CN102325525A - 使用夫西地酸钠制备的皮肤用凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备包含夫西地酸的皮肤用凝胶的方法，所述夫西地酸由作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中所述夫西地酸钠在包括惰性气体，优选氮气的无氧环境下转变为夫西地酸。本发明方法制备的凝胶比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的API粒径。该凝胶还在凝胶基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述凝胶基质包含天然、半合成或合成的聚合物、防腐剂、酸、碱、共溶剂、以及水，优选纯净水。由本发明方法制备的凝胶进一步可选地包括选自包括抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的成分。

Description

使用夫西地酸钠制备的皮肤用凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及原发和继发细菌性皮肤感染，特别地，涉及制备用于治疗这些感染的凝胶的制备方法，包含夫西地酸的所述凝胶已使用夫西地酸钠作为起始活性药物成分(API)原位产生。
背景技术
包括局部和全身的多种治疗适用于由敏感性革兰氏阳性生物体如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、链球菌(Streptococcus spp)等引起的原发和继发细菌性皮肤感染。局部和全身细菌性感染治疗组合物通常应用至少一种活性药物成分(API)以及基质组分。在乳膏形式中，API通常包括抗生素/抗菌药，如夫西地酸等。
夫西地酸以乳膏和软膏形式使用。在当前可用的夫西地酸乳膏中，细粉末形式的夫西地酸用作API的来源。小粒径通过提供大的比表面积和渗透增加其与皮肤的接触，且在施用至皮肤时提供平滑感。然而，小尺寸夫西地酸颗粒的严重缺点是其显示出的巨大表面积在乳膏的制备、处理和加工期间与分子氧接触并反应。这严重影响其化学稳定性且导致最终乳膏制剂中API(夫西地酸)的效力迅速降低。
因氧化引起的降解是当前夫西地酸乳膏不稳定性的主要原因。表1显示了当分析在7.7％和11％范围内的氧和室温至45℃下暴露3个月时，API样品(夫西地酸)中的降解。
已知作为原料API的夫西地酸暴露于氧的时间越长，稳定制剂中夫西地酸的限制越大。然而，对于一段时间内夫西地酸的稳定性没有公开的数据。
作为夫西地酸的另一种选择，已知夫西地酸钠被用于制备用于局部施用的皮肤用药物。然而，它们是软膏而非乳膏的形式。软膏相比于乳膏的缺点是公知的，且对于局部施用通常优选使用乳膏而非软膏。也优选使用优于乳膏或软膏的凝胶形式。
夫西地酸作为API的一些方面是已知的：
●其是不耐热的
●其可用于乳膏制剂
●其可通过将夫西地酸钠溶于水相并向溶液中加入酸使夫西地酸沉淀来从夫西地酸钠获得。
然而，夫西地酸沉淀物难以加工为凝胶形式，第一个原因是其粗糙和不均匀的粒径，第二个原因是从湿饼重新获得夫西地酸涉及干燥和进一步处理，这使得夫西地酸因暴露于氧而被破坏。
夫西地酸凝胶中API的稳定性因夫西地酸的不耐热性质而不可靠。
包含夫西地酸药物抗氧化的稳定化包括在制备和储存期间遵守大量严格的预防步骤。这些步骤包括：
●将药物容器中的氧替换为惰性气体如氮气、二氧化碳、氦气等，
●避免使药物接触催化氧化的重金属离子，
●在加工前，将API在其保存限期内在低温下储存。
实践中，这是指在如API制备以及储存期间更严格的控制(通常在其保存期限内将其储存在2℃至8℃的密封容器中)。
而且，目前没有使用夫西地酸稳定形式的凝胶。凝胶剂在应用性和去除性上具有优于乳膏和软膏的一些优点。
因此，需要提供一种使用夫西地酸稳定形式的局部治疗用凝胶。
还需要提供一种制备夫西地酸凝胶的方法，其中特别是在制备时，夫西地酸将比常规局部治疗组合物如乳膏和软膏中的夫西地酸具有更高的稳定性，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。
发明内容
因此，本发明的目的之一是提供一种包含夫西地酸稳定形式的凝胶。
本发明的另一个目的是提供制备药学上可接受的凝胶的方法，所述药学上可接受的凝胶包含夫西地酸作为活性API，但在凝胶保存期限内具有比使用其它方法制备的夫西地酸具有更高的API稳定性。
