KR101092599B1 - 동물용 복합항생제 조성물 - Google Patents

동물용 복합항생제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 동물용 복합항생제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 세팔로스포린계 항생물질로 알려진 세푸록심(Cefuroxime) 또는 베타-락탐계 항생물질인 아목시실린(Amoxicillin)과, 클로람페니콜계 항생물질인 플로르페니콜(Florfenicol)을 0.3 ~ 3 : 1 의 중량비로 복합 처방함으로써 단독 처방 시와 다른 항생물질의 복합항생제에 비해 어류 및 축산 세균에 대한 탁월한 항균 효과를 갖는 동물용 복합항생제 조성물에 관한 것이다.
세푸록심, 아목시실린, 플로르페니콜, 어류 및 축산 세균

Description

동물용 복합항생제 조성물{Antibiotic complex formulation for animal use}
본 발명은 동물용 복합항생제 조성물에 관한 것이다.
세푸록심(Cefuroxime)은 세팔로스포린 2세대 항생물질로서 세팔로스포린계 항생물질이다. 또한, 세푸록심은 대장균(E. coli), 엔테로박터(Enterobacter spp.), 헤모필루스 인플루엔자(haemophilus influenzae) 등에 생물활성을 나타내는 항생물질이다.
또한, 아목시실린(Amoxicillin)은 대표적인 베타-락탐계열 항생물질로서 그람양성균의 세포벽 합성에 관여한다. 간섭을 받은 세균은 세포벽을 합성할 수 없게 된다. 아목시실린은 중간 범위의 스펙트럼을 가진 항생제로서 다수의 그람양성균과 소수의 그람 음성균에 대해 항균력을 나타낸다. 최근에는 내성균주의 증가로 아목시실린 단일 성분만으로 이루어진 약품보다는 아목시실린과 클라부란산를 조합하여 제조한 것을 사용한다.
한편, 플로르페니콜(Florfenicol)은 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디클로르아세트아미드-3-플루오르-1-프로판올 구조를 가진 물질로서 클로람페니콜(Chloramphenicol)계 항생제인 치암페니콜(D-d-트레오-2-디클로르아세트아미드- 1-(4-메틸설포닐)페닐-1,33-프로판디올)의 3번 탄소의 히드록실기 대신에 불소로 치환한 유도체로서 클로람페니콜과 치암페니콜에 저항성을 나타내는 엔테로박터, 시겔라, 살모넬라 및 대장균과 같은 장내세균을 포함한 병원성 세균에 넓은 항균 스펙트럼을 갖고 있어 수의학적으로 많이 사용되고 있다.
플로르페니콜의 항균기전은 클로람페니콜과 동일하게 세균의 50S 리보솜과의 결합에 의해 세균의 단백질 합성을 저해함으로서 활성을 나타내지만 클로람페니콜의 부작용인 재생불량성 빈혈을 유발하지 않는 장점이 있어 클로람페니콜을 대체할 수 있는 항생제로 세계 여러 나라에서 동물의 질병 예방 및 치료제로 이용되고 있다.
즉, 클로람페니콜은 우수한 약효에도 불구하고 식용동물에는 사용할 수가 없는데 그 이유는 상기 약물을 투여한 식용동물을 사람이 섭취시 재생불량성 빈혈(Anaplastic anemia)을 일으키는 부작용을 가지고 있기 때문이다.
플로르페니콜의 이러한 장점에도 불구하고 플로르페니콜과 다른 항생제와의 혼합제제에 대한 연구는 아직 발표되지 않고 있다.
