ES2920599T3 - Agente para el tratamiento de heridas o quemaduras en la piel - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a la medicina y se refiere a la aplicación del hexapéptido tirosil-d-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina en el tratamiento de heridas o quemaduras de la piel como producto medicinal para el uso tópico. en forma de forma de dosificación para el uso tópico que contiene el hexapéptido tirosil-d-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina a 0.02-0.5 % de peso como ingrediente activo, con un excipiente farmacéuticamente aceptable/farmacéuticamente aceptable que componen el descanso el descanso del descanso El agente contribuye a la curación rápida de las heridas de la piel y las quemaduras estimulando los procesos de regeneración de tejidos en el área afectada y reduciendo la gravedad de la inflamación productiva. 2 afirmaciones dependientes, 5 ejemplos, 4 tablas y 4 figuras. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Agente para el tratamiento de heridas o quemaduras en la piel
Técnica pertinente
La invención se refiere a la medicina y se refiere a la aplicación del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucilarginina para el tratamiento de heridas o quemaduras en la piel como medicamento para uso tópico.
Estado de la técnica
Según la OMS, más de 180 mil personas mueren de lesiones térmicas cada año. Al mismo tiempo, las quemaduras son una de las principales causas de hospitalización a largo plazo y discapacidad persistente, y a menudo van acompañadas de estigma social, además de degradar significativamente la calidad de vida [1]. El principio de unidad de la terapia tópica y sistémica que sustenta el tratamiento de los pacientes quemados pone especial énfasis en el tratamiento tópico, que tiene como objetivo la cicatrización completa de las heridas por quemaduras y la restauración temprana de la piel [2]. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos tratamientos tópicos efectivos para las quemaduras sigue siendo un objetivo importante para la salud pública.
La lesión térmica se asocia con todo un complejo de mecanismos fisiopatológicos, como la hipoxia y la peroxidación lipídica (LPO), la reducción de la perfusión tisular en la zona de estasis, la agregación e hiperactivación de neutrófilos, una cascada de reacciones inflamatorias y dolor intenso. Obviamente, los nuevos productos deben basarse en un mecanismo de acción multifacético, que está alineado con los aspectos patogénicos de la lesión. Desde esta perspectiva, el desarrollo clínico de un nuevo agente para el tratamiento de quemaduras basado en un péptido regulador sintético con un amplio espectro de actividad biológica representa un interés considerable.
Como componente del sistema limitador del estrés, este hexapéptido presenta propiedades antioxidantes [3], inhibe la LPO [4] y mejora la microcirculación periférica [5].
A pesar de ser un mediador del sistema antinociceptivo opioide, es casi completamente incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica. Presenta predominantemente su efecto analgésico a nivel periférico/tejido, lo que permite considerar que este producto posee algunas propiedades de un anestésico tópico [6].
Adicionalmente, este hexapéptido también se mostró muy prometedor con respecto a la regeneración de tejidos. Específicamente, varios investigadores demostraron que estimulaba la actividad mitótica en las células al interactuar con sus receptores opioides y que activaba los mecanismos de reparación de heridas [7, 8, 9]. Además, Ob. llinski et al describen en "A new peptide activator of reparative tissue regeneration", Farmakol Toksikol, 1 de julio de 1987, páginas 64-66 que se demostró que el análogo sintético de la leucina encefalina, el hexapéptido dalargin, estimula la cicatrización de las heridas de la piel en ratas, perros y minicerdos en administración local y parenteral en dosis de 0,1-100 microgramos/kg.
Este hexapéptido en forma de agente farmacéutico dalargin fue autorizado para uso humano en Rusia para el tratamiento de la enfermedad por úlcera péptica y la pancreatitis como producto que reduce la acidez del jugo gástrico y la actividad exocrina del páncreas [10]. Sin embargo, la eficacia de este fármaco en el tratamiento de la enfermedad por úlcera péptica también se debe en gran medida a su efecto reparador de la mucosa gástrica y duodenal [11, 12, 13]. La eficacia de dalargin como parte de la terapia combinada de la enfermedad de Crohn (IM 1 mg dos veces al día) (patente RU2363455, solicitud N.° 2007142745/14 con fecha 19/11/2007) también sugiere un efecto reparador sistémico. El trabajo de E. V. Maksakova sugirió que el potencial de cicatrización de heridas de dalargin debería usarse en el tratamiento de lesiones de la córnea [14].