本发明公开了制备包含夫西地酸的皮肤用凝胶的方法，所述夫西地酸从作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中夫西地酸钠在包括惰性气体，优选氮气的无氧环境下转变为夫西地酸。本发明方法制备的凝胶比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的API粒径。本发明方法制备的凝胶在凝胶基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述凝胶基质包含天然、半合成或合成的聚合物、防腐剂、酸、碱、共溶剂、以及水，优选纯净水。由本发明方法制备的凝胶进一步可选地包括选自包括抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的成分。
具体实施方式
我们之前讨论了具有夫西地酸和夫西地酸钠作为API的局部制剂的已知方面。从目前的知识可以得出：
-没有包含使用夫西地酸钠作为起始API制得的夫西地酸的凝胶。
-作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。
-不认为夫西地酸钠作为API本质上比夫西地酸更稳定。
面对这种情况，令人惊奇地发现夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定，且夫西地酸比夫西地酸钠分解更快。
作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。申请人对夫西地酸钠进行实验以评估其稳定性。从表2可见在室温至45℃范围内，夫西地酸钠的降解率在2.45％至6％之间。
表1和2也显示出夫西地酸和夫西地酸钠作为原始API的稳定性之间的比较。研究使用申请人开发的内部HPLC方法进行，申请人相信其是真实的稳定性显示方法，这与英国药典(BP)中提示的滴定方法相反。这是因为BP方法无法区分完整API和降解形式。
夫西地酸的稳定性分析：
表1：通过稳定性显示HPLC方法和滴定方法进行的3个月时长的夫西地酸(API)分析结果
Figure BPA00001423048000041
样品名称：夫西地酸BP
包装：开放&关闭的培养皿
夫西地酸钠的稳定性分析：
表2：通过稳定性显示HPLC方法和滴定方法进行的3个月时长的夫西地酸钠(API)分析结果
Figure BPA00001423048000042
样品名称：夫西地酸钠BP
包装：开放&关闭的培养皿
在这两个研究中，*初始率是指在从供应商处收到API时测试的样品结果。
从表1和2中可以看出：
●在夫西地酸的情况中，在室温下(开放条件)3个月内损失约7.7％，在45℃下(开放条件)3个月内损失约11％。
●在夫西地酸钠的情况中，在室温下(开放条件)3个月内损失约2.5％，在45℃下(开放条件)3个月内损失约6％。
因此，结果显示夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定。
申请人研究了使用夫西地酸钠(而非夫西地酸)制备凝胶(而非乳膏或软膏)的可能性。虽然夫西地酸钠已被用在皮肤药物应用中，不可能制备使用夫西地酸钠的乳膏或凝胶。这是因为夫西地酸钠的固有碱性(pH 7.5至9)，这意味着其不能以乳膏或凝胶形式使用，因此使用夫西地酸钠作为起始原料制备的全部产品是软膏。使用夫西地酸钠的皮肤药物凝胶将利用以下事实的优点，即夫西地酸钠比夫西地酸更稳定，且也可提供其应用质量远优于软膏和乳膏的凝胶制剂。因此，可满足现在对比当前含夫西地酸的乳膏具有更高稳定性的乳膏的需要。
因此，申请人令人惊奇地发现为了在皮肤用组合物中实现更高的API稳定性，可在凝胶制备中使用夫西地酸钠而非夫西地酸作为起始API。使用夫西地酸钠作为原料消除了与现有夫西地酸乳膏制备和储存相关的缺点。
申请人也发现使用夫西地酸钠作为起始API制备的夫西地酸凝胶显示出良好的化学稳定性、功效和微生物敏感性。
本申请公开了制备含夫西地酸(API)的凝胶的方法，所述夫西地酸已使用夫西地酸钠作为起始API制备，其中夫西地酸在使用惰性气体，优选氮气产生的完全无氧环境下，通过缓慢加入酸，在过渡阶段原位形成分子分散形式(由于存在共溶剂)，且夫西地酸在被加入到最终凝胶基质时以极细分散再生，因此在最终凝胶中产生细小且均匀分散的夫西地酸。全部这些操作在使用惰性气体，优选氮气产生的无大气氧的环境下进行。使用本发明方法制备的凝胶在凝胶基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述凝胶基质包含防腐剂、酸、碱、共溶剂、天然、半合成或合成的聚合物、螯合剂、湿润剂、抗氧化剂以及水，优选纯纯净水。
在治疗原发和继发感染的领域中，已知在本发明方法中用作起始API的API为酸类活性物或它们的盐。可使用的适合的酸类活性物或它们的盐的实例包括但不限于夫西地酸钠。
这些酸类活性物或它们的盐需要在使用化合物的药物组合物中使用基质组分，因为化合物因为其粗糙所以自身不能直接沉积在人皮肤上。
由本发明方法制备的凝胶基质进一步可选地包括选自包括抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的成分。
本发明提供了制备新型凝胶的方法，所述凝胶已使用夫西地酸钠作为起始原料制备，且所述凝胶包含通常优于含夫西地酸的商购凝胶的高治疗功效和化学稳定性的夫西地酸。