상기와 같이 세푸록심, 아목시실린, 플로르페니콜은 수의 임상분야에서 많이 사용되고 있는 항생물질이지만 이들의 혼합제제에 대한 약리학적 연구는 국내외적으로 거의 이루어지지 않고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 최적의 플로르페니콜 함유 복합항생제 조성물을 확립하여 연구 노력한 결과, 축산과 어류의 병원성 미생물의 억제 효과가 우수한 세푸록심 또는 아목시실린과 플로르페니콜의 동물용 복합항생제 조성물을 개발하였고, 다른 콜리스틴계 항생물질 복합항생제에 비해 항균력에 대한 상승효과가 탁월한 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 동물의 병원성 미생물의 억제 효과가 우수한 세푸록심(Cefuroxime) 또는 아목시실린(Amoxicillin)과, 플로르페니콜(Florfenicol)을 0.3 ~ 3 : 1 의 중량비로 혼합되어 포함된 동물용 복합항생제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 세푸록심(Cefuroxime) 또는 아목시실린(Amoxicillin)과, 플로르페니콜(Florfenicol)이 0.3 ~ 3 : 1 의 중량비로 혼합되어 이루어진 동물용 복합 항생제 조성물을 그 특징으로 한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 세팔로스포린계 항생물질로 알려진 세푸록심(Cefuroxime) 또는 베타-락탐계 항생물질인 아목시실린(Amoxicillin)과, 플로르페니콜(Florfenicol)을 0.3 ~ 3 : 1 의 중량비로 복합 처방함으로써 단독 처방 시와 다른 항생물질의 복합항생제에 비해 어류 및 축산 세균에 대한 탁월한 항균 효과를 갖는 동물용 복합항생제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 세푸록심 또는 아목시실린과, 플로르페니콜의 혼합비율을 최적화 시켜 경제적이면서도 병원성 균주에 대한 항균활성이 우수한 새로운 조성의 동물용 약제 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에서는 세푸록심 또는 아목시실린과 플로르페니콜 사이의 상호 작용을 규명하고 혼합비간의 상관관계를 알아보기 위해 항생제 다제내성균주(Multi-resistant microorganism), 즉 각종 세균성 질병에 이환된 개, 돼지 등의 축산과, 어류로부터 분리한 세균에 대한 세푸록심 또는 아목시실린과 플로르페니콜 복합제제의 항균효과를 최소 발육저지 농도(Minimum Inhibition Concentration, MIC)로 시험하여 측정하였다.
본 발명에서 세푸록심 또는 아목시실린과 플로르페니콜의 혼합비율은 0.3 ~ 3 : 1 의 중량비가 바람직하며, 0.5 ~ 1.5 : 1의 중량비가 더욱 바람직하다. 상기 혼합비율이 상기 범위 보다 적을 경우에는 경제적으로는 유리하나 병원균에 대한 항균효력이 저하되며, 상기 범위를 초과하면 플로르페니콜의 높은 가격으로 인해 비경제적일 뿐만 아니라 혼합제제의 내성 병원균에 대한 항균효력이 저하되어 목적하는 바의 효과를 거두기 어려운 문제가 있다. 또한, 본 발명에서는 다른 항생물질인 콜리스틴과 타이로신 보다 플로르페니콜과 복합 처방시 그 항균 효과가 월등하였음을 확인할 수 있었다.
본 발명의 복합항생제 조성물은 0.3 ~ 3 : 1 의 중량비로 혼합된 세푸록심 또는 아목시실린과 플로르페니콜을 유효성분으로 포함하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라 동물용 주사제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 복합항생제 조성물을 동물용 주사제로서 제형화 할 경우에는 상기 유효성분 외에 약제학적으로 허용 가능한 용매 또는 유화제를 추가하여 제조한다. 상기 유효성분은 전체 주사제 조성물 100%(w/v)에 대하여 15 ~ 35%(w/v) 함유되도록 하며, 상기 용매로는 글리세롤 포말, N-메틸-2-피롤리돈 또는 이들의 혼합물이 바람직하며, 상기 유화제로는 폴리옥시에틸렌캐스터오일, 폴리소르베이트, 프로필렌 글리콜 디카프리레이트/디카프레이트 또는 이들의 혼합물이 적합하다.
본 발명에서 제조된 복합항생제의 투여는 주사제로서 통상적으로 동물에 적용하는 정맥 주사, 근육 주사 및 피하 주사의 방법으로 투여한다.
투여량은 본 발명에서 정하는 비율로 혼합된 복합항생제로 주사제의 경우에는 질병의 치료목적으로 동물의 체중 10 kg당 0.1 ~ 10 ml으로 투여된다. 사료에 혼합하여 투여할 경우에는 사료 톤당 1,000 내지 6,000 g을 동물의 상태를 기준으로 하여 투여한다.
본 발명의 복합항생제 조성물은 0.3 ~ 3 : 1 의 중량비로 혼합된 세푸록심 또는 아목시실린과 플로르페니콜을 유효성분으로 포함하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라 동물용 산제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 복합항생제 조성물을 동물용 산제로서 제형화할 경우에는 상기 유효성분 외에 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가하여 제조한다. 상기 유효성분은 전체 산제 조성물 100%(w/w)에 대하여 10 ~ 90%(w/w) 함유되도록 하며, 부형제로는 글루코스 언하이드로스, 락토오스, 등외분 또는 이들의 혼합물이 적합하다.
본 발명에서 제조된 복합항생제의 투여는 산제로서 통상적으로 동물에 적용하는 경구투여 방법으로 투여한다.