El "proceso de toma de decisiones" que ocurre a nivel celular (apoptosis o síntesis de ADN y mitosis) depende en gran medida del estado oxidativo o estado redox [15], lo cual es especialmente importante para reducir la zona de estasis de las heridas por quemadura. Las propiedades antioxidantes, la actividad antirradical y nitrérgica [16] obviamente le da a dalargin capacidades adicionales relacionadas con la regeneración en heridas por quemaduras.
Se publicó una invención en el campo de la cosmetología, en la que se utilizó dalargin como componente de una crema antiinflamatoria para aliviar los síntomas del acné (RU 2.045.949). Otra patente (RU 2221547, solicitud N.° 2002134728/15 con fecha 24/12/2002) reivindicaba la actividad inmunomoduladora de dalargin como componente de un producto cosmético. Además, la patente europea EP 3556377 A1 describe el uso del hexapéptido tirosil-D-alanilfenilalanil-leucilarginina como agente inmunotrópico antiviral para el tratamiento de infecciones virales respiratorias agudas.
Se dispone de los datos de un experimento, que demostró in vitro que dalargin, cuando se añadía a muestras de sangre periférica de pacientes quemados (n = 15), se normalizaba la actividad metabólica y funcional elevada de los neutrófilos, se reducía la actividad elevada de la NADPH oxidasa, la fosfatasa alcalina (ALP), la mieloperoxidasa y la cromatina nuclear y se normalizaban los niveles elevados de proteínas catiónicas en neutrófilos y el número total de neutrófilos activados. De manera significativa, en la sangre de humanos sanos (n = 27), dalargin tuvo el efecto opuesto de aumentar el número total de neutrófilos activados y la actividad NADPHasa. Estos efectos estaban mediados por
los receptores opioides y eran dependientes de la dosis, alcanzándose el efecto máximo a una concentración molar de 5,10-8 M [17]. Sin embargo, este efecto no se estudió en modelos de quemaduras in vivo.
En general, cualquier lesión tisular da como resultado la activación de neutrófilos, lo que conduce a una mayor producción de radicales de oxígeno activo, LPO y desencadena toda una cascada de reacciones que dañan los tejidos salvados por el proceso patológico [18]. Por tanto, la capacidad de dalargin para normalizar la hiperactivación de los neutrófilos es un vínculo patogenéticamente importante en su efecto curativo de quemaduras.
Se han publicado los resultados de los experimentos que investigan la eficacia de la administración parenteral de dalargin para el tratamiento de quemaduras, pero la actividad de cicatrización de quemaduras del fármaco cuando se usa como aplicación tópica no se ha abordado en ninguno de los estudios. Un trabajo comparó dalargin con el péptido inductor del sueño delta (DSIP) en el tratamiento de quemaduras; ambos productos se administraron a animales de ensayo por vía intraperitoneal (patente n.° 2070054, fecha de publicación 10/12/1996). En otro estudio, dalargin (0,3 mg SC) se asoció con una aceleración significativa de la reparación de la piel y una intensidad reducida de la inflamación productiva en un modelo de quemaduras de 3er grado en ratas [9]. La patente RU 2196603 describe el uso de dalargin (1 - 2 mg en 1 - 2 ml por infusión IV) para el tratamiento de quemaduras como parte de la terapia de infusión.
A diferencia de los documentos citados, la presente invención describe el potencial de dalargin como medicamento para uso tópico.
