны.
Опубликовано изобретение в области косметологии, в котором Даларгин применялся в составе противовоспалительного крема, для купирования симптомов угревой сыпи (патент РФ 2.045.949, А61К 7/48, 1995 г.). В другом патенте (№2221547, заявка №2002134728/15 от 24.12.2002 г.) было заявлено иммуномодулирующее действие Даларгина в составе косметического средства.
Имеются данные эксперимента, в котором in vitro было продемонстрировано, что Даларгин при добавлении к пробам периферической крови пациентов с ожогами (n=15) нормализовал повышенную функционально-метаболическую активность нейтрофилов, снижая повышенную активность НАДФН-оксидазы, щелочной фосфатазы (ЩФ), миелопероксидазы, ядерного хроматина, а также нормализовал повышенное содержание катионных белков в нейтрофилах и общее количество активированных нейтрофилов. Важно отметить, что в крови здоровых людей (n=27) Даларгин, напротив, увеличивал общее количество активированных нейтрофилов, а также активность НАДФН-оксидазы. Вышеуказанные эффекты были опосредованы через опиатные рецепторы, характеризовались дозозависимостью с максимизацией эффекта при молярной концентрации 5*10-8 М [17]. При этом данный эффект не изучался для модели ожога in vivo.
В целом, любое нарушение целостности тканей вызывает активацию нейтрофилов, которая усиливает выработку активных радикалов кислорода, ПОЛ и целый каскад реакций, повреждающих не затронутые патологическим процессом ткани [18]. Поэтому, свойство Даларгина нормализовать гиперактивацию нейтрофилов является патогенетически важным звеном для реализации его противоожогового эффекта.
В настоящее время опубликованы данные экспериментов по эффективности парентерального введения Даларгина при ожогах, однако ни в одном из них не изучалось противоожоговое действие при применении препарата в виде местной аппликации. В одной работе сравнивали Даларгин с дельта-сон индуцирующим пептидом (ДСИП) в терапии ожогов, при этом оба препарата вводили подопытным животным внутрибрюшинно (патент №2070054, дата публикации: 10.12.1996 г). В другом исследовании Даларгин (п/к в дозе 0,3 мг) продемонстрировал значительное ускорение репарации кожи, а также снижение выраженности продуктивного воспаления, в модели термического ожога 3 степени у крыс [9]. Патент RU 2196603 раскрывает применение Даларгина (1-2 мг в 1-2 мл внутривенно капельно) в составе инфузионной терапии для лечения ожоговой болезни.
В отличие от приведенных работ настоящее изобретение раскрывает потенциал препарата Даларгин в виде лекарственной формы для наружного применения.
Кроме того, имеются данные по применению Даларгина при ряде других заболеваний. Патенты UA 6829U, UA 6823U и UA 6826U раскрывают применение Даларгина для лечения острого экспериментального панкреатита. Применение Даларгина в качестве антистрессорного агента освещалось в патентах UA 67632, UA 67630 и UA 67629 на экспериментальных моделях хронического панкреатита, острого аднексита и перитонита соответственно. Антистрессорная активность Даларгина была показана в патенте UA 67626 в модели экспериментального хронического стресса. Патент RU 2180598 раскрывает применение Даларгина для лечения токсического гепатита у пациентов с хронической наркоманией. Эффективность Даларгина была продемонстрирована в терапии вирусных заболеваний в патентах RU 2261722 (лечение скрытой формы генитального герпеса у женщины с синдромом потери плода), RU 2167671 (терапия клещевого энцефалита). Публикация MD1413F раскрывает применение Даларгина для лечения слизистой оболочки полости рта и красного плоского лишая, а публикация MD1296F предоставила данные по терапии Даларгином плоского лишая. В патенте RU 2008131509 представлена фармацевтическая композиция для терапии демиелинизирующих заболеваний, которая включала Даларгин. Патент RU 2218896 раскрывает применение Даларгина для лечения буллезной кератопатии. Публикации MD1963F и MD1610F освещают применение Даларгина при хроническом рецидивирующем афтозном стоматите, а патент RU 2230549 - для терапии аллергических дерматозов. Публикация Донцова А.В. [19] показала эффективность Даларгина как средства, корректирующего цитокиновый профиль у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом. Вместе с тем, настоящее изобретение, заявляя эффективность Даларгина в терапии ожогов, принципиально отличается от перечисленных работ, которые имеют отношение к лечению других заболеваний.
Резюмируя вышеизложенное можно заключить, что Даларгин является очень перспективным для клинической разработки препаратом, комплексное действие которого, устраняя патофизиологические процессы (оксидативный стресс, ПОЛ, гипервоспалительная и ноцицептивная реакция) и усиливая репаративные процессы, обеспечивает неоспоримые преимущества этого препарата в местной терапии раневых и ожоговых поражений кожи.
