KR101401658B1

KR101401658B1 - 진세노사이드 컴파운드 ｋ 또는 이의 유도체로 된 항균제

Info

Publication number: KR101401658B1
Application number: KR1020120065185A
Authority: KR
Inventors: 김성건; 나현준; 오희목; 이은지; 이서연; 안동선
Original assignee: 한국생명공학연구원
Priority date: 2011-06-16
Filing date: 2012-06-18
Publication date: 2014-06-02
Also published as: WO2012173452A1; KR20120139612A

Abstract

본 발명은 진세노사이드 컴파운드 K(compound K) 또는 이의 유도체로 된 항균제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 항균제를 함유하는, 황색포도상구균 및항생제 내성 황색포도상구균을 포함하는 포도상구균속 균주를 비롯한 다양한 세균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품첨가제 또는 사료첨가제; 및 상기 항균제를 함유하는 항균용 의약외품 조성물 또는 화장품에 관한 것이다.

Description

진세노사이드 컴파운드 Ｋ 또는 이의 유도체로 된 항균제{Antibiotic consisting of ginsenoside compound Ｋ or derivatives thereof}

1940년대 초에 페니실린이 개발된 이후 많은 항균제가 개발되어 감염증의 치료에 사용되어 왔으나, 임상검체에서 항균제 내성세균의 분리가 증가되고 있다. 구체적으로 메티실린-내성 황색포도상구균이 임상학적으로 크게 문제가 되고 있다.

세균의 항균제 내성은 크게 두가지로 대별된다. 내인성 내성은 세균의 균종에 따라 원래부터 보유하는 내성으로써 옥사실린(oxacillin)이나 반코마이신(vancomycin)에 대한 대장균의 내성, 세팔로스포린(cephalosporin)에 대한 장구균의 내성이 예이며, 획득 내성은 원래 감수성이었던 세균이 내성을 획득한 것으로써 돌연변이나 새로운 DNA를 획득함으로써 발생한다. 돌연변이는 항균제 노출에 관계없이 발생하는 자연적 현상으로 리팜핀(rifampin) 내성이 대표적인 예이다. 새로운 DNA를 획득하는 방법으로는 접합, 형질도입, 형질전환 등이 있다. 접합은 내성유전자를 갖고 있는 특정 플라스미드가 다른 세균으로 전달되는 현상으로 가장 흔한 내성 전달 기전이다. 접합에 의한 내성 전달에 있어서 최근 관심이 되고 있는 것은 트랜스포손(transposon)이다. 이것에는 여러 가지 내성 유전자가 있을 수 있는데 플라스미드나 염색체에서 다른 플라스미드나 염색체로 전이할 수 있어서 ‘점핑 유전자(jumping gene)'이라고도 한다. 형질도입이란 다른 세균으로부터 유래된 DNA를 획득하여 내성을 갖게 되는 기전이며 뉴모코크사이(pneumococci), 고노코크사이(gonococci), 메닝고코크사이(meningococci), H. 인플루엔자(influenzae) 등에서 알려져 있다. 세균이 항균제에 대해 내성을 나타내는 것은 불투과성(세균 세포속으로 들어가 축적되는 항균제 양의 감소), 표적성분의 변화 및 효소에 의한 항균제의 불활성화등이 있다. 표적단백질의 변화는 세균이 만드는 페니실린 결합 단백질(penicillin binding protein(PBP))이 β-락탐(lactam) 항균제에 대해 친화성이 낮으면 내성을 나타낸다. 항균제의 불활화의 예로는 β-락타마제(lactamase) 생성 등에 의한 예가 있으며 유출에 의한 것은 항균제를 균체외로 유출하는 것으로서 테트라사이클린(tetracycline)에서 보고되어 진다.