Adicionalmente, hay datos sobre el uso de dalargin en una serie de otras enfermedades. Las patentes UA 6829U, UA 6823U y UA 6826U describen el uso de dalargin para el tratamiento de la pancreatitis aguda experimental. El uso de dalargin como agente antiestrés estaba cubierto por las patentes UA 67632, UA 67630 y UA 67629 en modelos experimentales de pancreatitis crónica, anexitis aguda y peritonitis respectivamente. La actividad antiestrés de dalargin se demostró en la patente UA 67626 en un modelo experimental de estrés crónico. La patente RU 2180598 describe el uso de dalargin para el tratamiento de la hepatitis tóxica en pacientes con adicción crónica a las drogas. La eficacia de dalargin en el tratamiento de enfermedades víricas se demostró en las patentes RU 2261722 (tratamiento de una forma latente de herpes genital en una mujer con síndrome de pérdida fetal) y RU 2167671 (tratamiento de encefalitis transmitida por garrapatas). La publicación MD1413F describe el uso de dalargin para el tratamiento de la mucosa oral y el liquen plano, y la publicación MD1296F presenta datos sobre la terapia del liquen plano con dalargin. La patente RU 2008131509 presenta una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes, que incluye dalargin. La patente RU 2218896 describe el uso de dalargin para el tratamiento de la queratopatía ampollosa. Las publicaciones MD1963F y MD1610F cubren el uso de dalargin en casos de ulceración oral crónica recurrente, y la patente RU 2230549 cubre su uso para el tratamiento de la dermatosis alérgica. Una publicación de A.V. Dontsov [19] demostró la eficacia de dalargin para la corrección del perfil de citocinas en pacientes con cardiopatía isquémica y síndrome metabólico. Al mismo tiempo, la presente invención, aunque reivindica la eficacia de dalargin en la terapia de quemaduras, es fundamentalmente diferente de los documentos citados, que pertenecen al tratamiento de otras enfermedades.
Para resumir lo anterior, se puede concluir que dalargin representa una gran promesa desde el punto de vista del desarrollo clínico y su actividad multifacética, que elimina los procesos fisiopatológicos (estrés oxidativo, LPO, respuesta hiperinflamatoria y nociceptiva) y estimula los procesos reparativos, es responsable de las innegables ventajas de este producto como tratamiento tópico de heridas y quemaduras en la piel.
El análogo más cercano de la invención reivindicada es el D-pantenol, un medicamento tópico con propiedades cicatrizantes de heridas y quemaduras que contiene por 1 g: como principio activo: dexpantenol: 50 mg; excipientes: Fenonip: 4 mg; lanolina: 160 mg; cera de abeja blanca: 50 mg; parafina blanca blanda: 210,8 mg; dimeticona: 5 mg; Emulsionante Lanette SX: 20 mg; propilenglicol: 20 mg; butilhidroxianisol: 0,1 mg; butilhidroxitolueno: 0,1 mg; decametilciclopentasiloxano: 20 mg; sulfato de magnesio heptahidratado: 5 mg; protegin W: 295 mg; agua purificada: 160 mg (RLS, entrada para D-pantenol. Última actualización por el fabricante el 19/09/2017, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_12869.htm)
El principio activo de este producto es dexpantenol, que actúa estimulando la regeneración de la piel, normalizando el metabolismo celular y aumentando la fuerza de las fibras de colágeno. Una desventaja evidente de este medicamento radica, por tanto, en el hecho de que no intervienen otros mecanismos biológicos que se activan en casos de lesiones cutáneas y participan en la cicatrización de heridas.
Descripción de la invención
En vista de lo anterior, el objetivo de la invención es crear un agente cicatrizante de quemaduras y heridas para aplicación tópica que actúe sobre una variedad de mecanismos que contribuyan a la cicatrización de heridas de diferentes etiologías.
Los resultados técnicos de la invención reivindicada son:
- el uso del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina para estimular los procesos de regeneración tisular en la región de la herida, reduciendo la gravedad de la inflamación productiva después de una lesión
térmica y reduciendo el edema y la hiperemia.