Наиболее близким аналогом заявляемого изобретения является средство для наружного применения Д-Пантенол, обладающее ранозаживляющими и противоожоговыми свойствами, содержащая в 1 г: в качестве активного вещества декспантенол - 50 мг, вспомогательные вещества: фенонип - 4 мг; ланолин - 160 мг; пчелиный воск белый - 50 мг; парафин белый мягкий - 210,8 мг; диметикон - 5 мг; эмульгатор Lanette SX - 20 мг; пропиленгликоль - 20 мг; бутилгидроксианизол - 0,1 мг; бутилгидрокситолуен - 0,1 мг; декаметилциклопентасилоксан - 20 мг; магния сульфата гептагидрат - 5 мг; протегин В - 295 мг; вода очищенная - 160 мг (РЛС, статья Д-Пантенол (D-Panthenol), Последняя актуализация описания производителем 19.09.2017, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_12869.htm)
Действующим веществом указанного средства является декспантенол, механизм действия которого направлен на стимуляцию регенерации кожи, нормализацию клеточного метаболизма, увеличение прочности коллагеновых волокон. И поэтому очевидный недостаток указанного средства состоит в том, что в нем не затрагиваются иные биологические механизмы, возникающие при поражении кожи и участвующие в заживлении ран.
Раскрытие изобретения
Исходя из изложенного, задачей изобретения является создание противоожогового и ранозаживляющего средства местного действия, действующего на разные механизмы, способствующие заживлению ран разной этиологии.
Техническим результатом заявленного изобретения является
- использование гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина для стимуляции процессов регенерации тканей в области ран, снижение выраженности продуктивного воспаления после термической травмы, уменьшение отечности и гиперемии.
- выраженный ранозаживляющий и противоожоговый эффект заявленного вещества в составе композиции для наружного применения, которое обеспечивается комплексным действием, как-то устранение патофизиологических процессов (оксидативный стресс, ПОЛ, гипервоспалительная и ноцицептивная реакция) и усиление репаративных процессов, обеспечение неоспоримых преимуществ этого препарата в местной терапии раневых и ожоговых поражений кожи.
Для решения данной задачи предлагается средство для терапии раневых или ожоговых поражений кожи в виде лекарственной формы для наружного применения, содержащее в качестве активного вещества гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина 0,02-0,5 мас. %, фармацевтически приемлемая добавка/ фармацевтически приемлемые добавки - остальное.
В частном случае осуществления изобретения средство представляет собой раствор, который содержит гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина и фармацевтически приемлемую добавку при следующем соотношении компонентов, масс. %: гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина 0,02-0,5 масс. %, вода очищенная до 100%.
В частном случае осуществления изобретения средство представляет собой гель, который содержит гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина и фармацевтически приемлемые добавки при следующем соотношении компонентов, масс. %: гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина 0,02-0,5%, гидроксиэтилцеллюлоза 2,5-3%, сорбат калия 2-3%, вода очищенная до 100%.
Краткое описание чертежей и других поясняющих материалов.
Таблица 1. Динамика отека ожоговой раны (баллы) как реакции на термическую травму, где * - статистически значимые различия по сравнению с группой контроля, ** - статистически значимые различия по сравнению с группой, получавшей Декспантенол.
Таблица 2. Динамика гиперемии ожоговой раны (баллы), где * - статистически значимые различия по сравнению с группой контроля, ** - статистически значимые различия по сравнению с группой, получавшей Декспантенол.
Таблица 3. Результаты планиметрического исследования (гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в виде раствора): площадь ожога (в см2) где * - статистически значимые различия по сравнению с группой контроля, ** - статистически значимые различия по сравнению с группой, получавшей Декспантенол.
Таблица 4. Результаты планиметрического исследования (гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в виде геля): площадь ожога (в см2) где * - статистически значимые различия по сравнению с группой контроля, ** - статистически значимые различия по сравнению с группой, получавшей Бепантен.
Фигура 1 - Средняя скорость заживления ожоговых ран (см2/сут.), где I - контроль, II - декспантенол, III - гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина (0,02 -0,5% раствор).
Фигура 2 - Динамика изменений лимфоцитарно-нейтрофильного индекса после термической травмы, где по оси ординат - значения индекса, по оси абсцисс - дни наблюдения, - контроль, - декспантенол, - гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина (0,02-0,5% раствор).
Фигура 3 - Влияние на заживление кожной раны, где по оси абсцисс - дни наблюдения, по оси ординат - средний линейный размер раны, - контроль, - декспантенол, - гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина (0,02-0,5% раствор).
Фигура 4 - Средняя скорость заживления ожоговых ран (см2/сут.), где I - контроль, II - Бепантен, III - гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина (0,02%-й гель), IV - гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина (0,5%-й гель)
Осуществление изобретения
Пример 1. Получение средства в виде раствора для лечения ран и ожоговых поражений кожи для наружного применения
Производство композиции, содержащей гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в виде раствора для наружного применения включает: приготовление раствора гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина, заполнение флаконов, проверка качества раствора.
В очищенную воду 200 мл при перемешивании прибавляют расчетное количество даларгина 0,04-1,0 г и перемешивают до полного растворения. Полученный раствор пропускают через стерилизующий фильтр (размер пор 0,22 мкм) и таким образом получают раствор для наружного применения.