使用本发明方法制备的夫西地酸凝胶已在用惰性气体清洗和应用真空的完全无氧环境下制备，所述惰性气体优选氮气。在这些条件下，夫西地酸钠原位转变为夫西地酸。本发明的凝胶用于治疗细菌性皮肤感染。
优选实施方式和附随的实施方式描述了本发明的凝胶及其制备方法。
优选的实施方式1
本发明的优选实施方式公开了制备含夫西地酸的皮肤用凝胶的方法，所述方法包括使用夫西地酸钠作为原始API和将其凝胶基质中的无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤。
实施方式1
在本发明的实施方式中，公开了制备组合物的方法，其中所述优选实施方式1的凝胶基质包括防腐剂、酸、碱、共溶剂、天然、半合成或合成的聚合物，以及水，优选纯净水，且其中所述将夫西地酸钠原位转变为夫西地酸的步骤包括以下步骤：
a.将水在混合容器中加热至50℃至60℃，所述水优选为纯净水，优选10至75％w/w，更优选57％w/w，
b.将0.05至0.5％w/w的防腐剂，优选0.2％w/w的苯甲酸溶解在所述混合容器中，
c.将聚合物加入至所述混合容器中，所述聚合物优选为天然、半合成或合成的聚合物，优选1至5％w/w，更优选为1.25％w/w Carbomer 934P，且使用搅拌器以10至50RPM充分混合并以1000至3000RPM和-1000至-300mm汞柱的真空下均化所得混合物，
d.优选通过循环来自所述混合容器的套中冷却塔的优选8℃至15℃的冷水，将所述混合容器中的混合物冷却至40℃，
e.向API容器中加入共溶剂，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，优选丙二醇，优选5至50％w/w，更优选25％w/w，
f.向步骤e的所述API容器中以1至5％w/w，更优选2.08％w/w的量加入夫西地酸钠，且使用机械搅拌器在惰性气体吹洗的条件下以1000至3000RPM溶解，所述惰性气体优选为氮气，
g.通过加入酸，优选0.005至0.5％w/w，更优选4％w/w的1摩尔/升硝酸溶液将API容器中的混合物的pH调节至低于2，
h.将所述API-容器的内容物转移至步骤d的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，所述惰性气体优选氮气，
i.通过将来自8℃至15℃下冷却塔的冷水循环进入所述混合容器的套，将步骤h的混合容器的内容物冷却至30℃至35℃，
j.通过加入优选0.1至5％w/w的烷基化剂，更优选0.4％w/w的三乙醇胺将步骤i的混合容器中内容物的pH调节至3.5至6.0之间，且在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以10至50RPM混合，所述惰性气体优选氮气，
k.关闭搅拌器，并将步骤j的所述混合容器的内容物移至存储容器。
实施方式2
在本发明的实施方式中，共溶剂也起到湿润剂的作用。然而，在本发明另一个实施方式中，可向实施方式1中步骤a的混合容器中加入湿润剂，所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等任一种或它们任意组合的组，以形成约1％(w/w)至30％(w/w)、优选20％(w/w)、更优选10％(w/w)的丙二醇的比例。
实施方式3
在本发明另一个实施方式中，实施方式2中所述的方法进一步包括实施方式1中步骤a的混合容器中加入并溶解螯合剂，所述螯合剂选自包括EDTA二钠盐等任一种或其任意组合的组，以形成约0.001％(w/w)至1％(w/w)、优选0.05％(w/w)、更优选0.01％(w/w)的EDTA二钠盐的比例。
实施方式4
在本发明另一个实施方式中，实施方式2至3中所述的方法进一步包括向实施方式1中步骤e加入并溶解抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等的组，其量为约0.001％(w/w)至5％(w/w)、优选0.1％(w/w)、更优选0.01％(w/w)的丁羟甲苯。
实施方式5
在本发明另一个实施方式中，实施方式2和3中所述的方法进一步包括在实施方式1的步骤j后，以约0.01％(w/w)至1.00％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.05％(w/w)的量，加入选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组中的缓冲剂。
实施方式6
在本发明的实施方式中，公开了制备组合物的方法，其中所述凝胶基质包括防腐剂、酸、碱、共溶剂、抗氧化剂、螯合剂、湿润剂、天然、半合成或合成的聚合物，以及水，优选纯净水，且其中所述将夫西地酸钠原位转变为夫西地酸的步骤包括以下步骤：