- el pronunciado efecto curativo de heridas y quemaduras de la sustancia reivindicada como parte de la composición para uso tópico, lo que da como resultado su actividad multifacética que implica la eliminación de procesos fisiopatológicos (estrés oxidativo, LPO, respuesta hiperinflamatoria y nociceptiva) y mejora de los procesos reparativos, asegurando las innegables ventajas de este producto en la terapia local de heridas y quemaduras cutáneas.
Para lograr este objetivo, proponemos un agente para uso en el tratamiento de heridas o quemaduras en la piel en forma de una forma farmacéutica para uso tópico que contiene, como el hexapéptido activo tirosil-D-alanil-glicilfenilalanil-leucil-arginina al 0,02 - 0,5% en peso, constituyendo el resto un excipiente farmacéuticamente aceptable/excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular de la invención, el agente es una solución que contiene el hexapéptido tirosil-D-alanilglicil-fenilalanil-leucil-arginina y un excipiente farmacéuticamente aceptable en la siguiente proporción de los principios en % en peso: hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina: 0,02 - 0,5% en peso, agua purificada hasta el 100%.
En una realización particular de la invención, el agente es un gel que contiene el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicilfenilalanil-leucil-arginina y excipientes farmacéuticamente aceptables en la siguiente proporción de los principios en % en peso: hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina: 0,02 - 0,5%, hidroxietilcelulosa 2,5 - 3%, sorbato de potasio 2 - 3%, agua purificada hasta el 100%.
Breve descripción de los dibujos y otros materiales explicativos
Tabla 1. Puntuación del edema de la herida por quemadura frente al tiempo como medida de respuesta a la lesión térmica, donde * marca diferencias estadísticamente significativas con respecto al grupo de control, ** marca diferencias estadísticamente significativas con respecto al grupo de dexpantenol.
Tabla 2. Puntuación de la hiperemia de la herida por quemadura frente al tiempo, donde * marca diferencias estadísticamente significativas con respecto al grupo de control, ** marca diferencias estadísticamente significativas con respecto al grupo de dexpantenol.
Tabla 3. Resultados de la evaluación planimétrica (hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina en forma de solución): área quemada (en cm2), donde * marca diferencias estadísticamente significativas con respecto al grupo control, ** marca diferencias estadísticamente significativas con respecto al grupo de dexpantenol.
Tabla 4. Resultados de la evaluación planimétrica (hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina en forma de gel): área quemada (en cm2), donde * marca diferencias estadísticamente significativas con respecto al grupo control, ** marca diferencias estadísticamente significativas con respecto al grupo de Bepanthen.
Figura 1. Tasa de cicatrización promedio de heridas por quemadura (cm2/día), donde I = control, II = dexpantenol, III = hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina (solución al 0,02 - 0,5%).
Figura 2. Proporción de linfocitos-neutrófilos frente al tiempo después de la lesión térmica, donde el eje vertical 
representa la relación y el eje horizontal representa los días de seguimiento; ■ = control, = dexpantenol, ' = hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina (solución al 0,02 - 0,5%).
Figura 3. Efecto sobre la cicatrización de heridas en la piel, donde el eje horizontal representa los días de seguimiento y el eje vertical representa la dimensión lineal media de la herida; ' = control, ' ' = dexpantenol, ' ' = hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina (solución al 0,02 - 0,5%).
Figura 4. Tasa de cicatrización promedio de heridas por quemadura (cm2/día), donde I = control, II = Bepanthen, III = hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina (gel al 0,02%), IV = hexapéptido tirosil-D-alanil-glicilfenilalanil-leucil-arginina (gel al 0,5%)
Realización de la invención
Ejemplo 1. Producción del agente en forma de solución tópica para el tratamiento de heridas y quemaduras en la piel La producción de la composición que contiene el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina en forma de solución para uso tópico incluye: preparación de una solución del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucilarginina, llenado de viales, control de calidad de la solución.
Añadir la cantidad calculada de dalargin (0,04 - 1,0 g) en 200 ml de agua purificada mezclando y mezclar hasta que se disuelva por completo. Dejar que la solución resultante pase a través de un filtro estéril (tamaño de poro de 0,22
pm) para producir la solución para uso tópico.