Пример 2. Получение средства в виде геля для лечения раневых и ожоговых поражений кожи для наружного применения
Для приготовления 150 мл заявляемого геля берут:
гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина 0,04-0,75 г, вода очищенная 135-139 мл, гидроксиэтилцеллюлоза 4-4,5 г., сорбат калия 3-4 г.
В реактор залить заданное по рецептуре количество воды, (включить перемешивание, ввести сыпучие компоненты, перемешивать до полного расплавления, затем ввести остальные компоненты в рецептурных количествах. Продолжить перемешивание в течение 30 минут до образования однородной эмульсии. Отобрать пробу на анализ. Если значения анализируемых показателей соответствуют нормативным документам, то готовый полупродукт выгрузить в промежуточную емкость, передать на фасовку.
Пример 3. Данные эксперимента по изучению эффективности гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина на модели ожога у крыс
Оценка эффективности местного применения гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в терапии термических ожогов выполнялась при моделировании ожога II-IIIA степени у 30 нелинейных крыс-самцов. Животные находились в режиме виварного содержания (температура окружающей среды 19-23°С) в соответствии с нормами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза, а также актуальными руководствами [20].
В качестве термического агента использовали плоскодонные стеклянные сосуды соответствующего диаметра, на 2/3 наполненные жидким парафином. Перед аппликацией на кожу емкости предварительно нагревали на водяной бане. Животные были рандомизированы на три группы (n=10 в каждой группе): контрольная и две опытные. В качестве сравнения был выбран другой стимулятор репарации тканей - Декспантенол (мазь для наружного применения 5%). Все крысы получали ожоги нормированной площади, составляющей ~ 40 см2.
После нанесения термической травмы в течение первых 20 мин животным контрольной группы накладывали асептическую повязку с дальнейшей терапией йодпироном и левомеколем (группа I); в опытных группах дополнительно использовали исследуемые лекарственные средства Декспантенол (группа II) или 0,02-0,5% раствор гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина (группа III, которую составляли 5 животных, получавших 0,02% раствор и 5 животных, получавших 0,5% раствор).
В ходе эксперимента оценивали общее состояние животных, давали макроскопическую оценку выраженности отека тканей в области ожога, гиперемии, инфильтрации, характеру раневого отделяемого, эпителизации раневого дефекта. Указанные симптомы оценивали в баллах: максимальная выраженность симптома оценивалась в 3 балла, его отсутствие - 0 баллов. Объективную оценку процесса заживления осуществляли по результатам планиметрии. Все наблюдения осуществляли в 1-е, 3-е, 5-е, 7-е и 10-е сутки эксперимента.
Скорость заживления определяли по формуле: V=(S1-S2)/t (где S1 - величина площади раны при предыдущем измерении; S2 - величина площади раны при последующем измерении; t - количество суток между предыдущим и последующим измерениями.
Также в эксперименте оценивали реакцию лейкоцитарного пула - как отношение абсолютного количества лимфоцитов и сегментоядерных нейтрофилов венозной крови.
Результаты. В 1-е сутки исследования общее состояние всех экспериментальных животных расценивалось как средней степени тяжести, что было обусловлено объемом нанесенной термической травмы. Животные мало двигались в пределах клетки, большую часть времени спали и слабо реагировали на внешние раздражители.
К 3-м суткам отмечали увеличение их активности, подвижности, животные проявляли оборонительную реакцию при извлечении из клетки, появился аппетит и т.п. Различий в общем состоянии животных между экспериментальными группами выявлено не отмечалось. В таблице 1 приведены изменения отечности ожоговой раны и прилежащих тканей. Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что первоначальный отек как реакция на термическую травму и сроки его исчезновения были значительно меньшими, в группе, получавшей гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина, как по сравнению с контрольной группой, так и с группой, получавшей декспантенол.
Подобная динамика отмечалась и при оценке гиперемии (Таблица 2). Использование препаратов уже в 1-е сутки уменьшало выраженность покраснения кожного покрова. Причем гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина значительно превосходит декспантенол по снижению динамики гиперемии.
При выполнении планиметрии отмечалась выраженная статистически значимая положительная динамика заживления ожоговых ран у животных группы III (гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина). Она характеризовалась достоверным снижением площади ожога уже на 3-й сутки эксперимента, уменьшением глубины ожога и, как следствие, более благоприятным течением раневого процесса. Результаты в группах II и III также показали преимущества гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в динамике сокращения площади ожогового поражения (Таблица 3).
Средняя скорость заживления представлена на фиг. 1. Статистически значимые различия выявлены только между контрольной и группой, получавшей гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина.
Динамика изменения лимфоцитарно-нейтрофильного индекса. Принимая во внимание, что физиологической особенностью крыс как биологической модели является преобладание в периферической крови моноцитарного пула лейкоцитов (в норме у животных лимфоциты составляют 65-77% всех лейкоцитов), было исследовано изменение лейкограмм в экспериментальных группах путем оценки лимфоцитарно-нейтрофильного индекса (отношения количества лимфоцитов к сегментоядерным нейтрофилам).