a.将水在混合容器中加热至50℃至60℃，所述水优选为纯净水，优选10至75％w/w，更优选57％w/w，加入并使用搅拌器以10至50RPM搅拌溶解0.05至0.5％w/w的防腐剂，更优选0.2％w/w的苯甲酸，和0.001至1w/w的螯合剂，更优选0.01％w/w的EDTA二钠盐。
b.向所述混合容器中加入湿润剂，所述湿润剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，优选丙二醇，优选1至15％w/w，更优选10％w/w，并使用搅拌器以10至50RPM完全混合，同时将混合物的温度保持在50℃至60℃，
c.将聚合物加入至所述混合容器中，所述聚合物优选为天然、半合成或合成的聚合物，优选1至5％w/w，更优选1.25％w/w Carbomer 934P，且使用搅拌器以10至50RPM充分混合并以1000至3000RPM在-1000至-300mm汞柱的真空下均化所述混合物，
d.优选通过循环来自混合容器套中冷却塔的优选8℃至15℃的冷水，将所述混合容器中的混合物冷却至40℃，
e.向API容器中加入共溶剂，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，优选丙二醇，优选5至50％w/w，更优选25％w/w，加入并溶解抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等的组，优选0.01％(w/w)至0.1％(w/w)、更优选0.01的丁羟甲苯，
f.向步骤e的所述API容器中以优选1至5％w/w，更优选2.08％w/w的量加入夫西地酸钠，且使用机械搅拌器在惰性气体吹洗的条件下以1000至3000RPM溶解，所述惰性气体优选为氮气，
g.通过加入酸，优选0.005至0.5％w/w，更优选4％w/w的1摩尔/升硝酸溶液将API容器中的混合物的pH调节至低于2，
h.将所述API-容器的内容物转移至步骤d的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，所述惰性气体优选氮气，
i.通过将来自8℃至15℃下冷却塔的冷水循环进入混合容器套，将步骤h的混合容器的内容物冷却至30℃至35℃，
j.通过加入优选0.1至5％w/w的烷基化剂，更优选0.4％w/w的三乙醇胺，且在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以10至50RPM混合，将步骤i的混合容器中内容物的pH调节至3.5至6.0之间，所述惰性气体优选氮气，
k.通过加入缓冲剂进一步调节步骤j的混合容器的内容物的pH，所述缓冲剂选自包括约0.01％(w/w)至1.00％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.05％(w/w)的磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组，
l.关闭搅拌器，并将步骤k的所述混合容器的内容物移至存储容器。
优选的实施方式2
一种新型皮肤用凝胶，包括凝胶基质和夫西地酸，所述夫西地酸使用夫西地酸钠在无氧环境下原位制备，其中所述乳膏包括通过夫西地酸钠原位转化制成的夫西地酸，所述凝胶基质包括天然、半合成或合成的聚合物、防腐剂、酸、碱、共溶剂、以及水，优选纯净水。
实施方式7
根据本发明的另一个实施方式，还提供了一种用于局部治疗人皮肤上细菌性皮肤感染的皮肤用凝胶，其中在优选实施方式2中公开的凝胶的组成为：
-约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)且最优选约1％(w/w)至2％(w/w)的酸形式的活性化合物，优选夫西地酸钠，和
-凝胶基质，包括天然、半合成或合成的聚合物、共溶剂、酸、碱、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、湿润剂、水，全部重量以组合物的重量计，其中
-约0.5％(w/w)至10％(w/w)的天然聚合物选自黄蓍胶、果胶、角叉菜、琼脂和褐藻酸，且半合成或合成的聚合物选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和卡波普等，
-约5％(w/w)至50％(w/w)的共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，
-约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)的酸，如HCl、H2SO4、HNO3、乳酸等，
-加入烷基化剂，优选0.1至5％w/w，更优选0.4％w/w的三乙醇胺，
-约0.05％(w/w)至0.5％(w/w)的防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等的组，
实施方式8