Composición para uso tópico
Ejemplo 2. Producción del agente en forma de gel tópico para el tratamiento de heridas y quemaduras en la piel
Para la producción de 150 ml del gel reivindicado, tomar:
hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina: 0,04 - 0,75 g, agua purificada: 135 - 139 ml, hidroxietilcelulosa: 4 - 4,5 g, sorbato de potasio: 3 - 4 g.
Cargar el reactor con la cantidad de agua necesaria de acuerdo con la fórmula de fabricación, conectar el mezclado, añadir componentes en polvo, mezclar hasta que esté completamente derretido, añadir a continuación los componentes restantes según lo requiera la fórmula de fabricación. Continuar mezclando durante 30 minutos hasta obtener una emulsión homogénea. Recoger una muestra de prueba. Si los valores de los parámetros de prueba corresponden a la monografía del fabricante, descargar el producto terminado sin envasar en un contenedor intermedio y trasladarlo a la etapa de llenado.
Composición del gel que contiene el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina
Ejemplo 3. Resultados de un experimento para evaluar la eficacia del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucilarginina en un modelo de quemadura en ratas.
La eficacia de la administración tópica del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina en la terapia de quemaduras térmicas se evaluó en modelos de quemaduras de grado M-IMA en 30 ratas macho exogámicas. Los animales se mantuvieron en un vivario (temperatura ambiente 19 - 23 °C) de acuerdo con las Buenas Prácticas de Laboratorio de la Unión Económica Euroasiática y las directrices aplicables [20].
Como agente térmico se utilizaron recipientes de vidrio de fondo plano del diámetro apropiado llenos de parafina líquida a 2/3 de su volumen. Los recipientes se calentaron en un baño de agua antes de la aplicación a la piel. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en tres grupos (n = 10 en cada grupo): el grupo control y dos grupos experimentales. Otro estimulador de la reparación de tejidos, dexpantenol (pomada tópica al 5%), se usó como comparador. Todas las ratas recibieron quemaduras con un área estandarizada de =40 cm2.
A los 20 min después de infligir la lesión térmica, los animales del grupo control fueron tratados mediante la aplicación de un vendaje aséptico seguido de terapia con Iodopiron y Levomecol (grupo I); los animales de los grupos experimentales recibieron adicionalmente dexpantenol (grupo II) o una solución al 0,02 - 0,5% del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina (grupo III compuesto por 5 animales que recibieron una solución al 0,02% y 5 animales que recibió una solución al 0,5%).
El experimento consistió en evaluar el estado general de los animales y realizar un examen macroscópico para evaluar la gravedad del edema tisular en la región quemada, hiperemia, infiltración, aparición de secreción de la herida y epitelización de la herida. Estos signos se calificaron de la siguiente manera: la gravedad máxima de un signo correspondió a una puntuación de 3 puntos, y la ausencia de un signo a una puntuación de 0. La evaluación objetiva del proceso de cicatrización se basó en medidas planimétricas. Todas las observaciones se realizaron los días 1, 3, 5, 7 y 10 del experimento.
La tasa de cicatrización se determinó mediante la fórmula V = (Sl-S2)/t, donde S1 = área de la herida durante la medición anterior, S2 = área de la herida durante la próxima medición, t = número de días entre la medición anterior y
la siguiente.
El experimento también incluyó una evaluación de la población de glóbulos blancos como una proporción entre el número total de linfocitos y células segmentadas en sangre venosa.
Resultados. El día 1 del experimento, el estado general de todos los animales de ensayo se evaluó como moderado, lo que se debió a la extensión de la lesión térmica infligida. Los animales en las jaulas mostraron poco movimiento, durmieron la mayor parte del tiempo y respondieron débilmente a los estímulos externos.
