JP2012517995A - フシジン酸ナトリウムを用いて作製した皮膚用医薬品ゲルおよびその作製方法 - Google Patents
フシジン酸ナトリウムを用いて作製した皮膚用医薬品ゲルおよびその作製方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、開始原材料としてフシジン酸ナトリウムからin situで形成されるフシジン酸を含有し、フシジン酸ナトリウムが、不活性ガス、好ましくは窒素を含む無酸素環境下でフシジン酸へと変換される、皮膚用医薬品ゲルを作製する方法を開示する。本発明の方法によって生成されたゲルは、フシジン酸を含有する慣用のクリームよりも長い貯蔵寿命、高い安定性およびより細かいAPIの粒子径を有する。また、ゲルは、ゲル基剤中の、APIとしてフシジン酸ナトリウムからin situで形成されたフシジン酸を含有し、前記ゲル基剤は、天然、半合成または合成のポリマー、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、および水、好ましくは精製水を含む。本発明の方法によって生成されたゲルは、抗酸化剤、キレート化剤、および湿潤剤、またはその任意の組合せを含む群から選択される成分を任意選択でさらに含有する。
Description
本発明は、一次および二次の細菌性皮膚感染症に関し、より詳細には、本発明は、フシジン酸ナトリウムを開始原薬(API)として使用してin situで作製したフシジン酸が取り込まれている、これらの感染症の処置に有用なゲルの作製方法に関する。
局所的および全身性の両方の数々の処置が、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカスsppなどの感受性グラム陽性生物によって引き起こされる一次および二次の皮膚感染症に利用可能である。局所的および全身性の細菌感染症処置組成物では、典型的に、基剤構成成分と組み合わせた少なくとも1つの原薬(API)を用いる。クリーム形態では、APIは典型的にはフシジン酸などの抗生物質/抗細菌剤を含む。
フシジン酸はクリームおよび軟膏の形態で入手可能である。現在入手可能なフシジン酸クリームでは、微粉末形態のフシジン酸をAPI源として使用する。小さな粒子径は、大きな比表面積および浸透をもたらすことによって皮膚とのその接触を増大させ、皮膚に塗布した際に滑らかな感触をもたらす。しかし、フシジン酸粒子の微細な大きさの重大な欠点は、クリームの製造、取扱い、および加工中に酸素分子と接触および反応する、莫大な表面積を提示することである。これは、その化学的安定性に重大な意味を持ち、最終クリーム配合物中のAPI(フシジン酸)の効力の迅速な低下をもたらす。
酸化による分解が、現在入手可能なフシジン酸クリームの不安定性の主な原因である。表1は、酸素に曝したAPI試料(フシジン酸)の分解が、室温〜45℃の範囲の条件において3カ月の曝露期間で分析した場合に、上記7.7%〜11%の範囲であったことを示す。
未加工のAPIとしてのフシジン酸の酸素への曝露時間が長ければ長いほど、配合物中のフシジン酸を安定化することに対する制限が大きくなることが知られている。しかし、一定期間にわたるフシジン酸の安定性の公開されているデータは存在しない。
フシジン酸の代替物質として、局所的塗布用の皮膚用医薬品を作製するためにフシジン酸ナトリウムが使用されることが知られている。しかし、これらはクリームではなく軟膏の形態である。クリームよりも大きな軟膏の欠点は当分野で周知であり、一般に、局所的塗布には軟膏ではなくクリームを使用することが好ましい。また、クリームまたは軟膏よりもゲル形態を使用することが好ましい。
APIとしてのフシジン酸のいくつかの側面が知られている:
・これは熱不安定性である
・これはクリーム配合物で入手可能である
・これは、フシジン酸ナトリウムから、後者を水相に溶かし、酸を溶液に加え、それによりフシジン酸を沈殿させることによって得ることができる。しかし、フシジン酸沈殿物は、ゲル形態への加工が、第1にその粗くかつ不均一な粒子径が原因で、第2にフシジン酸を湿ケークから回収することは乾燥およびさらなる取扱いを含み、これは酸素への曝露のためにフシジン酸を劣化させることが原因で、困難である
・フシジン酸ゲル中でのAPIの安定性は、フシジン酸の熱不安定性の性質が原因で信頼できない。
・これは熱不安定性である
・これはクリーム配合物で入手可能である
・これは、フシジン酸ナトリウムから、後者を水相に溶かし、酸を溶液に加え、それによりフシジン酸を沈殿させることによって得ることができる。しかし、フシジン酸沈殿物は、ゲル形態への加工が、第1にその粗くかつ不均一な粒子径が原因で、第2にフシジン酸を湿ケークから回収することは乾燥およびさらなる取扱いを含み、これは酸素への曝露のためにフシジン酸を劣化させることが原因で、困難である
・フシジン酸ゲル中でのAPIの安定性は、フシジン酸の熱不安定性の性質が原因で信頼できない。
フシジン酸を含有する医薬品を酸化に対して安定化させることは、製造および貯蔵中にいくつかの厳密な予防的手順を観察することを含む。これらには、
・調剤容器中の酸素を窒素、二酸化炭素、ヘリウムなどの不活性ガスで置き換えること、
・医薬品と酸化を触媒する重金属イオンとの接触を回避すること、
・APIを、加工前のその貯蔵寿命の間中、低温で保管すること
が含まれる。
・調剤容器中の酸素を窒素、二酸化炭素、ヘリウムなどの不活性ガスで置き換えること、
・医薬品と酸化を触媒する重金属イオンとの接触を回避すること、
・APIを、加工前のその貯蔵寿命の間中、低温で保管すること
が含まれる。
実際には、これは、そのようなAPIの製造および貯蔵中のより厳しい制御を意味する(典型的にはその貯蔵寿命の間中、2℃〜8℃で気密容器中に保管すること)。
さらに、安定した形態のフシジン酸を使用している入手可能なゲルは現在存在しない。ゲルは、塗布性および除去のどちらに関しても、クリームおよび軟膏を超えるいくつかの利点を提供する。
したがって、安定した形態のフシジン酸を使用した、局所的処置用のゲルを提供する必要性が存在する。
また、フシジン酸が、特にその製造時に、クリームおよび軟膏などの従来入手可能な局所的処置組成物中でのフシジン酸の安定性よりも高い安定性のものであり、また、ゲルの貯蔵寿命の間中その安定性が許容されるレベルで持続される、フシジン酸ゲルを作製する方法を提供する必要性も存在する。
したがって、本発明の目的の1つは、安定した形態のフシジン酸含有ゲルを提供することである。
本発明の別の目的は、フシジン酸を活性APIとして含有するが、ゲルの貯蔵寿命の間中、他の手段を用いて製造したフシジン酸よりも高いAPIの安定性を有する、薬学的に許容されるゲルを作製する方法を提供することである。
本発明は、開始原材料としてフシジン酸ナトリウムからin situで形成されるフシジン酸を含有し、フシジン酸ナトリウムが、不活性ガス、好ましくは窒素を含む無酸素環境下でフシジン酸へと変換される、皮膚用医薬品ゲルを作製する方法を開示する。本発明の方法によって生成されたゲルは、フシジン酸を含有する慣用のクリームよりも長い貯蔵寿命、高い安定性およびより細かいAPIの粒子径を有する。本発明の方法によって生成されたゲルは、ゲル基剤中の、APIとしてフシジン酸ナトリウムからin situで形成されたフシジン酸を含有し、前記ゲル基剤は、天然、半合成または合成のポリマー、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、および水、好ましくは精製水を含む。本発明の方法によって生成されたゲルは、抗酸化剤、キレート化剤、および湿潤剤、またはその任意の組合せを含む群から選択される成分を任意選択でさらに含有する。
本発明者らは既に、フシジン酸およびフシジン酸ナトリウムをAPIとして有する局所用調製物の既知の側面を記述している。現在の既知知識から、