여러 가지 병원균의 내성이 문제가 되지만 그 중 중요한 것으로 메티실린 내성 황색포도상구균(Methicillin Resistance Staphylococcus aureus, MRSA), 장내세균(Enterobacteriaceae) 및 포도당 비발효 그람음성 간균, 페니실린(penicillin) 내성 S. 뉴모니아(pneumoniae), 글라이코펩티드(glycopeptide), 고농도 아미노글라이코시드(aminoglycoside) 내성 장구균(enterococcus) 및 β-락타마제 생성 H. 인플루렌자 등이 있다. 최근 종합병원에서 분리되는 MRAS의 2/3이상은 그 원인이 mecA유전자에 의한 PBP2a생성 때문인 것으로 밝혀져 있다. S. 뉴모니아는 과거에는 페니실린에 대한 감수성이 높았으나 현재는 내성균이 증가하고 있으며 장구균 패시엄(Enterococcus faecium) 은 암피실린(ampicillin)에 내성인 균주가 증가하고 있으며 1998년에는 일부 종합병원에서 반코마이신 내성 장구균이 증가하고 있다. 1990년대에 들어 고농도의 아미노글라이코시드(aminoglycoside)에 내성을 나타내는 장구균이 출현하여 심내막염, 균혈증, 수막염 및 골수염 환자에서 분리된 균주에 대해서는 고농도 아미노글라이코시드에 대한 내성 시험이 필요하다. 장내세균은 TEM-1이나 SHV-1 β-락타마제 생성에 의한 내성균이 대단히 흔하여 졌으며 최근 확장 스펙트럼 β-락타마제 생성에 의한 대장균이나 K. 뉴모니아가 흔하여졌다.

본 발명자들은 황색포도상구균, 특히 메티실린 내성 황색포도상구균에 대한 항균활성을 나타내는 항균제를 개발하고자 예의 연구노력한 결과, 천연 사포닌이 세균에 의하여 변형되어 생성된 사포닌의 일종인 컴파운드 K 또는 이의 유도체가 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 특히 이의 항생제 내성 세균에 대한 항균활성을 나타냄을 확인하였다. 또한 상기 화합물들이 황색포도상구균 외의 포도상구균속 균주들 및 이외의 다양한 세균에 대한 항균활성을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 주된 목적은 진세노사이드 컴파운드 K(compound K; C-K) 또는 이의 유도체로 된 항균제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 항균제를 유효성분으로 함유하는 황색포도상구균 및 항생제 내성 황색포도상구균을 포함하는 포도상구균속 균주를 비롯한 다양한 세균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 항균제를 유효성분으로 함유하는 항균용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 항균제를 유효성분으로 함유하는 황색포도상구균 및 항생제 내성 황색포도상구균을 포함하는 포도상구균속 균주를 비롯한 다양한 세균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 식품첨가제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 항균제를 유효성분으로 함유하는 황색포도상구균 및 항생제 내성 황색포도상구균을 포함하는 포도상구균속 균주를 비롯한 다양한 세균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 사료첨가제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 항균제를 유효성분으로 함유하는 화장품을 제공하는 것이다.

지금까지 연구된 바에 의하면 컴파운드 K는 항염작용(Park EK, et al., Biol. Pharm. Bull., 28:652-656, 2005), 간 보호작용(Lee HU, et al., Liver Int., 25:1069-1073, 2005), 간 섬유종 치료작용(Park EJ, et al., Planta Med., 72:1250-1253, 2006), 종양 증식 억제작용(Jung SH, et al., Int. J. Cancer, 118-490-497, 2006), 항산화 작용(Bae EA, et al., Arch. Pharm. Res., 27:1136-1140, 2004), 항알레르기 작용(Choo MK, et al., Planta Med., 69:518-522, 2003), 신경퇴행성질환 예방작용(Tohda C., et al., Neuropsychopharmacology, 29:860-868, 2004), 피부보호 작용(Shin YW, et al., J. Pharmacol. Sci., 99:83-88, 2005) 등을 나타내는 것으로 알려져 있으나, 항균활성에 대하여는 아직까지 보고되지 않았다.

본 발명은 컴파운드 K 단독으로도 다른 항생제의 도움없이 황색포도상구균, 특히 메티실린 내성 황색포도상구균과 같은 항생제 내성 세균에 대해 항균활성을 나타내는 것을 확인하였다(실시예 2, 3, 4). 나아가, 상기 황색포도상구균 이외의 포도상구균속 균주 예를 들어, 부생성포도상구균(스타피로코쿠스 사프로피티쿠스; Staphylococcus saprophyticus), 스타피로코쿠스 카르노수스(Staphylococcus carnosus), 스타피로코쿠스 코흐니(Staphylococcus cohnii), 스타피로코쿠스 자일로수스(Staphylococcus xylosus)(실시예 6)를 비롯하여 바실루스 서브틸리스(Bacillis subtilis), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 화농성 연쇄구균(스트렙토코쿠스 피오게네스; Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 및 치구균(미코박테륨 스메그마티스; Mycobacterium smegmatis) 등의 세균(실시예 7)에 대해서도 항균활성을 나타내는 것을 확인하였으며, 본 발명은 이에 기초한 것이다.