El día 3 su actividad y movilidad aumentaron, los animales mostraron una respuesta defensiva cuando fueron sacados de las jaulas, aumento del apetito, etc. No se observaron diferencias intergrupales en el estado general de los animales. La tabla 1 enumera las puntuaciones de edema de la herida por quemadura y los tejidos adyacentes. El análisis de los resultados indica que el edema inicial como respuesta a la lesión térmica y el tiempo de su desaparición fueron significativamente menores en el grupo que recibió el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina tanto en comparación con el grupo control como con el grupo de dexpantenol.
También se observó una dinámica similar en el caso de la hiperemia (Tabla 2). Los tratamientos redujeron el eritema de la piel ya desde el día 1. Al mismo tiempo, el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina fue significativamente superior al dexpantenol en la reducción de la hiperemia.
La planimetría demostró una dinámica positiva pronunciada y estadísticamente significativa de la cicatrización de heridas por quemaduras en animales del grupo III (que recibieron el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucilarginina). Se caracterizó por una reducción significativa del área quemada ya en el día 3 del experimento, reducción de la profundidad de la quemadura y, en consecuencia, evolución más favorable del proceso de cicatrización de heridas. Los resultados obtenidos en los grupos II y III también demostraron la superioridad del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina en la reducción del área de lesión por quemadura (Tabla 3).
La tasa de cicatrización promedio se muestra en la Fig. 1. Solo se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de control y el grupo que recibió el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucilarginina.
Cambio de la relación linfocitos-neutrófilos a lo largo del tiempo. Considerando que un rasgo distintivo de las ratas como modelo biológico es el predominio de monocitos en la población de glóbulos blancos de la sangre periférica (los linfocitos normalmente constituyen del 65 al 77% de todos los glóbulos blancos en animales sanos), se investigó el cambio en los perfiles de glóbulos blancos en los grupos de estudio mediante la evaluación de la relación linfocitosneutrófilos (la relación entre linfocitos y células segmentadas).
El análisis demostró que el día 1 la relación linfocitos-neutrófilos disminuyó sustancialmente, lo que indica la respuesta esperada a la lesión térmica. Los cambios en la relación linfocitos-neutrófilos a lo largo del tiempo, que se muestran en la Fig. 2, presentan diferencias estadísticamente significativas entre el grupo I (controles) y el grupo III (hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina). En el grupo III este parámetro volvió a la normalidad ya el día 7, mientras que en los demás grupos continuó mostrando una tendencia alcista.
Para resumir, la administración tópica del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina inmediatamente después de la lesión térmica permite reducir el edema y la hiperemia. También demuestra una eficacia pronunciada en términos de reducción de la superficie de la herida, tasa media de cicatrización de heridas y dinámica de la relación linfocitos-neutrófilos.
Los resultados obtenidos en el experimento preclínico evidencian la alta eficacia del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicilfenilalanil-leucil-arginina tanto como tratamiento de primeros auxilios como en la terapia posterior de quemaduras superficiales moderadas. Adicionalmente, los resultados permiten afirmar que el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicilfenilalanil-leucil-arginina también se puede utilizar para la preparación del lecho de la herida en casos de quemaduras profundas para el posterior trasplante de piel y en el tratamiento de úlceras tróficas en pacientes debilitados con un bajo potencial regenerativo.
Ejemplo 4. Resultados de un experimento para evaluar la eficacia del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucilarginina en un modelo de herida plana en ratas.
El estudio se realizó en ratas Wistar macho blancas. Todos los animales se distribuyeron aleatoriamente en tres grupos de 13 ratas cada uno: (I) grupo de control (no tratado), (II) grupo de comparación (Bepanthen crema tópica con dexpantenol al 5%) y (III) grupo experimental (hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina). El grupo experimental consistía en 5 animales que recibieron solución al 0,02% y 5 animales que recibieron solución al 0,5%. Los estadísticos promedio para este grupo se proporcionan en el texto de la solicitud.