−フシジン酸ナトリウムを開始APIとして使用して作製されたフシジン酸含有ゲルは入手可能でないこと、
−APIとしてのフシジン酸ナトリウムの安定性に関する公開されているデータは存在しないこと、
−フシジン酸ナトリウムは、APIとしてフシジン酸よりも本質的に安定であるとみなされていないこと
が明らかである。
−フシジン酸ナトリウムを開始APIとして使用して作製されたフシジン酸含有ゲルは入手可能でないこと、
−APIとしてのフシジン酸ナトリウムの安定性に関する公開されているデータは存在しないこと、
−フシジン酸ナトリウムは、APIとしてフシジン酸よりも本質的に安定であるとみなされていないこと
が明らかである。
これにもかかわらず、驚くべきことに、APIとしてのフシジン酸ナトリウムはフシジン酸よりも有意に安定性が高く、フシジン酸はフシジン酸ナトリウムよりも迅速に劣化することが発見された。
APIとしてのフシジン酸ナトリウムの安定性に関する公開されているデータは存在しない。本出願人は、その安定性を評価するためにフシジン酸ナトリウムで実験を行った。表2から、室温〜45℃の温度範囲にわたるフシジン酸ナトリウムの分解の範囲は2.45%〜6%であったことを見ることができる。
また、表1および2は、未加工のAPIとしてのフシジン酸とフシジン酸ナトリウムとの間の安定性の比較も示す。研究は本出願人によって開発されたインハウスのHPLC方法を用いて実施し、本出願人は、英国薬局方(BP)で提案されている滴定方法とは対照的にこれが真の安定性を示す方法であると考えている。これは、BP方法ではインタクトなAPIと分解された形態とを区別しないためである。
フシジン酸ナトリウムの安定性分析:
表2:安定性指示HPLC方法および滴定方法による、3カ月経ったフシジン酸ナトリウム(API)の分析の結果
試料名:フシジン酸ナトリウムBP
パック:開けたおよび閉じたペトリ皿
表2:安定性指示HPLC方法および滴定方法による、3カ月経ったフシジン酸ナトリウム(API)の分析の結果
パック:開けたおよび閉じたペトリ皿
どちらの研究においても、*初期は、APIを供給者から受け取った時点で試験した試料の結果を示す。
表1および2から、
・フシジン酸の場合、3カ月、室温(開条件)で約7.7%の損失があり、3カ月、45℃(開条件)で約11%の損失がある
・フシジン酸ナトリウムの場合、3カ月、室温(開条件)で約2.5%の損失があり、3カ月、45℃(開条件)で約6%の損失がある
ことを観察することができる。
・フシジン酸の場合、3カ月、室温(開条件)で約7.7%の損失があり、3カ月、45℃(開条件)で約11%の損失がある
・フシジン酸ナトリウムの場合、3カ月、室温(開条件)で約2.5%の損失があり、3カ月、45℃(開条件)で約6%の損失がある
ことを観察することができる。
したがって、データは、APIとしてのフシジン酸ナトリウムがフシジン酸よりも安定していることを示している。
本出願人らは、フシジン酸ナトリウム(フシジン酸ではなく)を用いてゲル(クリームまたは軟膏ではなく)を作製する可能性を調査した。フシジン酸ナトリウムは皮膚用医薬品の応用に使用されてきたが、フシジン酸ナトリウムを使用したクリームまたはゲルを作製することは可能でなかった。これは、フシジン酸ナトリウムに固有のアルカリ度(pH7.5〜9)が原因であり、これをクリームまたはゲル形態で使用することができない、したがってフシジン酸ナトリウムを出発物質として使用して製造したすべての生成物は軟膏であることを意味する。フシジン酸ナトリウムを使用した皮膚用医薬品ゲルでは、フシジン酸ナトリウムがフシジン酸よりも安定しているという利点を活用し、また、軟膏およびクリームよりもその塗布品質がはるかに優れているゲル配合物が提供される。したがって、現在入手可能なフシジン酸含有クリームよりも良好な安定性を有する組成物、存在する必要性が満たされる。
したがって、本出願人は、驚くべきことに、皮膚用医薬品組成物中でAPIのより高い安定性を達成するために、フシジン酸ではなくフシジン酸ナトリウムをゲルの製造中の開始APIとして使用し得ることを発見した。フシジン酸ナトリウムを出発物質として使用することにより、既存のフシジン酸組成物の製造および貯蔵に関連する欠点が排除される。
また、本出願人は、フシジン酸ナトリウムを開始APIとして用いて調製したフシジン酸ゲルが良好な化学的安定性、有効性、および微生物感度を示すことも発見した。
本出願は、フシジン酸ナトリウムを開始APIとして使用して調製した、フシジン酸(API)を含有する医薬品ゲルを作製する方法であって、フシジン酸は、in situで完全に無酸素の環境(不活性ガス、好ましくは窒素を用いて作り出した)下で酸をゆっくりと加えることによって、中間段階で分子分散形態(共溶媒の存在が原因)へと形成され、最終ゲル基剤に加えた際に非常に微細な分散として再生され、それにより、最終ゲル中に微細かつ均質に分散したフシジン酸がもたらされる方法を開示する。これらの操作はすべて、大気中の酸素を含まない環境中で、不活性ガス、好ましくは窒素を用いて作り出した環境中で行う。本発明の方法を用いて作製したゲルは、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、天然、半合成、または合成のポリマー、キレート化剤、湿潤剤、抗酸化剤、および水、好ましくは精製水を含むゲル基剤中の、APIとしてフシジン酸ナトリウムからin situで形成されたフシジン酸を含有する。
本発明の方法において開始APIとして用い得るAPIは、細菌性の一次および二次感染症の処置の分野で周知の、酸系の活性物質またはその塩のどちらかである。使用し得る適切な酸系の活性物質またはその塩の例には、それだけには限定されないがフシジン酸ナトリウムが含まれる。
これらの酸系の活性化合物またはその塩は、化合物の刺激が強いことが原因でそれだけでヒトの皮膚上に直接置くことができないため、化合物を使用した医薬組成物中で使用する基剤構成成分を必要とする。
本発明の方法を用いて作製したゲル基剤は、抗酸化剤、キレート化剤、および湿潤剤、またはその任意の組合せを含む群から選択される成分を任意選択でさらに含む。
また、本発明は、一般に市販のフシジン酸含有クリームよりも優れた高い治療上の有効性および化学的安定性のフシジン酸を含有する、フシジン酸ナトリウムを開始原材料として使用して生成した新規ゲルを作製する方法も提供する。
本発明の方法を用いて作製したフシジン酸ゲルは、不活性ガス、好ましくは窒素でパージし、真空を適用する、完全に無酸素の環境中で製造される。これらの条件下では、フシジン酸ナトリウムはin situでフシジン酸へと変換される。本発明のゲルは、細菌性皮膚感染症の処置に使用する。
好ましい実施形態および付随の実施形態では、本発明のゲルおよびその作製方法を記載する。
好ましい第1の実施形態
本発明の好ましい実施形態は、フシジン酸ナトリウムを未加工のAPIとして使用し、それをゲル基剤中、in situ、無酸素環境下でフシジン酸へと変換するステップを含む、フシジン酸を含有する皮膚用医薬品ゲルを作製する方法を開示する。
本発明の好ましい実施形態は、フシジン酸ナトリウムを未加工のAPIとして使用し、それをゲル基剤中、in situ、無酸素環境下でフシジン酸へと変換するステップを含む、フシジン酸を含有する皮膚用医薬品ゲルを作製する方法を開示する。
第1の実施形態
本発明の一実施形態では、好ましい第1の実施形態の前記ゲル基剤が、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、天然、半合成、または合成のポリマー、および水、好ましくは精製水を含み、フシジン酸ナトリウムをin situでフシジン酸へと変換する前記ステップが、
a.好ましくは精製水である水、好ましくは10〜75%w/w、より好ましくは57%w/wを、混合容器中で50℃〜60℃まで加熱するステップと、