Анализ показал, что в 1-е сутки наблюдения отмечалось выраженное снижение лимфоцитарно-нейтрофильного индекса, что свидетельствовало о закономерной реакции, обусловленной термической травмой. Динамика изменений лимфоцитарно-нейтрофильного индекса, показанная на фиг. 2, демонстрирует статистически значимые различия по этому показателю между группой I (контрольной) и группой III (гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина). В группе III этот показатель нормализовался уже к 7-му дню, сохраняя тенденцию к увеличению в других группах животных.
Таким образом, местное применение гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина сразу после термической травмы, позволяет уменьшить отечность и гиперемию. При этом отмечается выраженная эффективность по таким показателям, как площадь раневой поверхности, средняя скорость заживления раны, а также динамика лимфоцитарно-нейтрофильного индекса.
Полученные в доклиническом эксперименте результаты свидетельствуют о высокой эффективности гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина как для оказания первой помощи, так и дальнейшего лечения поверхностных ожогов средней степени тяжести. Кроме того, полученные результаты позволяют утверждать, что гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина также может применяться для подготовки раневых поверхностей глубоких ожогов к последующей трансплантации кожи, а также в терапии трофических язв у ослабленных пациентов с низким регенераторным потенциалом.
Пример 4. Данные эксперимента по изучению эффективности гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в модели плоскостных ран у крыс
Исследование проводилось на самцах белых крыс линии Wistar. Все животные случайным образом были разделены на три группы по 13 особей в каждой: I) контрольная группа (без лечения); II) группа сравнения (Бепантен, крем для наружного применения, с содержанием декспантенола - 5%) и III) опытная группа (гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина). Опытную группу составляли 5 животных, получавших 0,02% раствор и 5 животных, получавших 0,5% раствор), в тексте заявки приведены средние данные по статистике в этой группе.
Линейные раны представляли собой продольный разрез кожи и подкожной жировой клетчатки по средней линии спины длиной около 4 см. После разреза края раны сближали, накладывая 3 шва на равном расстоянии друг от друга. Начиная со дня операции, животным наносили исследуемые препараты, группа контроля получала плацебо. В каждой группе 3 крысы предусматривались для выполнения тензиометрического исследования - с эвтаназией на 7-й день эксперимента. Сразу после достижения полного заживления (на 25-26-е сутки) были взяты образцы для выполнения гистологического исследования.
Сравниваемые препараты наносили однократно в сутки, ежедневно, в течение 20 дней. Оценку ранозаживляющего действия проводили по характеру клинического течения (наличие гнойного воспаления, динамике срастания краев раны) на 4-е, 7-е, 15-е и 20-е сутки эксперимента.
На фиг.3 представлены результаты визуального контроля, наглядно демонстрирующие более интенсивное заживление линейной раны в опытной группе (гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина), по сравнению как с контрольной, так и группой активного сравнения.
Как известно, 15-20-е сутки, соответствующие третьей фазе заживления, характеризуются эпителизацией и формированием рубца. Однако, в контрольной группе даже на 20-е сутки наблюдения не наблюдалось полного заживления, сохранялся струп, а полная эпителизация в этой группе происходила только на 25-26-е сутки.
В группе контроля по данным микроскопического исследования в интактной зоне коллагеновые волокна были рыхло расположены и характеризовались большей толщиной, по сравнению с областью заживления линейной раны, где коллагеновые волокна были значительно тоньше, и сохранялось большое количество капиллярных сосудов, т.е. имели место все признаки незрелости образовавшегося рубца. При этом отмечалась незавершенная регенерация эпителия в зоне консолидации краев раны. В структуре рубца отмечались очагово-диффузные воспалительные инфильтраты. Грануляционная ткань распространялась глубоко в дерму практически до границы с подкожной жировой клетчаткой
В группе, получавшей гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина, рубец заканчивался по глубине волосяных фолликулов, отмечалось запустевание сосудов, в рубцовой ткани отмечали преобладание волокнистых элементов над клеточными, что свидетельствовало о стадии завершения формирования рубца.
Промежуточные результаты гистологического исследования (между группой контроля и группой, получавшей гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина) были обнаружены для группы терапии кремом Бепантен.
Данные тензиометрического измерения показали весомое превосходство гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина по сравнению с группой контроля - более чем в 2 раза.
Пример 5. Данные эксперимента по изучению эффективности гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина, примененного в виде 0,02% и 0,5% геля на модели ожога у крыс
Оценка эффективности местного применения гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в терапии термических ожогов выполнялась на основе модели ожога II-IIIA степени у 40 нелинейных крыс-самцов. Животные находились в режиме виварного содержания в соответствии с нормами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза, а также актуальными руководствами [20]. Роль термического агента выполняли плоскодонные стеклянные сосуды соответствующего диаметра, на 2/3 наполненные жидким парафином, предварительно нагреваемые на водяной бане перед аппликацией на кожу. Животных рандомизировали на четыре группы (n=10 в каждой группе): I - контрольная и три опытные. В качестве сравнения был выбран широко распространенный препарат для репарации тканей - Бепантен (крем для наружного применения, содержащий 5% декспантенол). Площадь ожоговой поверхности была нормирована и составляла ≈ 40 см2.