根据本发明的另一个实施方式，公开了凝胶，其中优选实施方式2的凝胶基质进一步包括约0.05％(w/w)至1.00％(w/w)的比例的缓冲剂，所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组。
实施方式9
根据本发明的另一个实施方式，公开了凝胶，其中优选实施方式7的凝胶基质进一步包括约0.05％(w/w)至5％(w/w)的比例的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等的组。
实施方式10
根据本发明的另一个实施方式，公开了凝胶，其中优选实施方式7和8的凝胶基质进一步包括约0.05％(w/w)至1％(w/w)的比例的螯合剂，所述螯合剂选自包括EDTA二钠盐等的组。
实施方式11
根据本发明的另一个实施方式，公开了凝胶，其中优选实施方式7-9的凝胶基质进一步包括约5％(w/w)至20％(w/w)的比例的湿润剂，所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇等的组。
实施方式12
根据本发明的另一个实施方式，公开了治疗原发和继发皮肤感染的方法，所述方法包括施用实施方式7至11和优选实施方式2中任一项所公开的凝胶。
实施方式13
根据本发明的另一个实施方式，公开了治疗原发和继发皮肤感染的方法，所述方法包括施用使用实施方式2至6和优选实施方式1中任一项所公开的方法制备的凝胶。
使用本发明方法获得的凝胶为均匀的，颜色上白色至乳白，且粘性一致。使用本发明方法制备的制品的pH为约3至6。另一方面，可商购的夫西地酸钠软膏是脂性的且非化妆用精致的。
必要地是活性药物穿透皮肤以最优化生物-皮肤功效。活性药物的粒径在此起重要作用。必要地是对于有效的制品，活性药物为细分散形式。此外，这可在与皮肤环境相容的安全pH(4.0至6.0)下完成。为了实现全部这些，必须选择适合的载体或共溶剂来溶解或分散药物。
对使用本发明方法制得的乳膏和一些商购产品的样品进行粒径分析(样品A、C、D、F、G和K)。测试最大和最小粒径、平均粒径以及标准偏差和差异系数。
表3
该粒径分布分析清楚地表明本发明的产物中存在细粒径的夫西地酸，此粒径有利地小于常规产物的粒径。这归因于该即时产物是通过夫西地酸钠向细分散形式的夫西地酸的原位转变制备的。全部测量的参数优于含夫西地酸的商购乳膏的参数。这是本文公开产物优于商购产物的另一明显优点。
本发明的产品因再生夫西地酸的显著抗菌活性而有效，所述再生夫西地酸可以小于常规产物的粒径和细分散形式获得。
发明人已筛选出不同的共溶剂，如丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等，将夫西地酸钠在惰性气体清洗和真空下溶解在约5％(w/w)至40％(w/w)以上共溶剂之一，通过搅拌加入0.005％(w/w)至约0.5％(w/w)的酸如HCl、H2SO4，、HNO3、乳酸等原位转变为夫西地酸，并获得更稳定和溶液形式的夫西地酸，这制备出我们的凝胶基质中的终产物，其更易穿过皮肤、高度有效并因具有约3.0至约6.0pH而与皮肤高度相容。
根据ICH准则进行6个月稳定性研究，和对内部产物与商购可对比性产物的样品所进行的压力研究做比较，以确认产物的温度稳定性。
实验数据
API-稳定性实验使用本发明的产物和目前的商购产物进行(参见表10-15)。进行测试以观察(或适当测量)一段时间内产物的物理外观、pH值和API的试验。也通过使产物经历压力研究如高压灭菌测试和氧化降解测试来评价稳定性。
此外，也在一段时间内进行体外抗微生物区的抑制研究。
用于测试的本发明每克产物包含需要在终产物中产生约2％(w/w)夫西地酸的量的夫西地酸钠作为起始原料。
用于稳定性测试、高压灭菌和氧化降解测试的产物包含约额外10％的API(过量)。用于研究的本发明产物包含使用夫西地酸钠作为起始原料制备的夫西地酸凝胶。其包装在可折叠的铝管中，且每克产物包含与20mg夫西地酸(符合BP)相等的20.8mg夫西地酸钠(符合BP)。
产品：夫西地酸钠凝胶
包装：可折叠的铝管；
组成：对于每克：夫西地酸钠BP等于夫西地酸BP 2％
表4：描述测试，批号SFG-09
测量参数：物理外观
测量参数的最佳值：均匀的、白色至乳白色的粘性凝胶；
测量方法：肉眼观察
Figure BPA00001423048000141
注：最佳值表示测量的物理外观符合最佳值
表5：pH测试，批号SFG-09
测量参数：pH；测量参数的限制：3-6
测量方法：数字式pH计
  条件   起始  第1个月  第2个月  第3个月  第6个月
  40℃75％RH   5.11   5.10   5.09   5.08   5.09
  30℃65％RH   -   5.09   5.08   5.08   5.10
  25℃60％RH   -   5.10   5.08   5.09   5.11
  温度循环   -   5.08   -   -   -