따라서, 본 발명의 일 실시양태는, 하기 화학식 1의 진세노사이드 컴파운드 K (ginsenoside compound K) 또는 이의 유도체로 된 항균제를 제공한다.

[화학식 1]

"컴파운드 K (compound K)"는 인삼자체에는 존재하지 않으나, 인삼 또는 홍삼에 존재하는 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rc, Rd 등의 사포닌이 비피더스 균과 같은 장내 미생물 또는 토양미생물의 작용에 의하여 체내에서 흡수가능한 형태로 전환된 사포닌이다.

한편, 항균활성을 나타내는 컴파운드 K 유도체의 예로는, Halogenated sugar 유도체, Halogenated dammarane 유도체와 같은 컴파운드 K의 할로겐화물이 있으며, 이의 바람직한 예로는 하기 화학식 2 또는 3의 화합물이 있다.

상기 항균활성을 나타내는 컴파운드 K 유도체의 또 다른 예로는, 컴파운드 K에 지방산이 결합된 컴파운드 K 지방산유도체를 포함할 수 있다. 상기 항균활성을 나타내는 컴파운드 K 지방산유도체를 형성할 수 있는 지방산은 탄소수 10 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산일 수 있으나, 컴파운드 K와의 결합체가 항균활성을 나타낼 수 있는 것이면 제한없이 포함될 수 있다.

본 발명의 구체적인 실시예에 의하면, 상기 컴파운드 K의 할로겐화물은 halogenase 활성을 나타내는 방선균인 Amycolatopsis mediterranei를 이용하여 생산하였으며, 지방산이 결합된 컴파운드 K 지방산유도체는 분쇄한 소간을 컴파운드 K와 혼합하여 반응시킨 후 알콜로 추출하여 생산하였다.

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 2에서 3개의 X는 각각 독립적으로 OH, Cl, Br, 또는 I이고, X가 모두 OH인 것은 제외하고;

상기 화학식 3에서 2개의 Y는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, 또는 I이고, Y가 모두 H인 것은 제외함.

본 발명에서 황색포도상구균은 항생제 내성 황색포도상구균을 포함한다.

다른 실시양태에 의하면, 본 발명은 컴파운드 K 또는 이의 유도체로 된 항균제를 유효성분으로 포함하는 황색포도상구균 및 항생제 내성 황색포도상구균을 포함하는 포도상구균속 균주, 예를 들어 부생성포도상구균(스타피로코쿠스 사프로피티쿠스; Staphylococcus saprophyticus), 스타피로코쿠스 카르노수스(Staphylococcus carnosus), 스타피로코쿠스 코흐니(Staphylococcus cohnii), 스타피로코쿠스 자일로수스(Staphylococcus xylosus)를 비롯하여 바실루스 서브틸리스(Bacillis subtilis), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 화농성 연쇄구균(스트렙토코쿠스 피오게네스; Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 및 치구균(미코박테륨 스메그마티스; Mycobacterium smegmatis) 등의 세균(이하, '포도상구균속 균주를 비롯한 다양한 세균'이라 지칭)에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 화합물에 대해서는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 화학식 1의 화합물 또는 이의 유도체를 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나, 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.

본 발명은 상기 화학식 1의 화합물/이의 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체이성질체도 모두 발명의 범주 내로 포함할 수 있다.

"포도상구균속 균주를 비롯한 다양한 세균에 의해 유발되는 질환"은 포도상구균속 균주를 비롯한 다양한 세균의 감염에 의하여 유발되는 피부염, 다양한 피부 감염, 식중독, 폐렴, 수막염, 골수염, 심내막염, TSS(Toxic shock syndrome), 균혈증, 패혈증 등을 포함한다.

본 발명에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여로 포도상구균속 균주를 비롯한 다양한 세균에 의해 유발되는 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물의 투여로 포도상구균속 균주를 비롯한 다양한 세균에 의해 유발되는 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.

또한, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수도 있다. 상기 담체로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유를 포함한다.

본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한"은 생리학적으로 허용가능하며 전형적으로 인간에게 투여되었을 때 예상 밖의 반응을 일으키지 않는 조성물 및 분자들을 의미한다. 바람직하게, 여기서 사용되는 바와 같이, 상기 용어 "약학적으로 허용가능한"은 포유동물 및 특히 인간에의 사용에 관해 다른 일반적으로 알려진 약전에 의해 승인되는 것을 의미한다.