В качестве контроля использовали асептическую повязку, накладываемую в течение первых 20 мин после ожога, с дальнейшей терапией йодпироном и левомеколем (I группа). Группа II в качестве терапии получала Бепантен. Группа III получала гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в виде 0,02% геля для наружного применения, и группа IV получала гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в виде 0,5% геля для наружного применения.
В ходе эксперимента помимо мониторинга общего состояния животных на 1-е, 3-е, 5-е, 7-е и 10-е сутки эксперимента давали планиметрическую оценку процесса заживления. Скорость заживления определяли по формуле: V=(S1-S2)/t (где S1 - величина площади раны при предыдущем измерении; S2 - величина площади раны при последующем измерении; t - количество суток между предыдущим и последующим измерениями.
Результаты. В 1-е сутки исследования общее состояние всех экспериментальных животных соответствовало средней степени тяжести. Улучшение состояния и увеличение активности наблюдались к 3-м суткам эксперимента. На этом этапе не наблюдалось различий в общем состоянии животных между экспериментальными группами.
В таблице 4 приведены результаты планиметрии. Отмечалась выраженная статистически значимая положительная динамика заживления ожоговых ран у животных групп III и IV (гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина 0,02%) и 0,5%), соответственно). Она характеризовалась достоверным (как по сравнению с группой контроля, так и с группой, получавшей Бепантен) снижением площади ожога уже на 3-й сутки эксперимента, уменьшением площади и глубины ожога и, как следствие, более благоприятным течением раневого процесса. Статистически значимых отличий между группами III и IV не обнаружено, хотя у группы IV имеется тенденция более выраженного сокращения ожоговой площади, чем в группе III (Таблица 4).
Средняя скорость заживления представлена на фиг. 4. Статистически значимые различия выявлены только между группой контроля (I) и группами, получавшими гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в виде геля (как 0,02%, так и 0,5%). Несмотря на более хорошие показатели скорости заживления раны у группы IV, достоверных различий в сравнении с группой III не выявлено, что объясняется малой выборкой исследования. Результаты подтверждаю выраженную эффективность гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в виде 0,02% или 0,5% геля в отношении сокращения как площади ожоговой поверхности, так и средней скорости заживления ожоговых ран.
Полученные в доклиническом эксперименте результаты свидетельствуют о высокой эффективности гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина как для оказания первой помощи, так и дальнейшего лечения поверхностных ожогов средней степени тяжести. Полученные результаты позволяют утверждать, что гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина, в лекарственной форме «гель для наружного применения» или «раствор для наружного применения» может применяться для подготовки раневых поверхностей глубоких ожогов к последующей трансплантации кожи, а также в терапии трофических язв у пациентов с низким регенераторным потенциалом. Терапевтический диапазон концентраций для гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в лекарственных формах раствор для наружного применения или гель для наружного применения составляет 0,02-0,5%.
Список литературы
[1] Всемирная организация здравоохранения, Информационный бюллетень, август 2017 г., ссылка: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs365/ru.
[2] Алексеев А.А. Современные методы лечения ожогов и ожоговой болезни //Комбустиология (эл. версия). - 1999. - №. 1.
[3] Зохиров А.Н. и др. Влияние синтетического аналога опиоидных пептидов даларгина на антиоксидантный статус собак //Вестник Курской государственной сельскохозяйственной академии. - 2016. - №. 9.
[4] Львова С.П., Горбунова Т.Ф., Абаева Е.М. Влияние гипотермии и даларгина на перекисное окисление липидов в тканях крыс //Вопросы медицинской химии. - 1993. - Т. 39. - №. 3. - С. 21-24.
[5] Жмеренецкий К.В. Микроциркуляция и влияние на нее лекарственных препаратов разных классов при сердечнососудистых заболеваниях: Дис… д-ра мед. наук. - 2013.
[6] Заболотских И.Б., Чуприн С.В., Курзанов А.Н. Дозозависимые эффекты даларгина в анестезиологии и интенсивной терапии //Вестник интенсивной терапии. - 2002. - №. 4. - С. 75-79.
[7] Шехтер А.Б. и др. Влияние опиопептида даларгина на репаративные процессы при заживлении ран //Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. - 1988. - №. 10. - С. 487-490.
[8] Панькова Т.Д., Тимошин С.С. Доказательства реализации стимулирующего эффекта даларгина на процесс клеточного деления через опиатные рецепторы //Бюл. экспер. биол. и мед. - 1990. - №. 7. - С. 96-98.
[9] Носков А.А. и др. Влияние препарата даларгин на регенерацию кожи после ожога у крыс //Актуальные вопросы медицины в современных условиях. - 2017. - С. 59-60.
[10] Инструкция по применению лек. препарата для мед. применения Даларгин-Деко (ЛП-004596, интернет портал РГЛС https://grls.rosminzdrav.ru/, дата обращения 31.01.2018).