  冻融   -   5.09   -   -   -
表6：分析(％)测试，批号SFG-09
测量参数：分析(％)；测量参数的限制：90-110
测量方法：HPLC法
  条件   起始  第1个月  第2个月  第3个月  第6个月
  40℃75％RH   108.60   108.46   108.36   108.21   108.11
  30℃65％RH   108.50   108.46   108.36   108.21
  25℃60％RH   108.59   108.55   108.49   108.36
  温度循环   107.13   -   -   -
  冻融   107.25   -   -   -
从表4-6明显可知本发明产物的全部方面，即pH值、物理外观和稳定性很好。
表7提供了自于商购夫西地酸乳膏并用于分析的样品A-I的参照数据。
表7
  样品编号   生产日期   过期日
  本发明   09年10月   11年9月
  样品A   09年8月   11年7月
  样品B   09年8月   11年7月
  样品C   09年7月   11年6月
  样品D   09年7月   11年6月
  样品E   09年8月   11年7月
  样品F   09年8月   11年7月
  样品G   09年8月   11年7月
  样品H   09年7月   11年6月
  样品I   09年12月   11年11月
表8：高温灭菌分析(％)测试，
测量参数：分析(％)；
测量参数的限制：90-110％
测量方法：HPLC法
Figure BPA00001423048000161
表9：氧化降解分析(％)测试，
测量参数：分析(％)
测量参数的限制：NA
测量方法：HPLC法
Figure BPA00001423048000171
从表8可知：高压灭菌分析的分析结果(121℃持续15分钟)说明夫西地酸乳膏(样品编号2-10)的商购样品比本发明的产品(样品编号1)显示出更高的API含量降低百分数。
从表9可知：氧化降解分析(12小时内30％过氧化氢溶液)的以上分析结果说明夫西地酸乳膏(样品编号2-10)的各种商购样品比本发明的产品(样品编号1)显示出显著更高的API降解率(由API含量降低的百分数表示)。
从以上数据可知可发明的产物在环境条件以及高温和潮湿储存条件下下很稳定。此外，高压灭菌研究和氧化降解研究进一步确认了产物的稳定性。这是优于当前商购夫西地酸钠乳膏的主要优点。使用采用Nova-LIMS软件的Arrhenius降解图来预测制剂保存限期，以进一步确定产物稳定性。
为了证明通过原位转化夫西地酸钠制备的夫西地酸的微生物活性的优越性，对包含夫西地酸的商购乳膏进行实验。此为凝胶比乳膏少使用一个相，所以公知API从凝胶中的释放比乳膏更有效。预期在抗微生物活性方面，与夫西地酸乳膏相比，本发明凝胶中的夫西地酸将提供类似或更好的结果。
由原位转化夫西地酸钠产物的方法制备的夫西地酸的抗微生物/抗菌活性通过用于使用类似方法制备的夫西地酸乳膏的体外抗微生物区抑制研究来确认，并测试对金黄色葡萄球菌的抗性。研究的细节在下表10中给出。
表10
Figure BPA00001423048000181
从以上数据可看出，使用原位转化夫西地酸钠的方法制备的夫西地酸具有适当的抗微生物/抗菌活性以治疗原发和继发细菌感染。
用于本发明凝胶制备的成分的比例提供在表11中。
表11
Figure BPA00001423048000191
尽管以上说明书包含许多特征，但这些不应构成对本发明范围的限制，而使作为其优选实施方式的举例。必须认识到可基于以上公开进行修改和改变，而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明的范围不由所说明的实施方式确定，而由所附权利要求和它们法律等价形式确定。

Claims (15)

1.一种制备使用夫西地酸钠的皮肤用凝胶的方法，所述方法包括使用夫西地酸钠作为原始活性药物成分，和在乳膏基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤。
2.一种如权利要求1所述的制备使用夫西地酸钠的皮肤用凝胶的方法，其中所述的使用夫西地酸钠作为原始活性药物成分和在乳膏基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤包括以下步骤：
a.将10至75％w/w，更优选57％w/w的水在混合容器中加热，并保持在50℃至60℃，所述水优选为纯净水，
b.将0.05至0.5％w/w的防腐剂，更优选0.2％w/w的苯甲酸溶解在所述混合容器中，
c.将聚合物加入至步骤b的所述混合容器中，所述聚合物优选为天然、半合成或合成的聚合物，优选1至5％w/w，更优选为1.25％w/w Carbomer 934P，且使用搅拌器以10至50RPM充分混合并以1000至3000RPM和-1000至-300mm汞柱的真空下均化所得混合物，