Las heridas lineales se modelaron mediante una incisión longitudinal de aproximadamente 4 cm de largo en la piel y la grasa subcutánea a lo largo de la línea media de la espalda. Después de hacer la incisión, se juntaron los bordes de la herida y se aplicaron tres suturas a la misma distancia. Los animales recibieron los fármacos del estudio a partir del mismo día de la operación; el grupo de control recibió un placebo. En cada grupo se destinaron 3 ratas para un
estudio tensométrico, que requirió la eutanasia en el día 7 del experimento. Se recogieron muestras para una evaluación histológica inmediatamente después de la cicatrización completa (en los días 25 - 26).
Los fármacos del estudio se aplicaron una vez al día, cada día, durante 20 días. El efecto de cicatrización de heridas se evaluó en función de la evolución clínica (presencia de secreción purulenta, dinámica de fijación del borde de la herida) en los días 4, 7, 15 y 20 del experimento.
La Fig. 3 presenta los resultados de la inspección visual que demuestran claramente la cicatrización más rápida de la herida lineal en el grupo experimental (hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina) respecto al grupo de control y el grupo de comparación con principio activo.
Los días de cicatrización 15-20, que corresponden a la tercera fase de la cicatrización, se sabe que están marcados por epitelización y formación de cicatrices. Sin embargo, la cicatrización en el grupo de control no fue completa incluso en el día 20 de observación, la costra permanecía, y la epitelización completa en este grupo ocurrió solo en los días 25-26.
Basado en los resultados del examen microscópico, las fibras de colágeno en la zona intacta en los grupos de control estaban sueltas y engrosadas, mientras que en la región de cicatrización de la herida, las fibras de colágeno eran mucho más delgadas y quedaba una gran cantidad de capilares, es decir, la cicatriz presentaba múltiples signos de inmadurez. Adicionalmente, la regeneración epitelial en la zona de consolidación del borde de la herida no fue completa. En la estructura cicatricial se observaron infiltrados inflamatorios focales y difusos. Tejido de granulación extendido profundamente en la dermis, casi hasta el límite de la grasa subcutánea.
En el grupo que recibió el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina, la cicatriz terminaba en la profundidad de los folículos pilosos; se observaba vaciamiento de los vasos sanguíneos y los componentes fibrosos dominaban el tejido cicatricial en relación con los componentes celulares, lo que indica que la cicatriz estaba en la fase final de desarrollo.
En el grupo que recibió terapia con crema Bepanthen se obtuvieron los resultados intermedios de la evaluación histológica (entre el grupo control y el grupo que recibió el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina).
Los resultados de la evaluación tensométrica demostraron una superioridad sustancial (más del doble) del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina en relación con el grupo de control.
Ejemplo 5. Resultados de un experimento para evaluar la eficacia del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucilarginina en forma de gel al 0,02% y al 0,5% en un modelo de quemadura en ratas.
La eficacia de la administración tópica del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina en la terapia de quemaduras térmicas se evaluó en modelos de quemaduras de grado M-IMA en 40 ratas macho exogámicas. Los animales se mantuvieron en un vivario de acuerdo con las Buenas Prácticas de Laboratorio de la Unión Económica Euroasiática y las directrices aplicables [20]. Unos recipientes de vidrio de fondo plano del diámetro apropiado llenos de parafina líquida hasta 2/3 de su volumen desempeñaron el papel de agente térmico. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos (n = 10 en cada grupo): el grupo I fue el grupo de control, y los otros tres fueron grupos experimentales. Un popular producto de reparación de tejidos, Bepanthen (crema tópica con 5% dexpantenol), se usó como comparador. El área quemada se estandarizó en =40 cm2.
Un vendaje aséptico aplicado dentro de los primeros 20 minutos después de la quemadura, seguido de terapia con Iodopiron y Levomecol, se utilizó como control. El grupo II fue tratado con Bepanthen. El grupo III recibió el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina como gel tópico al 0,02%, mientras que el grupo IV recibió el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina como gel tópico al 0,5%.