b.0.05〜0.5%w/wの保存料、より好ましくは0.2%w/wの安息香酸を前記混合容器中で溶かすステップと、
c.好ましくは天然、半合成、または合成のポリマー、好ましくは1〜5%w/w、より好ましくは1.25%w/wのカルボマー934Pであるポリマーを前記混合容器に加え、前記撹拌器を用いて10〜50RPMで十分に混合し、混合物を1000〜3000RPMおよびマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
d.前記混合容器中の混合物を、好ましくは8〜15℃の温度の冷水を冷却塔から混合容器のジャケット中に循環させることによって40℃まで冷却するステップと、
e.API容器中に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などを含む群から選択される共溶媒、好ましくはプロピレングリコール、好ましくは5〜50%w/w、より好ましくは25%w/wを加えるステップと、
f.ステップeの前記API容器に、フシジン酸ナトリウムを1〜5%w/w、より好ましくは2.08%w/wの量で加え、機械撹拌機を用いて、1000〜3000RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、溶かすステップと、
g.酸、好ましくは0.005〜0.5%w/w、より好ましくは4%w/wの1モーラーの硝酸溶液を加えることによって、API容器中の混合物のpHを2未満に調整するステップと、
h.前記API容器の内容物を10〜50RPMで連続的に撹拌しながらステップdの混合容器に移し、混合物を、1000〜3000RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
i.冷却塔から前記混合容器のジャケット内への8℃〜15℃の温度の冷水の循環を用いて、ステップhの混合容器の内容物を30℃〜35℃まで冷却するステップと、
j.好ましくは0.1〜5%w/wのアルカリ化剤、より好ましくは0.4%w/wのトリエタノールアミンを加えることによって、ステップiの混合容器中の内容物のpHを3.5〜6.0に調整し、10〜50RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空下で混合するステップと、
k.撹拌器を止め、ステップjの混合容器の内容物を貯蔵容器に取り出すステップと
を含む、組成物を作製する方法を開示する。
本発明の一実施形態では、好ましい第1の実施形態の前記ゲル基剤が、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、天然、半合成、または合成のポリマー、および水、好ましくは精製水を含み、フシジン酸ナトリウムをin situでフシジン酸へと変換する前記ステップが、
a.好ましくは精製水である水、好ましくは10〜75%w/w、より好ましくは57%w/wを、混合容器中で50℃〜60℃まで加熱するステップと、
b.0.05〜0.5%w/wの保存料、より好ましくは0.2%w/wの安息香酸を前記混合容器中で溶かすステップと、
c.好ましくは天然、半合成、または合成のポリマー、好ましくは1〜5%w/w、より好ましくは1.25%w/wのカルボマー934Pであるポリマーを前記混合容器に加え、前記撹拌器を用いて10〜50RPMで十分に混合し、混合物を1000〜3000RPMおよびマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
d.前記混合容器中の混合物を、好ましくは8〜15℃の温度の冷水を冷却塔から混合容器のジャケット中に循環させることによって40℃まで冷却するステップと、
e.API容器中に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などを含む群から選択される共溶媒、好ましくはプロピレングリコール、好ましくは5〜50%w/w、より好ましくは25%w/wを加えるステップと、
f.ステップeの前記API容器に、フシジン酸ナトリウムを1〜5%w/w、より好ましくは2.08%w/wの量で加え、機械撹拌機を用いて、1000〜3000RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、溶かすステップと、
g.酸、好ましくは0.005〜0.5%w/w、より好ましくは4%w/wの1モーラーの硝酸溶液を加えることによって、API容器中の混合物のpHを2未満に調整するステップと、
h.前記API容器の内容物を10〜50RPMで連続的に撹拌しながらステップdの混合容器に移し、混合物を、1000〜3000RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
i.冷却塔から前記混合容器のジャケット内への8℃〜15℃の温度の冷水の循環を用いて、ステップhの混合容器の内容物を30℃〜35℃まで冷却するステップと、
j.好ましくは0.1〜5%w/wのアルカリ化剤、より好ましくは0.4%w/wのトリエタノールアミンを加えることによって、ステップiの混合容器中の内容物のpHを3.5〜6.0に調整し、10〜50RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空下で混合するステップと、
k.撹拌器を止め、ステップjの混合容器の内容物を貯蔵容器に取り出すステップと
を含む、組成物を作製する方法を開示する。
第2の実施形態
本発明の一実施形態では、共溶媒は湿潤剤としても役割を果たす。しかし、本発明の別の実施形態では、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコールなどを含む群から選択される追加の湿潤剤を単独でまたはその任意の組合せのいずれかで第1の実施形態のステップaの混合容器に加えて、約1%(w/w)〜30%(w/w)、好ましくは20%(w/w)、より好ましくは10%(w/w)のプロピレングリコールの割合を形成してもよい。
本発明の一実施形態では、共溶媒は湿潤剤としても役割を果たす。しかし、本発明の別の実施形態では、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコールなどを含む群から選択される追加の湿潤剤を単独でまたはその任意の組合せのいずれかで第1の実施形態のステップaの混合容器に加えて、約1%(w/w)〜30%(w/w)、好ましくは20%(w/w)、より好ましくは10%(w/w)のプロピレングリコールの割合を形成してもよい。
第3の実施形態
本発明の別の実施形態では、第2の実施形態に記載のプロセスには、EDTA二ナトリウムなどを含む群から選択されるキレート化剤を単独でまたはその任意の組合せのいずれかで第1の実施形態のステップaの混合容器に加えて溶して、約0.001%(w/w)〜1%(w/w)、好ましくは0.05%(w/w)、より好ましくは0.01%(w/w)のEDTA二ナトリウムの割合を形成することがさらに組み込まれている。
本発明の別の実施形態では、第2の実施形態に記載のプロセスには、EDTA二ナトリウムなどを含む群から選択されるキレート化剤を単独でまたはその任意の組合せのいずれかで第1の実施形態のステップaの混合容器に加えて溶して、約0.001%(w/w)〜1%(w/w)、好ましくは0.05%(w/w)、より好ましくは0.01%(w/w)のEDTA二ナトリウムの割合を形成することがさらに組み込まれている。
第4の実施形態
本発明のさらなる実施形態では、第2〜3の実施形態に記載のプロセスには、第1の実施形態のステップeに加えて溶かす、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤、約0.001%(w/w)〜5%(w/w)、好ましくは0.1%(w/w)、より好ましくは0.01%(w/w)のブチル化ヒドロキシトルエンがさらに組み込まれている。