d.优选通过循环来自所述混合容器的套中冷却塔的优选8℃至15℃的冷水，将所述混合容器中步骤c最后获得的混合物冷却至40℃，
e.向API容器中加入共溶剂，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，优选丙二醇，优选5至50％w/w，更优选25％w/w，
f.向所述API容器中加入夫西地酸钠，且使用机械搅拌器在惰性气体吹洗的条件下以1000至3000RPM溶解，所述夫西地酸钠的量优选1至5％w/w，更优选2.08％w/w，所述惰性气体优选为氮气，
g.通过加入酸将所述API容器中步骤f最后获得的混合物的pH调节至低于2，加入的所述酸的量优选0.005至0.5％w/w，更优选4％w/w的1摩尔/升硝酸溶液，
h.将所述步骤g最后获得的所述API-容器的内容物转移至步骤d的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在氮气吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，
i.通过将来自8℃至15℃下冷却塔的冷水循环进入所述混合容器的套，将步骤h的混合容器的内容物冷却至30℃至35℃，
j.通过加入优选0.1至5％w/w的烷基化剂，更优选0.4％w/w的三乙醇胺将步骤i最后获得的内容物的pH调节至3.5至6.0之间，且在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以10至50RPM混合，所述惰性气体优选氮气，
k.关闭搅拌器，并将步骤j的所述混合容器的内容物移至存储容器。
3.一种如权利要求2所述的制备夫西地酸凝胶的方法，其中进一步将湿润剂加入到权利要求2步骤a的所述混合容器中，所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等任一种或它们任意组合的组中，以形成约1％(w/w)至30％(w/w)、优选20％(w/w)、更优选10％(w/w)的丙二醇的比例。
4.一种如权利要求2和3中任一项所述的制备夫西地酸凝胶的方法，其中将螯合剂加入并溶解到权利要求2步骤a的所述混合容器中，所述螯合剂选自包括EDTA二钠盐等任一种或其任意组合的组中，以形成约0.001％(w/w)至1％(w/w)、优选0.05％(w/w)、更优选0.01％(w/w)的比例。
5.一种如权利要求2至4中任一项所述的制备夫西地酸凝胶的方法，其中进一步将抗氧化剂加入并溶解到权利要求2步骤e中，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等组，其量为约0.001％(w/w)至5％(w/w)、优选0.1％(w/w)、更优选0.01％(w/w)的丁羟甲苯。
6.一种如权利要求1所述的制备夫西地酸凝胶的方法，其中所述使用夫西地酸钠作为原始活性药物成分，和在凝胶基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤包括：
a.将水在混合容器中加热，并保持在50℃至60℃，所述水优选为纯净水，优选10至75％w/w，更优选57％w/w，加入并通过使用搅拌器以10至50RPM搅拌溶解0.05至0.5％w/w的防腐剂，更优选0.2％w/w的苯甲酸，和0.001至1w/w的螯合剂，更优选0.01％w/w的EDTA二钠盐。
b.向所述混合容器中加入湿润剂，所述湿润剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，优选丙二醇，优选1至15％w/w，更优选10％w/w，并使用搅拌器以10至50RPM完全混合，同时将混合物的温度保持在50℃至60℃，
c.将聚合物加入至步骤b的所述混合容器中，所述聚合物优选为天然、半合成或合成的聚合物，优选1至5％w/w，更优选1.25％w/w Carbomer 934P，且使用搅拌器以10至50RPM充分混合并以1000至3000RPM在-1000至-300mm汞柱的真空下均化所述混合物，
d.优选通过循环来自混合容器套中冷却塔的优选8℃至15℃的冷水，将所述混合容器中步骤c最后获得的混合物冷却至40℃，
e.向API容器中加入共溶剂，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，优选丙二醇，优选5至50％w/w，更优选25％w/w，向所述API容器中加入抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等的组，优选0.01％(w/w)至0.1％(w/w)、更优选0.01％(w/w)的丁羟甲苯，并将其溶解，
f.向步骤e的所述API容器中以优选1至5％w/w，更优选2.08％w/w的量加入夫西地酸钠，且使用机械搅拌器在惰性气体吹洗的条件下以1000至3000RPM溶解，所述惰性气体优选为氮气，