투여량은 본 발명에서 정하는 비율로 혼합된 복합항생제로 경구투여의 경우에는 질병의 치료목적으로 동물의 체중 10 kg당 1 ~ 50g 으로 투여된다. 사료에 혼합하여 투여할 경우에는 사료 톤당 1,000 내지 6,000 g을 동물의 상태를 기준으로 하여 투여한다.
본 발명의 복합항생제 조성물은 0.3 ~ 3 : 1 의 중량비로 혼합된 세푸록심 또는 아목시실린과 플로르페니콜을 유효성분으로 포함하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라 동물용 연고제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 복합항생제 조성물을 동물용 연고제로서 제형화 할 경우에는 상기 유효성분 외에 약제학적으로 허용 가능한 용매 또는 유화제를 추가하여 제조한다. 상기 유효성분은 전체 주사제 조성물 100%(w/w)에 대하여 15 ~ 35%(w/w) 함유되도록 하며, 상기 용매로는 바세린, 소이빈 오일 또는 이들의 혼합물이 적합하다.
본 발명에서 제조된 복합항생제의 투여는 연고제로서 통상적으로 동물에 적용하는 피부 또는 표피 도말 방법으로 투여한다.
투여량은 본 발명에서 정하는 비율로 혼합된 복합항생제로 연고제의 경우에는 질병의 치료목적으로 동물의 상처부위에 1일 1 ~ 10회 도포한다.
본 발명은 세푸록심 또는 아목시실린과, 플로르페니콜을 상기 비율로 혼합하여 제조하여 사용함으로써 항생제 저항 균주의 출현을 억제할 수 있고, 병용 투여시 용량을 감소시킴으로써 단독 투여시보다 독성을 감소시킬 수 있으며 복합 감염 질병이 발생하였을 때 보다 효과적으로 작용함으로써 해당동물의 질병 예방과 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 다음 실시 예를 들어 본 발명을 상세히 기술할 것이나 본 발명의 범위를 이들 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: MIC 측정
어류 연쇄구균증 원인균(S. iniae), 가축의 포도상구균증 원인균(S. aureus), 가축의 살모넬라식중독 원인균(S.cholerasuis), 가축의 모낭충증 원인균(P.mirabilis), 소의 브루셀라증 원인균(B. canis)을 각각 항균제 감수성 시험배지인 뭘러 힌톤(Muller-Hinton) 배지에 다중접종(multiple innoculation)법으로 접종하여 배양하고, 여기에 세푸록심 또는 아목시실린과 플로르페니콜을 다음 표의 비율에 따라 혼합, 첨가하여 각 병원균에 대한 MIC 값을 측정하여 다음 표 1과 표 2에 나타내었다.
최소억제농도(Minumum Inhibitory concentration, MIC)는 액체배지 미량희석 법(broth microdilution)을 사용하여 측정하였다. 대상 균주들을 한천배지에 24시간 계대 배양하여 0.5 MacFarland(108 CFU/ml)로 농도를 조절하여 사용하였다. 항생제를 96웰 U-bottom microplate를 이용하여 최초 시작농도를 256 ㎍/ml로 설정한 후 2 배수로 단계별 희석하여 256 ∼ 0.125 ㎍/ml까지 희석한 후 대상 균주를 접종하고 24시간 배양한 후 최소억제농도를 측정하였다.
MIC
(㎍/ml)		 S. iniae S. aureus S.cholerasuis P.mirabilis B. canis
아목시실린
(AM)		 0.5 256 256 16 1
플로르페니콜
(FLOR)		 2 32 8 8 4
AM 75 + FLOR 25 0.125 16 4 4 0.5
AM 50 + FLOR 50 0.125 8 4 4 0.25
AM 25 + FLOR 75 0.125 16 4 4 0.5
상기 표 1에서 나타난 것처럼 아목시실린, 플로르페니콜을 단독으로 사용시 나타난 MIC 값보다 아목시실린과 플로르페니콜 복합제를 사용할 경우 각각의 성분에 대한 MIC 값이 평균적으로 약 2 ~ 6배 이상 낮아져 이들 두 항생제 간에 상승작용이 있음을 보여주었다.