本発明のさらなる実施形態では、第2〜3の実施形態に記載のプロセスには、第1の実施形態のステップeに加えて溶かす、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤、約0.001%(w/w)〜5%(w/w)、好ましくは0.1%(w/w)、より好ましくは0.01%(w/w)のブチル化ヒドロキシトルエンがさらに組み込まれている。
第5の実施形態
本発明のさらなる実施形態では、第2〜3の実施形態に記載のプロセスには、第1の実施形態のステップjの後に加える緩衝剤がさらに組み込まれており、前記緩衝剤は、オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択され、約0.01%(w/w)〜1.00%(w/w)、好ましくは0.5%(w/w)、より好ましくは0.05%(w/w)である。
本発明のさらなる実施形態では、第2〜3の実施形態に記載のプロセスには、第1の実施形態のステップjの後に加える緩衝剤がさらに組み込まれており、前記緩衝剤は、オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択され、約0.01%(w/w)〜1.00%(w/w)、好ましくは0.5%(w/w)、より好ましくは0.05%(w/w)である。
第6の実施形態
本発明の一実施形態では、前記ゲル基剤が、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、抗酸化剤、キレート化剤、湿潤剤、天然、半合成、または合成のポリマー、および水、好ましくは精製水を含み、フシジン酸ナトリウムをin situでフシジン酸へと変換する前記ステップが、
a.好ましくは精製水である水、好ましくは10〜75%w/w、より好ましくは57%w/wを、混合容器中で50°〜60℃まで加熱し、0.05〜0.5%w/wの保存料、より好ましくは0.2%w/wの安息香酸、および0.001〜1w/wのキレート化剤、より好ましくは0.01%w/wのエデト酸二ナトリウムを加えて溶かし、撹拌器を用いて10〜50RPMで撹拌するステップと、
b.プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などを含む群から選択される湿潤剤、好ましくはプロピレングリコール、好ましくは1〜15%w/w、より好ましくは10%w/wを前記混合容器に加え、混合物の温度を50℃〜60℃に維持したままで、撹拌器を用いて10〜50RPMで十分に混合するステップと、
c.好ましくは天然、半合成、または合成のポリマー、好ましくは1〜5%w/w、より好ましくは1.25%w/wのカルボマー934Pであるポリマーを前記混合容器に加え、前記撹拌器を用いて10〜50RPMで十分に混合し、混合物を1000〜3000RPMおよびマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
d.前記混合容器中の混合物を、好ましくは8〜15℃の温度の冷水を冷却塔から混合容器のジャケット中に循環させることによって40℃まで冷却するステップと、
e.API容器中に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などを含む群から選択される共溶媒、好ましくはプロピレングリコール、好ましくは5〜50%w/w、より好ましくは25%w/wを加え、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤、好ましくは0.01〜0.1%w/w、より好ましくは0.01のブチル化ヒドロキシトルエンを加えて溶かすステップと、
f.ステップeの前記API容器中に、フシジン酸ナトリウムを1〜5%w/w、より好ましくは2.08%w/wの量で加え、機械撹拌機を用いて、1000〜3000RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、溶かすステップと、
g.酸、好ましくは0.005〜0.5%w/w、より好ましくは4%w/wの1モーラーの硝酸溶液を加えることによって、API容器中の混合物のpHを2未満に調整するステップと、
h.前記API容器の内容物を10〜50RPMで連続的に撹拌しながらステップdの混合容器に移し、混合物を1000〜3000RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつ−1000〜−300mm水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
i.冷却塔から前記混合容器のジャケット内への8℃〜15℃の冷水の循環を用いて、ステップhの混合容器の内容物を30℃〜35℃まで冷却するステップと、
j.好ましくは0.1〜5%w/wのアルカリ化剤、より好ましくは0.4%w/wのトリエタノールアミンを加えることによって、ステップiの前記混合容器の内容物のpHを3.5〜6.0に調整し、10〜50RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつ−1000〜−300mm水銀の真空下で混合するステップと、
k.オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択される緩衝剤を、約0.01%(w/w)〜1.00%(w/w)、好ましくは0.5%(w/w)、より好ましくは0.05%(w/w)で加えることによって、ステップjの前記混合容器の内容物のpHをさらに調整するステップと、
l.撹拌器を止め、ステップkの前記混合容器の内容物を貯蔵容器に取り出すステップと
を含む、組成物を作製する方法を開示する。
本発明の一実施形態では、前記ゲル基剤が、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、抗酸化剤、キレート化剤、湿潤剤、天然、半合成、または合成のポリマー、および水、好ましくは精製水を含み、フシジン酸ナトリウムをin situでフシジン酸へと変換する前記ステップが、
a.好ましくは精製水である水、好ましくは10〜75%w/w、より好ましくは57%w/wを、混合容器中で50°〜60℃まで加熱し、0.05〜0.5%w/wの保存料、より好ましくは0.2%w/wの安息香酸、および0.001〜1w/wのキレート化剤、より好ましくは0.01%w/wのエデト酸二ナトリウムを加えて溶かし、撹拌器を用いて10〜50RPMで撹拌するステップと、
b.プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などを含む群から選択される湿潤剤、好ましくはプロピレングリコール、好ましくは1〜15%w/w、より好ましくは10%w/wを前記混合容器に加え、混合物の温度を50℃〜60℃に維持したままで、撹拌器を用いて10〜50RPMで十分に混合するステップと、
c.好ましくは天然、半合成、または合成のポリマー、好ましくは1〜5%w/w、より好ましくは1.25%w/wのカルボマー934Pであるポリマーを前記混合容器に加え、前記撹拌器を用いて10〜50RPMで十分に混合し、混合物を1000〜3000RPMおよびマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
d.前記混合容器中の混合物を、好ましくは8〜15℃の温度の冷水を冷却塔から混合容器のジャケット中に循環させることによって40℃まで冷却するステップと、