[11] Тимошин С.С., Алексеенко С.А., Штука А.А. Влияние даларгина на репаративную способность гастродуоденальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки //Клиническая медицина. - 1991. - Т. 69. - №. 3. - С. 75-77.
[12] Алексеенко С.А. и др. Влияние даларгина на репаративную способность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при различных гастроэнтерологических заболеваниях //Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - №. 3.
[13] Виноградов В.А., Полонский В.М., Смагин В.Г. Влияние даларгина на репаративные процессы в слизистой оболочке гастро-дуоденальной зоны //Бюлл. ВКНЦ. - 1982. - №. 5. - С. 40-42.
[14] Максакова Е.В. Даларгин в лечении травматических повреждений роговицы //Офтальмолог, журнал. - 2000. - №. 6. - С. 95-97.
[15] Дас Д.К., Молик Н. Превращение сигнала гибели в сигнал выживания при редокс-сигнализации // Биохимия. - 2004. - Т. 69, №1. - С.16-24.
[16] Животова Е. Ю., Лебедько О. А., Тимошин С.С. Влияние структурных аналогов лей-энкефалина на процессы синтеза ДНК и свободнорадикальное окисление в слизистой оболочке желудка белых крыс //Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - №. 1.
[17] Балачевский Б.В., Курзанов А.Н., Славинский А.А. Даларгин-индуцируемая модуляция функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов //Успехи современного естествознания. - 2008. - №. 5.
[18] Донцов В.И. и др. Активные формы кислорода как система: значение в физиологии, патологии и естественном старении //Труды ИСА РАН. - 2006. - Т. 19. - С. 50-69.
[19] Донцов А.В. Эффективность Даларгина в коррекции цитокинового профиля у больных ИБС и метаболическим синдромом //Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. - 2013. - №. 1.
[20] Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.
Claims (3)
1. Средство для терапии раневых или ожоговых поражений кожи в виде лекарственной формы для наружного применения, содержащее в качестве активного вещества гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина 0,02-0,5 мас. %, фармацевтически приемлемую добавку/фармацевтически приемлемые добавки - остальное.
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой раствор, который содержит гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина и фармацевтически приемлемую добавку при следующем соотношении компонентов, масс. %: гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина 0,02-0,5 масс. %, вода очищенная до 100%.
3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой гель, который содержит гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина и фармацевтически приемлемые добавки при следующем соотношении компонентов, масс. %: гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина 0,02-0,5%, гидроксиэтилцеллюлоза 2,5-3%, сорбат калия 2-3%, вода очищенная до 100%.
Priority Applications (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018132558A RU2687485C1 (ru) | 2018-09-12 | 2018-09-12 | Средство для терапии раневых и ожоговых поражений кожи |
US16/560,275 US20200078438A1 (en) | 2018-09-12 | 2019-09-04 | Agent for the Treatment of Skin Wounds or Burns |
JP2021513302A JP7338895B2 (ja) | 2018-09-12 | 2019-09-05 | 皮膚創傷や熱傷の治療のための薬剤 |
CN201980056168.5A CN112689514A (zh) | 2018-09-12 | 2019-09-05 | 一种皮肤损伤或烧伤治疗剂 |
PCT/IB2019/057483 WO2020053712A2 (en) | 2018-09-12 | 2019-09-05 | Agent for the treatment of skin wounds or burns |
KR1020217004844A KR102644156B1 (ko) | 2018-09-12 | 2019-09-05 | 피부 상처 또는 화상 치료 작용제 |
SG11202101788VA SG11202101788VA (en) | 2018-09-12 | 2019-09-05 | Agent for the treatment of skin wounds or burns |
ES19195757T ES2920599T3 (es) | 2018-09-12 | 2019-09-05 | Agente para el tratamiento de heridas o quemaduras en la piel |
EP19195757.0A EP3622964B1 (en) | 2018-09-12 | 2019-09-05 | Agent for the treatment of skin wounds or burns |
EA201900418A EA201900418A1 (ru) | 2018-09-12 | 2019-09-11 | Средство для терапии раневых или ожоговых поражений кожи |
US17/172,533 US20210161993A1 (en) | 2018-09-12 | 2021-02-10 | Method for accelerated healing of burn wounds |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018132558A RU2687485C1 (ru) | 2018-09-12 | 2018-09-12 | Средство для терапии раневых и ожоговых поражений кожи |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2687485C1 true RU2687485C1 (ru) | 2019-05-14 |
Family
ID=66578784
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018132558A RU2687485C1 (ru) | 2018-09-12 | 2018-09-12 | Средство для терапии раневых и ожоговых поражений кожи |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200078438A1 (ru) |
EP (1) | EP3622964B1 (ru) |
JP (1) | JP7338895B2 (ru) |
KR (1) | KR102644156B1 (ru) |
CN (1) | CN112689514A (ru) |