상기 약학적 조성물은 상기 담체와 함께, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화하여 사용될 수 있다. 이처럼 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 컴파운드 K 또는 이의 유도체들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물에 포함된 컴파운드 K 또는 이의 유도체의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 10 중량%로 포함할 수 있고, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량%의 함량으로 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태로서, 본 발명은 컴파운드 K 또는 이의 유도체로 된 항균제를 치료학적으로 유효한 투여량으로 포도상구균속 균주를 비롯한 다양한 세균에 의해 유발되는 질환이 발병된 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 황색포도상구균 및 항생제 내성 황색포도상구균을 포함하는 포도상구균속 균주, 예를 들어 부생성포도상구균(스타피로코쿠스 사프로피티쿠스; Staphylococcus saprophyticus), 스타피로코쿠스 카르노수스(Staphylococcus carnosus), 스타피로코쿠스 코흐니(Staphylococcus cohnii), 스타피로코쿠스 자일로수스(Staphylococcus xylosus)를 비롯하여 바실루스 서브틸리스(Bacillis subtilis), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 화농성 연쇄구균(스트렙토코쿠스 피오게네스; Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 및 치구균(미코박테륨 스메그마티스; Mycobacterium smegmatis) 등의 세균에 의해 유발되는 질환의 치료방법을 제공한다. 이때, 상기 조성물은 단독으로 또는 다른 약학적 조성물과 혼합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 용어 "치료학적으로 유효한 투여량" 또는 "치료학적 유효량" 또는 "효과량"은 치료적 반응으로 결과되기에 충분하게 함유되는 컴파운드 K 또는 이의 유도체의 양을 의미한다. 치료적 반응이란, 증상 및 대용 임상 마커들을 평가함으로써와 같은, 치료에 대한 효과적인 반응으로서 사용자(즉, 임상시험자)가 인식할 것인 임의의 반응일 수 있다. 따라서, 치료적 반응은 일반적으로 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 완화일 것이다.

본 발명의 용어 "개체"는 살아있는 유기체를 의미하고, 특별히 이에 제한되지는 않으나, 포유동물을 의미한다.

본 발명의 용어 용어 "포유동물"은, 예를 들어 마우스, 래트, 래빗, 개, 고양이, 및 특히 인간을 포함하여, 유선에 의해 분비되는 젖으로 그들의 자손에게 영양을 공급하는 고등 척추동물의 "포유류" 클래스의 임의의 유기체를 의미한다.

본 발명의 항균제를 구성하는 컴파운드 K 또는 이의 유도체는 장내세균에 의하여 체내에 흡수될 수 있는 형태의 사포닌이므로, 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.

본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 컴파운드 K 또는 이의 유도체는 1일 0.01 내지 100 mg/kg(체중)으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.

상기 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.

또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 컴파운드 K 또는 이의 유도체로 된 항균제를 유효성분으로 포함하는 항균용 의약외품 조성물을 제공한다.

"의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미한다.

본 발명의 항균제를 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 항균제를 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.

본 발명의 의약외품 조성물은 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태로서, 본 발명은 컴파운드 K 또는 이의 유도체로 된 항균제를 유효성분으로 포함하는 황색포도상구균 및 항생제 내성 황색포도상구균을 포함하는 포도상구균속 균주, 예를 들어 부생성포도상구균(스타피로코쿠스 사프로피티쿠스; Staphylococcus saprophyticus), 스타피로코쿠스 카르노수스(Staphylococcus carnosus), 스타피로코쿠스 코흐니(Staphylococcus cohnii), 스타피로코쿠스 자일로수스(Staphylococcus xylosus)를 비롯하여 바실루스 서브틸리스(Bacillis subtilis), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 화농성 연쇄구균(스트렙토코쿠스 피오게네스; Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 및 치구균(미코박테륨 스메그마티스; Mycobacterium smegmatis) 등의 세균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 식품첨가제를 제공한다.

상기 식품첨가제가 사용될 수 있는 식품은 특별히 제한되지 않고, 상기 식품첨가제에 포함되는 컴파운드 K 또는 이의 유도체의 함량 역시 특별히 제한되지 않으며, 이들은 포도상구균속 균주를 비롯한 다양한 세균의 감염 용이성, 감염 정도를 감안하여 당업자가 필요에 따라 용이하게 결정할 수 있다.

본 발명의 항균제를 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 향균제가 음료에 첨가되어 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 향균제가 함유된 식품 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다.

상기 외에 본 발명의 항균제를 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.