e.API容器中に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などを含む群から選択される共溶媒、好ましくはプロピレングリコール、好ましくは5〜50%w/w、より好ましくは25%w/wを加え、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤、好ましくは0.01〜0.1%w/w、より好ましくは0.01のブチル化ヒドロキシトルエンを加えて溶かすステップと、
f.ステップeの前記API容器中に、フシジン酸ナトリウムを1〜5%w/w、より好ましくは2.08%w/wの量で加え、機械撹拌機を用いて、1000〜3000RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、溶かすステップと、
g.酸、好ましくは0.005〜0.5%w/w、より好ましくは4%w/wの1モーラーの硝酸溶液を加えることによって、API容器中の混合物のpHを2未満に調整するステップと、
h.前記API容器の内容物を10〜50RPMで連続的に撹拌しながらステップdの混合容器に移し、混合物を1000〜3000RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつ−1000〜−300mm水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
i.冷却塔から前記混合容器のジャケット内への8℃〜15℃の冷水の循環を用いて、ステップhの混合容器の内容物を30℃〜35℃まで冷却するステップと、
j.好ましくは0.1〜5%w/wのアルカリ化剤、より好ましくは0.4%w/wのトリエタノールアミンを加えることによって、ステップiの前記混合容器の内容物のpHを3.5〜6.0に調整し、10〜50RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつ−1000〜−300mm水銀の真空下で混合するステップと、
k.オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択される緩衝剤を、約0.01%(w/w)〜1.00%(w/w)、好ましくは0.5%(w/w)、より好ましくは0.05%(w/w)で加えることによって、ステップjの前記混合容器の内容物のpHをさらに調整するステップと、
l.撹拌器を止め、ステップkの前記混合容器の内容物を貯蔵容器に取り出すステップと
を含む、組成物を作製する方法を開示する。
好ましい第2の実施形態
ゲル基剤およびフシジン酸を含有する新規皮膚用医薬品ゲルであって、前記フシジン酸がin situ、無酸素環境下でフシジン酸ナトリウムを用いて作製され、前記クリームがin situでフシジン酸ナトリウムの変換によって作製されたフシジン酸を含み、前記ゲル基剤が、天然、半合成または合成のポリマー、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、および水、好ましくは精製水を含むゲル。
ゲル基剤およびフシジン酸を含有する新規皮膚用医薬品ゲルであって、前記フシジン酸がin situ、無酸素環境下でフシジン酸ナトリウムを用いて作製され、前記クリームがin situでフシジン酸ナトリウムの変換によって作製されたフシジン酸を含み、前記ゲル基剤が、天然、半合成または合成のポリマー、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、および水、好ましくは精製水を含むゲル。
第7の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、好ましい第2の実施形態に開示したゲルの組成が以下のとおりである、ヒトの皮膚上の細菌性皮膚感染症を局所的処置するための皮膚用医薬品ゲルを提供する:
−重量で約0.1%(w/w)〜約25%(w/w)、好ましくは約0.5%〜約5重量%、最も好ましくは重量で約1%(w/w)〜2%(w/w)の酸形態の活性化合物、好ましくはフシジン酸ナトリウム、および、
−すべての重量が組成物の重量に基づいた、天然または半合成または合成のポリマー、共溶媒、酸、アルカリ、緩衝剤、保存料、抗酸化剤、キレート化剤、湿潤剤、水を含有するゲル基材であり、
−天然ポリマーは、トラガカント、ペクチン、カラギーン、寒天、およびアルギン酸から選択され、合成および半合成ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボポールなどから選択され、約0.5%(w/w)〜10%(w/w)であり、
−共溶媒は、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などを含む群から選択され、約5%(w/w)〜50%(w/w)であり、
−HCl、H2So4、HNO3、乳酸などの酸は約0.005%(w/w)〜0.5%(w/w)であり、
−アルカリ化剤、好ましくは0.1〜5%w/w、より好ましくは0.4%w/wのトリエタノールアミンを加え、
−保存料は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロクレゾール、ソルビン酸カリウム、安息香酸などを含む群から選択され、約0.05%(w/w)〜0.5%(w/w)である。
本発明の別の実施形態によれば、好ましい第2の実施形態に開示したゲルの組成が以下のとおりである、ヒトの皮膚上の細菌性皮膚感染症を局所的処置するための皮膚用医薬品ゲルを提供する:
−重量で約0.1%(w/w)〜約25%(w/w)、好ましくは約0.5%〜約5重量%、最も好ましくは重量で約1%(w/w)〜2%(w/w)の酸形態の活性化合物、好ましくはフシジン酸ナトリウム、および、
−すべての重量が組成物の重量に基づいた、天然または半合成または合成のポリマー、共溶媒、酸、アルカリ、緩衝剤、保存料、抗酸化剤、キレート化剤、湿潤剤、水を含有するゲル基材であり、
−天然ポリマーは、トラガカント、ペクチン、カラギーン、寒天、およびアルギン酸から選択され、合成および半合成ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボポールなどから選択され、約0.5%(w/w)〜10%(w/w)であり、
−共溶媒は、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などを含む群から選択され、約5%(w/w)〜50%(w/w)であり、
−HCl、H2So4、HNO3、乳酸などの酸は約0.005%(w/w)〜0.5%(w/w)であり、
−アルカリ化剤、好ましくは0.1〜5%w/w、より好ましくは0.4%w/wのトリエタノールアミンを加え、
−保存料は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロクレゾール、ソルビン酸カリウム、安息香酸などを含む群から選択され、約0.05%(w/w)〜0.5%(w/w)である。
第8の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、好ましい第2の実施形態のゲル基剤が、オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択される緩衝剤を約0.05%(w/w)〜1.00%(w/w)の割合でさらに含むゲルを開示する。
本発明の別の実施形態によれば、好ましい第2の実施形態のゲル基剤が、オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択される緩衝剤を約0.05%(w/w)〜1.00%(w/w)の割合でさらに含むゲルを開示する。
第9の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、第7の実施形態のゲル基剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤を約0.05%(w/w)〜5%(w/w)の割合でさらに含むゲルを開示する。