g.通过加入0.005至0.5％w/w的量的浓缩酸形式的酸，优选4％w/w的1摩尔/升硝酸溶液，将所述API容器中步骤f最后获得的混合物的pH调节至低于2，
h.将步骤g最后获得的所述API-容器的内容物转移至步骤d的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化所述混合物，所述惰性气体优选氮气，
i.通过将来自8℃至15℃下冷却塔的冷水循环进入所述混合容器的套，将步骤h的混合容器的内容物冷却至30℃至35℃，
j.通过加入优选0.1至5％w/w的烷基化剂，更优选0.4％w/w的三乙醇胺，且在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以10至50RPM混合，将步骤i的混合容器中内容物的pH调节至3.5至6.0之间，所述惰性气体优选氮气，
k.关闭搅拌器，并将步骤j的所述混合容器的内容物移至存储容器。
7.一种新型皮肤用凝胶，包括凝胶基质和夫西地酸，所述夫西地酸使用夫西地酸钠在无氧环境下原位制备，其中所述乳膏包括通过夫西地酸钠原位转化制成的夫西地酸，所述凝胶基质包括天然、半合成或合成的聚合物、防腐剂、酸、碱、共溶剂、以及水，优选纯净水。
8.如权利要求7所述的新型皮肤用凝胶，其中所述凝胶基质进一步包括约0.05％(w/w)至1.00％(w/w)的比例的缓冲剂，所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组。
9.如权利要求7和8所述的新型皮肤用凝胶，其中所述凝胶基质进一步包括约0.05％(w/w)至5％(w/w)的比例的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等的组。
10.如权利要求7至9所述的新型皮肤用凝胶，其中所述凝胶基质进一步包括约0.05％(w/w)至1％(w/w)的比例的螯合剂，所述螯合剂选自包括EDTA二钠盐等的组。
11.如权利要求7至10所述的新型皮肤用凝胶，其中所述凝胶基质进一步包括约5％(w/w)至20％(w/w)的比例的湿润剂，所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇等的组。
12.一种使用如权利要求5所述的方法制备的皮肤用凝胶，所述皮肤用凝胶的组成为：
-约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，且更优选约1％(w/w)至2％(w/w)的酸形式的活性化合物，优选2.08％w/w的夫西地酸钠，和
-凝胶基质，包括天然、半合成或合成的聚合物、共溶剂、酸、碱、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、湿润剂、水，全部重量以所述组合物的重量计，其中
-天然聚合物选自黄蓍胶、果胶、角叉菜、琼脂和褐藻酸，且半合成或合成的聚合物选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和卡波普等，且以约0.5％(w/w)至10％(w/w)的比例提供，
-约5％(w/w)至50％(w/w)比例提供的共溶剂，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，
-约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)比例提供的酸，所述酸如HCl、H2SO4、HNO3、乳酸等，
-烷基化剂，优选0.1至5％w/w的比例提供，更优选0.4％w/w的三乙醇胺，
-以约0.05％(w/w)至0.5％(w/w)的比例提供的防腐剂，选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等的组，
-约0.05％(w/w)至1.00％(w/w)的比例提供的缓冲剂，选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组，
-约0.05％(w/w)至5％(w/w)的比例提供的抗氧化剂，选自包括丁羟基苯甲醚、丁羟基甲苯等的组，
-约0.05％(w/w)至1％(w/w)的比例提供的螯合剂，选自包括EDTA二钠盐等的组，
-约5％(w/w)至20％(w/w)的比例提供的湿润剂，选自包括甘油、山梨醇等的组。
13.一种治疗原发和继发皮肤感染的方法，其中所述方法包括施用如权利要求7至12中任一项的皮肤用凝胶。
14.一种治疗原发和继发皮肤感染的方法，其中所述方法包括施用使用如权利要求1至5中任一项的方法制备的皮肤用凝胶。
15.一种如权利要求1所述的使用夫西地酸钠制备皮肤用凝胶的方法，其中使用惰性气体创建所述无氧环境。
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