MIC
(㎍/ml)		 S. iniae S. aureus S.cholerasuis P.mirabilis B. canis
세푸록심
(CE)		 0.5 4 64 16 32
플로르페니콜
(FLOR)		 2 16 16 8 8
CE 75 + FLOR 25 0.125 2 8 8 4
CE 50 + FLOR 50 0.125 2 4 4 4
CE 25 + FLOR 75 0.125 2 8 4 8
상기 표 2에서 나타난 것처럼 세푸록심, 플로르페니콜을 단독으로 사용시 나타난 MIC 값보다 세푸록심과 플로르페니콜 복합제를 사용할 경우 각각의 성분에 대한 MIC 값이 평균적으로 약 3 ~ 4배 이상 낮아져 이들 두 항생제 간에 상승작용이 있음을 보여주었다.
실시예 2: 다른 항생제와의 병용 비교
시험균주로서 어류의 연쇄구균증과 연관된 원인균인 락토코커스 가비에(Lactococcus garvieae)를 부경대학교에서 분양받아 보관해 온 것을 사용하였다.
상기 균주 각각을 항균제 감수성 시험배지에 접종하여 배양하고, 여기에 콜리스틴과 아목시실린 및 타이로신과 아목시실린을 각각 1 : 1의 중량 비율로 혼합한 후 상기 병원균에 대한 FIC 값을 비교 측정하여 다음 표 3에 나타내었다.
아목시실린과 플로르페니콜의 병용 효과는 체커보드(checkerboard) 적정법을 이용하여 평가하였다. 락토코커스 가비에를 아가 플레이트에서 24시간 계대 배양하여 0.5 McFarland(108 CFU/ml)로 농도를 조절하여 아목시실린과 플로르페니콜이 함유된 96웰 플레이트에 접종하여 30 ℃에서 24시간 배양한 후 균주의 성장여부를 확인하였다. 두 약제의 상호작용은 FIC(fractional inhibitory concnetraion) 값으로 평가하였다. 일반적으로 항균제의 병합시 < 0.5인 경우 상승작용, 0.5 <, < 2인 경우 상가작용(additive effect), 2 이상인 경우 길항작용(antagonism)으로 판정한다. FIC 값을 구하는 식은 다음 수학식 1과 같다.
[수학식 1]
Figure 112008080892908-pat00001
본 시험에서 플로로페니콜과 비교 시험에 사용된 약제인 콜리스틴과 타이로신은 가축의 폐렴 혼합감염증 치료에 플로로페니콜과 함께 오랫동안 사용되어 왔고 현재에도 판매가 되고 있는 약제들이다.
따라서, 이들 콜리스틴과 아목시실린을 비교 약제로 선정하여 아목시실린과 플로르페니콜 복합제의 MIC에 대한 효능을 검증하였다.
구분 MICs(㎍/ml) FIC 값
단독 복합
아목시실린 0.5 0.25 0.504
콜리스틴 512 2
아목시실린 0.5 0.5 1.063
타이로신 32 2
아목시실린 0.5 0.031 0.094
플로르페니콜 4 0.125
상기 표 3에서는 아목시실린과 콜리스틴, 아목시실린과 타이로신의 1:1의 중량비로 혼합한 복합제의 경우에는 FIC 값이 0.5 이상으로 단일 제제에 비해 상승 효과가 나타나지 않은 반면에, 본 발명의 아목시실린과 플로르페니콜 1:1의 중량비로 혼합한 복합제의 경우에는 FIC 값이 0.094로 월등한 상승효과를 가짐을 확인할 수 있었다.
다음 표 4에서는 아목시실린과 플로르페니콜, 세푸록심과 플로르페니콜의 1:1의 중량비로 혼합한 복합제를 어류 연쇄구균증 원인균인 스트렙토코커스 이니애(Streptococcus iniae) 균에 대한 MIC에 대한 효능과 상호작용(FIC)을 비교하였다. 시험방법은 체커보드(checkerboard) 적정법을 이용하여 평가하였고, 스트렙토코커스 이니애 균은 국립수산과학원에서 분양받았다.
구분 MICs(㎍/ml) FIC 값
단독 복합
아목시실린 0.5 0.063 0.188
플로르페니콜 2 0.125
세푸록심 0.5 0.063 0.188
플로르페니콜 2 0.125
상기 표 4에서 나타낸 바와 같이 아목시실린과 플로르페니콜, 세푸록심과 플로르페니콜의 1:1의 중량비로 혼합한 복합제의 FIC 값이 0.188로 동일한 수치를 기록하였으며 두 복합제 모두 월등한 상승효과를 가짐을 확인할 수 있었다.