本発明の別の実施形態によれば、第7の実施形態のゲル基剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤を約0.05%(w/w)〜5%(w/w)の割合でさらに含むゲルを開示する。
第10の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、好ましい第7および第8の実施形態のゲル基剤が、EDTA二ナトリウムなどを含む群から選択されるキレート化剤を約0.05%(w/w)〜1%(w/w)の割合でさらに含むゲルを開示する。
本発明の別の実施形態によれば、好ましい第7および第8の実施形態のゲル基剤が、EDTA二ナトリウムなどを含む群から選択されるキレート化剤を約0.05%(w/w)〜1%(w/w)の割合でさらに含むゲルを開示する。
第11の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、好ましい第7〜9の実施形態のゲル基剤が、グリセリン、ソルビトールなどを含む群から選択される湿潤剤を約5%(w/w)〜20%(w/w)の割合でさらに含むゲルを開示する。
本発明の別の実施形態によれば、好ましい第7〜9の実施形態のゲル基剤が、グリセリン、ソルビトールなどを含む群から選択される湿潤剤を約5%(w/w)〜20%(w/w)の割合でさらに含むゲルを開示する。
第12の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、第7〜11の実施形態および好ましい第2の実施形態のいずれかに開示されているゲルを塗布することを含む、一次および二次の皮膚感染症を処置する方法を開示する。
本発明の別の実施形態によれば、第7〜11の実施形態および好ましい第2の実施形態のいずれかに開示されているゲルを塗布することを含む、一次および二次の皮膚感染症を処置する方法を開示する。
第13の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、第2〜6の実施形態および好ましい第1の実施形態のいずれかに開示されているプロセスを用いて作製したゲルを塗布することを含む、一次および二次の皮膚感染症を処置する方法を開示する。
本発明の別の実施形態によれば、第2〜6の実施形態および好ましい第1の実施形態のいずれかに開示されているプロセスを用いて作製したゲルを塗布することを含む、一次および二次の皮膚感染症を処置する方法を開示する。
本発明の方法を用いて得られたゲルは、色が均質かつ白色からオフホワイト色であり、稠度が粘稠である。本発明の方法を用いて作製した生成物のpHは約3〜6である。他方で、市販のフシジン酸ナトリウム軟膏は脂っぽく、美容的に上品でない。
活性薬物は、最適な生物学的および皮膚的な有効性のために皮膚に浸透することが必要不可欠である。ここで活性薬物の粒子径が重要な役割を果たす。生成物が有効であるためには、活性薬物が微細な分散形態で利用可能であることが必要である。また、これは皮膚の安全なpH適合環境(4.0〜6.0)で達成されなければならない。これらのすべてを達成するためには、薬物を溶解または分散させるために適切なビヒクルまたは共溶媒を選択することが必要不可欠である。
本発明の方法を用いて作製したクリームならびに一部の市販の製品の試料(試料A、C、D、F、G、およびK)で粒子径分析を実施した。最大および最小の粒子径、平均粒子径、標準偏差ならびに変動係数を評価した。
表3
表3
粒子径分布の分析は、本発明の生成物中に、慣用の生成物よりも有利にはるかに小さい大きさである微細な粒子径のフシジン酸が存在することを明らかに示している。このことは、フシジン酸ナトリウムから微細な分散形態のフシジン酸へのin situ変換を用いたフシジン酸ナトリウムを用いて本発明の生成物を作製したことに起因している。すべての測定したパラメータが、市販のフシジン酸含有クリームで判明したものよりも良好である。これは、市販の製品を超える本明細書中に開示した生成物の別の明らかな利点である。
本発明の生成物は、慣用の生成物よりも小さな粒子径かつ微細な分散形態で利用可能な再生フシジン酸の明白な抗細菌活性により、有効である。
本発明者は、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などの様々な共溶媒をスクリーニングし、フシジン酸ナトリウムを約5%(w/w)〜40%(w/w)と変動する上記共溶媒のうちの1つに不活性ガスパージング下および真空下で溶かし、HCl、H2SO4、HNO3、乳酸などの酸を約0.005%(w/w)〜約0.5%(w/w)、撹拌下で加えることによってin situでフシジン酸へと変換し、フシジン酸をより安定化した溶液形態で得て、これにより、ゲル基剤中の本発明者らの最終生成物が、皮膚に容易に浸透し、有効性が高く、また、約3.0〜約6.0のpHを有することによって皮膚適合性が高いものとなる。
生成物の安定性は、ICH指針に従って6カ月間行った安定性研究およびインハウスの生成物で行ったストレス研究と市販の匹敵する製品の試料のそれとの比較によって確認する。
実験データ
本発明の生成物および現在市販されている製品を用いてAPI−安定性実験を実施した(表4〜9を参照)。APIの生成物の外見、pH値およびアッセイを一定期間にわたって観察する(または必要に応じて測定する)ための試験を実施した。また、生成物をオートクレーブ試験および酸化分解試験などのストレス研究に供することによって安定性を評価するための試験も実施した。
本発明の生成物および現在市販されている製品を用いてAPI−安定性実験を実施した(表4〜9を参照)。APIの生成物の外見、pH値およびアッセイを一定期間にわたって観察する(または必要に応じて測定する)ための試験を実施した。また、生成物をオートクレーブ試験および酸化分解試験などのストレス研究に供することによって安定性を評価するための試験も実施した。
さらに、in vitroの抗微生物阻害帯の研究も一定期間にわたって実施した。
試験に使用した本発明の生成物の各々1グラム中に、完成した生成物中で2%(w/w)のフシジン酸を生じるために必要な量のフシジン酸ナトリウムが含有されていた。
安定性研究、オートクレーブおよび酸化分解の試験に使用した生成物は、約10%の過剰のAPI(過量)を含有していた。研究に使用した本発明の生成物は、フシジン酸ナトリウムを出発物質として使用して調製したフシジン酸ゲルを含有していた。これをアルミニウム製押出しチューブ中にパッケージし、生成物の各々1グラム中に、20mgのフシジン酸(BPに適合)に相当する20.8mgのフシジン酸ナトリウム(BPに適合)が含有されていた。
生成物:フシジン酸ナトリウムゲル
パック:アルミニウム製押出しチューブ、組成:各々1グラムがフシジン酸BP2.0%に相当するフシジン酸ナトリウムBPを含有
生成物:フシジン酸ナトリウムゲル
パック:アルミニウム製押出しチューブ、組成:各々1グラムがフシジン酸BP2.0%に相当するフシジン酸ナトリウムBPを含有
表4:説明試験、バッチ番号SFG−09
測定したパラメータ:外見
測定したパラメータの最良値:均質な白色からオフホワイト色の粘稠ゲル
測定方法:裸眼による観察
注意:最良値とは、測定した外見が最良値に一致したことを示す
測定したパラメータ:外見
測定したパラメータの最良値:均質な白色からオフホワイト色の粘稠ゲル
測定方法:裸眼による観察
表4〜6から、pH値、外見、および安定性のすべての点で本発明の生成物が非常に良好であることが明らかである。
表8からの推論:オートクレーブ分析(121℃を15分間適用)のアッセイ結果により、フシジン酸クリームの市販の試料(通し番号2〜10)が、API含有率について本発明の生成物(通し番号1)よりも高い降下のパーセンテージを示すことが示される。