EA (1) | EA201900418A1 (ru) |
ES (1) | ES2920599T3 (ru) |
RU (1) | RU2687485C1 (ru) |
SG (1) | SG11202101788VA (ru) |
WO (1) | WO2020053712A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2809005C1 (ru) * | 2023-05-04 | 2023-12-05 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное объединение "ИКТ" | Средство для ухода за полостью рта, содержащее гексапептид и хлоргексидин |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2221547C1 (ru) * | 2002-12-24 | 2004-01-20 | Открытое Акционерное Общество "Фаберлик" | Косметическое средство |
RU2366432C1 (ru) * | 2008-06-09 | 2009-09-10 | ЗАО "Курорт Ключи" | Способ лечения псориаза |
RU2405534C1 (ru) * | 2009-08-26 | 2010-12-10 | Светлана Николаевна Киппер | Крем-гель противоугревой |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2070054C1 (ru) * | 1993-05-21 | 1996-12-10 | Марина Геннадьевна Маклецова | Средство для лечения ожоговой болезни |
RU2045949C1 (ru) | 1994-01-14 | 1995-10-20 | Совместное предприятие "Константа" | Крем для ухода за кожей |
RU2167671C2 (ru) | 1999-07-02 | 2001-05-27 | Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Способ лечения клещевого энцефалита |
RU2196603C2 (ru) * | 2000-03-09 | 2003-01-20 | Красноярская государственная медицинская академия | Способ лечения ожоговой болезни |
RU2180598C1 (ru) | 2001-01-29 | 2002-03-20 | Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Способ лечения токсического гепатита у больных с хронической наркоманией |
RU2230549C2 (ru) | 2001-12-06 | 2004-06-20 | Дальневосточный государственный медицинский университет | Способ лечения аллергических дерматозов |
RU2218896C1 (ru) | 2002-08-07 | 2003-12-20 | Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова | Способ лечения поствоспалительной буллезной кератопатии |
RU2241488C1 (ru) * | 2003-11-10 | 2004-12-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Раствор даларгина для инъекций |
UA67632A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | Univ Odesa State Medical | Method for correcting stress component in experimental model of chronic pancreatitis |
UA67629A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | Univ Odesa State Medical | Method for correcting stress component in experimental model of peritonitis |
UA67626A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | F H Yanovskyi Inst Of Phthisia | Method for treating patients with destructive pulmonary tuberculosis |
UA67630A (en) | 2003-11-27 | 2004-06-15 | Univ Odesa State Medical | Method for correcting stress component in experimental model of acute adnexitis |
RU2261722C1 (ru) | 2004-04-02 | 2005-10-10 | Владимирова Наталья Юрьевна | Способ лечения латентной формы генитального герпеса у женщин с синдромом потери плода |
UA6826U (en) | 2004-12-01 | 2005-05-16 | Univ Odesa State Medical | Method for treating acute experimental pancreatitis |
UA6829U (en) | 2004-12-01 | 2005-05-16 | Univ Odesa State Medical | Method for treating acute experimental pancreatitis |
UA6823U (en) | 2004-12-01 | 2005-05-16 | Univ Odesa State Medical | Method for treating acute experimental pancreatitis |
RU2413528C2 (ru) * | 2007-01-18 | 2011-03-10 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения |
RU2363455C1 (ru) | 2007-11-19 | 2009-08-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ применения даларгина в комплексной терапии болезни крона |
RU2366416C1 (ru) * | 2008-06-02 | 2009-09-10 | Закрытое акционерное общество "Курорт Ключи" | Способ лечения хронических аднекситов |
RU2008131509A (ru) | 2008-07-31 | 2010-02-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Биовалент" (Ru) | Фармацевтическая композиция и набор для лечения димиелинизирующих заболеваний |
CN102325525A (zh) * | 2009-02-18 | 2012-01-18 | 苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪 | 使用夫西地酸钠制备的皮肤用凝胶及其制备方法 |
WO2011127580A1 (en) * | 2010-04-14 | 2011-10-20 | National Research Council Of Canada | Compositions and methods for brain delivery of analgesic peptides |
US20130216590A1 (en) * | 2010-06-11 | 2013-08-22 | Quarraisha Abdool Karim | Topical antiviral formulations for prevention of transmission of hsv-2 |
RU2672888C1 (ru) * | 2018-04-18 | 2018-11-20 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Противовирусное иммунотропное средство для лечения ОРВИ |
-
2018
- 2018-09-12 RU RU2018132558A patent/RU2687485C1/ru active
-
2019
- 2019-09-04 US US16/560,275 patent/US20200078438A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-05 KR KR1020217004844A patent/KR102644156B1/ko active IP Right Grant
- 2019-09-05 EP EP19195757.0A patent/EP3622964B1/en active Active
- 2019-09-05 WO PCT/IB2019/057483 patent/WO2020053712A2/en active Application Filing