실시예 3 : 균 사멸율(Killing rate) 측정
어류의 비브리오 하베이(V. harveyi)를 아가 플레이트에서 24시간 계대 배양하여 0.5 McFarland(108 CFU/ml)로 농도를 조절하여 50 ml 코니칼 튜브(cornical tube)에 접종하고 각각의 배합으로 혼합된 항균제 용액을 첨가하여 30 ℃에서 진탕 배양하였다. 항균용액을 첨가 전과 첨가 후 0.5, 1, 2, 4, 8시간째 시료를 채취하여 멸균된 0.1% 아가 식염수 용액으로 10배 단계별 희석법으로 희석한 후 TSA(Tryptic soybean agar) 플레이트에 20 ㎕씩 도말하여 24시간 배양한 후 균수를 측정하였다. 측정 시 5개 이하, 300개 이상의 집락은 제외하고 측정하였다.
아목시실린과 플로르페니콜의 어류세균 중 비브리오 하베이(V. harveyi)에 대한 균 사멸속도를 도 1에 나타내었다.
아목시실린의 MIC 농도에서는 균이 사멸되지 않고 1시간째부터 균이 증식하는 경향을 보였으며, 플로르페니콜 단독과 아목시실린과 플로르페니콜 병합에서 8시간 만에 균을 사멸시켰다.
제제예 1: 주사제의 제조
조제탱크에 원료 프로필렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트를 투입하였다. 상기 용액에 유효성분 세푸록심 또는 아목시실린과 플로르페니콜을 순서대로 투입하고 교반하여 완전하게 분산시켰다. 원료 프로필렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트를 가지고 최종 무게를 맞춘 다음 교반하여 완전하게 분산시켰다.
<복합항생제 조성물 중량/ 전체 100 ml 중>
세푸록심 또는 아목시실린 ------------------ 10 g
플로르페니콜 ------------------- 10 g
프로필렌글리콜 디카프리레이트/디카프레이트 --- to 100.0 ml
제제예 2: 산제의 제조
원료를 칭량한 후 원료 운반기를 이용하여 리본형 혼합기로 모든 원료를 운반 한 다음 계산된 원료 글루코스 언하이드로스(Glucose anhydrous)의 1/2분량을 20호 체에 통과시키면서 리본형 혼합기에 투입하고, 나머지 원료 세푸록심 또는 아목시실린, 플로르페니콜, 클루코스 언하이드로스를 20호체에 통과시키면서 순서대로 리본형 혼합기에 투입하였다.
모든 원료의 투입을 확인한 후 30분간 혼합한 다음 반제품의 혼합도를 확인한 후 리본형 혼합기의 배출구를 통하여 반제품 저장 용기로 이송하였다.
<복합항생제 조성물 중량/ 전체 1 ㎏ 중>
세푸록심 또는 아목시실린 ------------------ 100 g
플로르페니콜 ------------------ 100 g
글루코스 언하이드로스 ------------------ to 1.0 ㎏
제제예 3: 연고제의 제조
원료 바세린과 소이빈 오일을 칭량한 후 160 ℃에서 1시간 건열멸균을 실시하고 혼합한 다음 조제 탱크에 투입하여 50 ℃로 냉각시켰다. 이때 별도의 비닐용기에 원료 세푸록심 또는 아목시실린과 플로르페니콜을 넣고 충분하게 혼합한 다음 멸균된 원료 바세린, 소이빈 오일에 혼합된 원료 세푸록심 또는 아목시실린, 플로르페니콜을 투입하고 교반하여 균질하게 분산시켰다.
<복합항생제 조성물 중량/ 본제 1 Syringe(8 g) 중>
세푸록심 또는 아목시실린 ------------------ 800.0 ㎎
플로르페니콜 ------------------ 800.0 ㎎
바세린 ------------------ 1.4 g
소이빈 오일 ------------------ to 8.0 g
도 1은 아목시실린, 플로르페니콜 및 아목시실린과 플로르페니콜 병합에서 비브리오 하베이(V. harveyi) 균에 대한 균 사멸율을 나타낸 그래프이다.

Claims (3)

  1. 아목시실린(Amoxicillin)과 플로르페니콜(Florfenicol)이 0.3 ~ 3 : 1 의 중량비로 혼합되어 이루어진 것을 특징으로 하는 동물용 복합 항생제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 아목시실린(Amoxicillin)과 플로르페니콜(Florfenicol)이 0.5 ~ 1.5 : 1 의 중량비로 혼합되어 이루어진 것을 특징으로 하는 동물용 복합 항생제 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 복합항생제는 주사제, 산제 또는 연고제로 제형화된 것을 특징으로 하는 동물용 복합 항생제 조성물.
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