表9からの推論:酸化分解分析(12時間の期間にわたる30%の過酸化水素溶液)の上記アッセイ結果により、様々な市販のフシジン酸クリームの試料(通し番号2〜10)が、本発明の生成物(通し番号1)よりも顕著に高いAPI分解(API含有率降下のパーセンテージによって示される)を示すことが示される。
上記データから、本発明の生成物が、周囲条件および高温多湿の貯蔵条件で非常に安定していることが明らかである。また、オートクレーブ研究および酸化分解研究により生成物の安定性がさらに確認される。これは、現在入手可能なフシジン酸クリームを超える大きな利点である。生成物の安定性は、Nova−LIMSソフトウェアを用いた分解のアレニウスプロットを使用した、配合物の貯蔵寿命の予測によってさらに確認される。
上記データから、本発明の生成物が、周囲条件および高温多湿の貯蔵条件で非常に安定していることが明らかである。また、オートクレーブ研究および酸化分解研究により生成物の安定性がさらに確認される。これは、現在入手可能なフシジン酸クリームを超える大きな利点である。生成物の安定性は、Nova−LIMSソフトウェアを用いた分解のアレニウスプロットを使用した、配合物の貯蔵寿命の予測によってさらに確認される。
in situでフシジン酸ナトリウムの変換によって作製したフシジン酸の微生物活性の優位性を証明するために、市販のフシジン酸含有クリームで実験を実施した。ゲルでは使用する段階がクリームよりも1段階少ないため、ゲルからのAPIの放出がクリームからよりも有効であることが周知である。抗微生物活性に関して、本発明のゲル中のフシジン酸は、フシジン酸クリームによるものに類似またはそれよりも良好な結果をもたらすことが予想される。
フシジン酸ナトリウム生成物のin situ変換のプロセスによって作製したフシジン酸の抗微生物/抗細菌活性は、同様のプロセスを用いて生成し、黄色ブドウ球菌に対して試験したフシジン酸クリームのin vitroの抗微生物阻害帯の研究によって確認される。研究の詳細を以下の表10に詳述する。
上記データから、フシジン酸ナトリウムのin situ変換のプロセスを用いて製造したフシジン酸が、一次および二次の細菌感染症を処置するために十分な抗微生物/抗細菌活性を有することは明らかである。
上記の説明は多くの具体性を含有するが、これらは本発明の範囲の限定ではなく、むしろ、その好ましい実施形態の例示として解釈されるべきである。本発明の精神および範囲から逸脱せずに、上記で与えた開示に基づいて改変および変形が可能であることを理解されたい。したがって、本発明の範囲は、例示した実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲およびその法的均等物によって決定されるべきである。
Claims (15)
- フシジン酸ナトリウムを未加工の原薬として使用し、前記フシジン酸ナトリウムをクリーム基剤中、in situ、無酸素環境下でフシジン酸へと変換するステップを含む、フシジン酸ナトリウムを用いて皮膚用医薬品ゲルを作製する方法。
- フシジン酸ナトリウムを未加工の原薬として使用し、前記フシジン酸ナトリウムをクリーム基剤中、in situ、無酸素環境下でフシジン酸へと変換するステップが、
a.好ましくは精製水である水を、10〜75%w/w、より好ましくは57%w/wの量で、混合容器中で加熱し、これを50℃〜60℃の温度で維持するステップと、
b.0.05〜0.5%w/wの量の保存料、より好ましくは0.2%w/wの量の安息香酸を、前記混合容器中で溶かすステップと、
c.好ましくは天然、半合成、または合成のポリマー、好ましくは1〜5%w/w、より好ましくは1.25%w/wの量のカルボマー934Pであるポリマーを、ステップbの前記混合容器に加え、前記撹拌器を用いて10〜50RPMで十分に混合し、混合物を1000〜3000RPMで、マイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空の適用下でホモジナイズするステップと、
d.前記混合容器中のステップcの終わりに得られた混合物を、好ましくは8〜15℃の温度の冷水を冷却塔から前記混合容器のジャケット中に循環させることによって40℃まで冷却するステップと、
e.API容器中に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などを含む群から選択される共溶媒、好ましくはプロピレングリコールを、好ましくは5〜50%w/w、より好ましくは25%w/wの量で加えるステップと、
f.好ましくは1〜5%w/w、より好ましくは2.08%の量であるフシジン酸ナトリウムを加え、機械撹拌機を用いて、1000〜3000RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、前記API容器中で溶かすステップと、
g.酸、好ましくは0.005〜0.5%w/w、より好ましくは、好ましくは1モーラーの硝酸溶液を4%w/wの量で加えることによって、前記API容器中のステップfの終わりに得られた混合物のpHを2未満に調整するステップと、
h.前記ステップgの終わりに得られた前記API容器の内容物を10〜50RPMで連続的に撹拌しながらステップdの前記混合容器に移し、混合物を1000〜3000RPMで、窒素ガスフラッシング下で、かつマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空の適用下でホモジナイズするステップと、
i.冷却塔から前記混合容器のジャケット内への8℃〜15℃の冷水の循環を用いて、ステップhの混合容器の内容物を30℃〜35℃まで冷却するステップと、
j.アルカリ化剤、好ましくは0.1〜5%w/w、より好ましくは0.4%w/wの量のトリエタノールアミンを加えることによって、ステップiの終わりに得られた内容物のpHを3.5〜6.0に調整し、10〜50RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空下で混合するステップと、
k.撹拌器を止め、ステップjの混合容器の内容物を貯蔵容器に取り出すステップと
を含む、請求項1に記載のフシジン酸ナトリウムを用いて皮膚用医薬品ゲルを作製する方法。 - グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコールなどを含む群から選択される湿潤剤を、単独でまたはその任意の組合せのいずれかで請求項2のステップaの混合容器に加えて、約1%(w/w)〜30%(w/w)、好ましくは20%(w/w)、より好ましくは10%(w/w)のプロピレングリコールの割合を形成する、請求項2に記載のフシジン酸ゲルを作製する方法。
- さらに、EDTA二ナトリウムなどを含む群から選択されるキレート化剤を単独でまたはその任意の組合せのいずれかで請求項2のステップaの混合容器に加えて溶かして、約0.001%(w/w)〜1%(w/w)、好ましくは0.05%(w/w)、より好ましくは0.01%(w/w)の割合を形成する、請求項2および3のいずれかに記載のフシジン酸ゲルを作製する方法。
- さらに、約0.001%(w/w)〜5%(w/w)、好ましくは0.1%(w/w)、より好ましくは0.01%(w/w)のブチル化ヒドロキシトルエンの、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤を請求項2のステップeに加えて溶かす、請求項2から4のいずれかに記載のフシジン酸ゲルを作製する方法。
- フシジン酸ナトリウムを未加工の原薬として使用し、前記フシジン酸ナトリウムをゲル基剤中、in situ、無酸素環境下でフシジン酸へと変換するステップが、