- 2019-09-05 SG SG11202101788VA patent/SG11202101788VA/en unknown
- 2019-09-05 ES ES19195757T patent/ES2920599T3/es active Active
- 2019-09-05 CN CN201980056168.5A patent/CN112689514A/zh active Pending
- 2019-09-05 JP JP2021513302A patent/JP7338895B2/ja active Active
- 2019-09-11 EA EA201900418A patent/EA201900418A1/ru unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2221547C1 (ru) * | 2002-12-24 | 2004-01-20 | Открытое Акционерное Общество "Фаберлик" | Косметическое средство |
RU2366432C1 (ru) * | 2008-06-09 | 2009-09-10 | ЗАО "Курорт Ключи" | Способ лечения псориаза |
RU2405534C1 (ru) * | 2009-08-26 | 2010-12-10 | Светлана Николаевна Киппер | Крем-гель противоугревой |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ILINSKII OB., et al., [A new peptide activator of reparative tissue regeneration].[Article in Russian] Farmakol Toksikol. 1987 Jul-Aug;50(4):64-6. * |
SHEKHTER AB., et al., [Effects of opioid peptide dalargin on reparative processes in wound healing].[Article in Russian] Biull Eksp Biol Med. 1988 Oct;106(10):487-90. * |
SHEKHTER AB., et al., [Effects of opioid peptide dalargin on reparative processes in wound healing].[Article in Russian] Biull Eksp Biol Med. 1988 Oct;106(10):487-90. ILINSKII OB., et al., [A new peptide activator of reparative tissue regeneration].[Article in Russian] Farmakol Toksikol. 1987 Jul-Aug;50(4):64-6. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2809005C1 (ru) * | 2023-05-04 | 2023-12-05 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное объединение "ИКТ" | Средство для ухода за полостью рта, содержащее гексапептид и хлоргексидин |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7338895B2 (ja) | 2023-09-05 |
EP3622964B1 (en) | 2022-03-30 |
JP2021535918A (ja) | 2021-12-23 |
KR20210022767A (ko) | 2021-03-03 |
EP3622964A1 (en) | 2020-03-18 |
KR102644156B1 (ko) | 2024-03-05 |
CN112689514A (zh) | 2021-04-20 |
SG11202101788VA (en) | 2021-03-30 |
US20200078438A1 (en) | 2020-03-12 |
EA201900418A1 (ru) | 2020-03-31 |
ES2920599T3 (es) | 2022-08-05 |
WO2020053712A3 (en) | 2020-05-22 |
WO2020053712A2 (en) | 2020-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Banks | A rationale for prolotherapy | |
EP1779862B1 (de) | Erythropoietin in subpolycythämischen dosen zur behandlung von diabetes | |
CN104324378A (zh) | 用于减少注射引起的皮肤反应的肾上腺素能受体激动剂和填充剂的可注射组合物 | |
RU2687151C2 (ru) | Тетрапептиды, полученные из с-х-с-хемокинов человека, подходящие для лечения различных состояний кожи | |
RU2519228C1 (ru) | Способ предупреждения ишемии головного мозга при реконструктивных операциях на прецеребральных сосудах | |
Song et al. | Alamandine protects rat from myocardial ischemia-reperfusion injury by activating JNK and inhibiting NF-κB. | |
JP2007517769A (ja) | 敗血症および癒着形成の治療および予防のための組織保護性サイトカイン | |
RU2470640C1 (ru) | Средство для лечения воспалительных заболеваний полости рта и способ лечения воспалительных заболеваний полости рта | |
WO2016029328A1 (es) | Composición farmacéutica para prevenir, tratar y curar la psoriasis que comprende baba de caracol, manzanilla y miel | |
WO2016090892A1 (zh) | 一种治疗糖尿病足的水溶性凝胶 | |
RU2687485C1 (ru) | Средство для терапии раневых и ожоговых поражений кожи | |
Nikolaevich et al. | Preclinical study of the efficacy and safety of wound healing gel containing chitosan, taurine and allantoin | |
JP2009057290A (ja) | ヒアルロン酸産生促進剤 | |
EA043342B1 (ru) | Средство для терапии раневых или ожоговых поражений кожи | |
KR101820519B1 (ko) | 설글리코타이드의 피부 상처 치유 촉진 용도, 및 이를 포함하는 외용제 조성물 | |
Dewi et al. | The effectiveness of aloe vera gel in reducing the pain of perineal wound | |
DE102017215154A1 (de) | Zusammensetzung zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen | |
US20210161993A1 (en) | Method for accelerated healing of burn wounds | |
CA3065893A1 (en) | Compositions for the treatment of ischemic ulcers and stretch marks | |
Dini et al. | Safety and efficacy of mesenchymal stem cells in burn therapy: systematic review | |
JP5207048B2 (ja) | 海洋深層水を原料とする外用剤 | |
Jain et al. | ET-traps: potential therapeutics for preeclampsia | |
RU2681264C1 (ru) | Способ диагностики вариантов острого ишемического повреждения поджелудочной железы в случаях острой сердечно-сосудистой недостаточности с нарушением микроциркуляторного кровотока и централизацией кровообращения различной этио-патогенетической природы | |
Muhammad | Clinical and Histological Effects of N-acetyl Cysteine Intraperitoneal Injection on Primary Wound Healing in Rabbits. | |
RU2326677C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая антикоагуляционным и антиагрегационным действием, и способ ее получения |