Además de controlar el estado general de los animales los días 1, 3, 5, 7 y 10 del experimento, el proceso de cicatrización se evaluó planimétricamente. La tasa de cicatrización se determinó mediante la fórmula V = (Sl-S2)/t, donde S1 = área de la herida durante la medición anterior, S2 = área de la herida durante la próxima medición, t = número de días entre la medición anterior y la siguiente.
Resultados. El día 1 del experimento, el estado general de todos los animales de ensayo era moderado. Su estado mejoró y la actividad aumentó el día 3 del experimento. No se observaron diferencias en el estado general de los animales entre los grupos de estudio en esta etapa.
Los hallazgos planimétricos se presentan en la Tabla 4. Hubo una dinámica positiva estadísticamente significativa pronunciada de cicatrización de heridas por quemaduras en los grupos III y IV (hexapéptido tirosil-D-alanil-glicilfenilalanil-leucil-arginina 0,02% y 0,5% respectivamente). Se caracterizó por una reducción significativa (tanto en relación con el grupo de control como con el grupo Bepanthen) del área quemada ya en el día 3 del experimento, reducción del área y la profundidad de la quemadura y, en consecuencia, evolución más favorable del proceso de cicatrización de heridas. No se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos III y IV, aunque el grupo IV demostró una reducción numéricamente mayor del área quemada en relación con el grupo III (Tabla 4).
La tasa de cicatrización promedio se muestra en la Fig. 4. Solo se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de control (I) y los grupos que recibieron el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanilleucil-arginina en forma de gel (tanto al 0,02% como al 0,5%). A pesar de que los parámetros de cicatrización de heridas en el grupo IV fueron mejores, no se detectaron diferencias significativas con respecto al grupo III debido al pequeño tamaño de la muestra en este estudio. Los resultados confirman la eficacia pronunciada del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina como gel al 0,02% o al 0,5% con respecto a la reducción del área de superficie quemada y la mejora de la tasa de cicatrización promedio de las heridas por quemadura.
Los resultados obtenidos en el experimento preclínico evidencian la alta eficacia del hexapéptido tirosil-D-alanil-glicilfenilalanil-leucil-arginina tanto como tratamiento de primeros auxilios como en la terapia posterior de quemaduras superficiales moderadas. Los resultados permiten afirmar que el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucilarginina puede ser utilizado en las formas farmacéuticas de gel tópico o solución tópica para la preparación del lecho de la herida en casos de quemaduras profundas para el posterior trasplante de piel y en el tratamiento de úlceras tróficas en pacientes con bajo potencial regenerativo. El intervalo terapéutico de concentraciones para el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina en las formas farmacéuticas de solución tópica o gel tópico es 0,02 - 0,5%.
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Para la solicitud: "Agente para el tratamiento de heridas o quemaduras en la piel"
Tabla 1
Tabla 2:
Para la solicitud: "Agente para el tratamiento de heridas o quemaduras en la piel"
Tabla 3:
Tabla 4
Claims (3)
1. Agente para usar en el tratamiento de heridas o quemaduras en la piel en forma de una forma farmacéutica para uso tópico que contiene el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina al 0,02 - 0,5% en peso como principio activo, constituyendo el resto un excipiente farmacéuticamente aceptable/excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. Agente según la reivindicación 1, en donde el agente es una solución que contiene el hexapéptido tirosil-D-alanilglicil-fenilalanil-leucil-arginina y un excipiente farmacéuticamente aceptable en la siguiente proporción de los principios en % en peso: hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina: 0,02 - 0,5% en peso, agua purificada hasta el 100%.
3. Agente según la reivindicación 1, en donde el agente es un gel que contiene el hexapéptido tirosil-D-alanil-glicilfenilalanil-leucil-arginina y excipientes farmacéuticamente aceptables en la siguiente proporción de los principios en % en peso: hexapéptido tirosil-D-alanil-glicil-fenilalanil-leucil-arginina: 0,02 - 0,5% en peso, hidroxietilcelulosa 2,5 - 3%, sorbato de potasio 2 - 3%, agua purificada hasta el 100%.
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