a.好ましくは精製水である水を、10〜75%w/w、より好ましくは57%w/wの量で、混合容器中で加熱し、これを50℃〜60℃の温度で維持し、0.05〜0.5%w/wの保存料、より好ましくは0.2%w/wの安息香酸、および0.001〜1w/wのキレート化剤、より好ましくは0.01%w/wのエデト酸二ナトリウムを加えて溶かし、撹拌器を用いて10〜50RPMで撹拌するステップと、
b.前記混合容器に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などを含む群から選択される湿潤剤、好ましくはプロピレングリコールを、好ましくは1〜15%w/w、より好ましくは10%w/wの量で加え、混合物の温度を50℃〜60℃に維持したままで、撹拌器を用いて10〜50RPMで十分に混合するステップと、
c.好ましくは天然、半合成、または合成のポリマー、好ましくは1〜5%w/w、より好ましくは1.25%w/wの量のカルボマー934Pであるポリマーを、ステップbの前記混合容器に加え、前記撹拌器を用いて10〜50RPMで十分に混合し、混合物を1000〜3000RPMおよびマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
d.前記混合容器中のステップcの終わりに得られた混合物を、好ましくは8〜15℃の温度の冷水を冷却塔から混合容器のジャケット中に循環させることによって40℃まで冷却するステップと、
e.API容器中に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などを含む群から選択される共溶媒、好ましくはプロピレングリコールを、好ましくは5〜50%w/w、より好ましくは25%w/wの量で加え、前記API容器に、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤、好ましくは0.01〜0.1%w/w、より好ましくは0.01%w/wのブチル化ヒドロキシトルエンを加え、これを溶かすステップと、
f.フシジン酸ナトリウムを、ステップeの前記API容器中に好ましくは1〜5%w/w、より好ましくは2.08%w/wの量で加え、機械撹拌機を用いて、1000〜3000RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下でこれを溶かすステップと、
g.酸を、濃酸の形態で0.005〜0.5%w/wの量、好ましくは4%w/wの量の1モーラーの硝酸で加えることによって、API容器中のステップfの終わりに得られた混合物のpHを2未満に調整するステップと、
h.ステップgの終わりに得られた前記API容器の内容物を10〜50RPMで連続的に撹拌しながらステップdの混合容器に移し、混合物を、1000〜3000RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
i.冷却塔から前記混合容器のジャケット内への8℃〜15℃の冷水の循環を用いて、ステップhの混合容器の内容物を30℃〜35℃まで冷却するステップと、
j.好ましくは0.1〜5%w/wのアルカリ化剤、より好ましくは0.4%w/wのトリエタノールアミンを加えることによって、ステップlの混合容器中の内容物のpHを3.5〜6.0に調整し、10〜50RPMで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつマイナス1000〜マイナス300mm水銀の真空下で混合するステップと、
k.撹拌器を止め、ステップmの前記混合容器の内容物を貯蔵容器に取り出すステップと
を含む、請求項1に記載のフシジン酸ゲルを作製する方法。 - ゲル基剤およびフシジン酸を含有する新規皮膚用医薬品ゲルであって、前記フシジン酸がin situ、無酸素環境下でフシジン酸ナトリウムを用いて作製され、前記クリームがin situでフシジン酸ナトリウムの変換によって作製されたフシジン酸を含み、前記ゲル基剤が、天然、半合成または合成のポリマー、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、および水、好ましくは精製水を含むゲル。
- 前記ゲル基剤が、オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択される緩衝剤を約0.05%(w/w)〜1.00%(w/w)の割合でさらに含む、請求項7に記載の新規皮膚用医薬品ゲル。
- 前記ゲル基剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤を約0.05%(w/w)〜5%(w/w)の割合でさらに含む、請求項7および8に記載の新規皮膚用医薬品ゲル。
- 前記ゲル基剤が、EDTA二ナトリウムなどを含む群から選択されるキレート化剤を約0.05%(w/w)〜1%(w/w)の割合でさらに含む、請求項7から9に記載の新規皮膚用医薬品ゲル。
- 前記ゲル基剤が、グリセリン、ソルビトールなどを含む群から選択される湿潤剤を約5%(w/w)〜20%(w/w)の割合でさらに含む、請求項7から10に記載の新規皮膚用医薬品ゲル。
- その組成が、
−重量で約0.1%(w/w)〜約25%(w/w)、好ましくは約0.5%〜約5重量%、より好ましくは約1%(w/w)〜2%(w/w)の酸形態の活性化合物、好ましくは2.08%w/wのフシジン酸ナトリウム、および、
−すべての重量が組成物の重量に基づいた、天然または半合成または合成のポリマー、共溶媒、酸、アルカリ、緩衝剤、保存料、抗酸化剤、キレート化剤、湿潤剤、水を含有するゲル基材であり、
−天然ポリマーは、トラガカント、ペクチン、カラギーン、寒天、およびアルギン酸から選択され、合成および半合成ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボポールなどから選択され、約0.5%(w/w)〜10%(w/w)の割合で提供され、
−共溶媒は、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−400などを含む群から選択され、約5%(w/w)〜50%(w/w)の割合で提供され、
−HCl、H2So4、HNO3、乳酸などの酸は、約0.005%(w/w)〜0.5%(w/w)の割合で提供され、
−アルカリ化剤は好ましくは0.1〜5%w/w、より好ましくは0.4%w/wの割合のトリエタノールアミンで提供され、
−保存料は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロクレゾール、ソルビン酸カリウム、安息香酸などを含む群から選択され、約0.05%(w/w)〜0.5%(w/w)の割合で提供され、
−緩衝剤は、オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択され、約0.05%(w/w)〜1.00%(w/w)の割合で提供され、
−抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択され、約0.05%(w/w)〜5%(w/w)の割合で提供され、
−キレート化剤は、EDTA二ナトリウムなどを含む群から選択され、約0.05%(w/w)〜1%(w/w)の割合で提供され、
−湿潤剤は、グリセリン、ソルビトールなどを含む群から選択され、約5%(w/w)〜20%(w/w)の割合で提供される
、請求項5に記載のプロセスを用いて作製した皮膚用医薬品ゲル。 - 請求項7から12のいずれかに記載の皮膚用医薬品ゲルを塗布することを含む、一次および二次の皮膚感染症を処置する方法。
- 請求項1から5に記載のプロセスのいずれかを用いて作製した皮膚用医薬品ゲルを塗布することを含む、一次および二次の皮膚感染症を処置する方法。
- 前記無酸素環境が不活性ガスを用いて作り出される、請求項1に記載のフシジン酸ナトリウムを用いて皮膚用医薬品ゲルを作製する方法。
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