또 다른 실시양태로서, 본 발명은 상기 컴파운드 K 또는 이의 유도체로 된 항균제를 유효성분으로 포함하는 황색포도상구균 및 항생제 내성 황색포도상구균을 포함하는 포도상구균속 균주, 예를 들어 부생성포도상구균(스타피로코쿠스 사프로피티쿠스; Staphylococcus saprophyticus), 스타피로코쿠스 카르노수스(Staphylococcus carnosus), 스타피로코쿠스 코흐니(Staphylococcus cohnii), 스타피로코쿠스 자일로수스(Staphylococcus xylosus)를 비롯하여 바실루스 서브틸리스(Bacillis subtilis), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 화농성 연쇄구균(스트렙토코쿠스 피오게네스; Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 및 치구균(미코박테륨 스메그마티스; Mycobacterium smegmatis) 등의 세균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 사료첨가제를 제공한다.

상기 식품첨가제와 마찬가지로, 상기 사료첨가제가 사용될 수 있는 사료는 특별히 제한되지 않고, 상기 사료첨가제에 포함되는 컴파운드 K 또는 이의 유도체의 함량 역시 특별히 제한되지 않으며, 이들은 포도상구균속 균주를 비롯한 다양한 세균의 감염 용이성, 감염 정도를 감안하여 당업자가 필요에 따라 용이하게 결정할 수 있다.

또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 컴파운드 K 또는 이의 유도체로 된 항균제를 포함하는 화장품을 제공한다. 상기 화합물에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같으며, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

본 발명의 화장품은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 상기 유화 제형으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 상기 가용화 제형으로는 유연화장수 등이 있다. 적합한 제형은 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 바이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태일 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태일 수 있다.

상기 화장품은 추가적으로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제, 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.

본 발명의 항균제는 황색포도상구균, 특히 항생제에 대하여 내성을 가지는 황색포도상구균,을 포함하는 포도상구균속 균류를 비롯한 다양한 세균에 대한 특이적인 항균활성을 나타내므로, 다양한 세균, 특히 항생제 내성균의 감염에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

도 1은 컴파운드 K의 제조방법을 나타내는 개략도이다.
도 2는 컴파운드 K의 농도에 따른 황색포도상구균의 농도 의존성 성장 저해를 나타내는 사진이다. A) Staphylococcus aureus subsp. aureus KCTC13197, B) MRSA N315, C) MRSA MW2, D) MRSA COL. 각 배양접시 상에 표시된 숫자는 컴파운드 K의 사용량(μg)을 표시한 것이다.
도 3은 컴파운드 K의 농도에 대한 황색포도상구균의 특이적 성장률 변화를 나타낸 도이다.
도 4는 컴파운드 K의 최소저해농도를 결정하기 위한 실험결과 사진이다. Staphylococcus aureus A) DSM20231, B) MRSA N315, C) MRSA MW2, D) MRSA COL.
각 튜브 상에 표시된 숫자는 컴파운드 K의 농도(μg/ml)를 표시한 것이다. 각 튜브는 24시간 배양한 결과물이며, SC는 살균 대조군(sterile control)이다.
도 5는 컴파운드 K에 의한 MRSA MW2 에 대한 사멸곡선이다.
도 6은 할로겐화 컴파운드 K 유도체의 분자구조이다. A) 컴파운드 K, B) Halogenated sugar 유도체, C) Halogenated dammarane 유도체.
도 7은 컴파운드 K의 농도에 대한 다양한 포도상구균속 균주들의 특이적 성장률 변화를 나타낸 도이다.
도 8은 컴파운드 K의 농도에 대한 바실루스 서브틸리스(Bacillis subtilis), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 화농성 연쇄구균(스트렙토코쿠스 피오게네스; Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 및 치구균(미코박테륨 스메그마티스; Mycobacterium smegmatis)의 특이적 성장률 변화를 나타낸 도이다.
도 9는 컴파운드 K 이외의 진세노사이드 화합물의 황색포도상구균에 대한 항균활성을 나타낸 도이다.

이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게 당연할 것이다.

실시예 1: 컴파운드 K의 제조 및 분리

컴파운드 K는 디올계 사포닌(protopanaxadiol, PPD)의 진세노사이드 혼합물로부터 생물전환(biotransformation)의 방법으로 제조되었다(도 1). 도 1은 컴파운드 K의 제조방법을 나타내는 개략도이다.

구체적으로, PPD에 속하는 진세노사이드 Rb1과 Rb2를 로다노박터 진세노시디뮤탄스(Rhodanobacter ginsenosidimutans) Gsoil3054 유래의 ß-글루코시다제인 BlpA를 사용하여, 50 mM Tris HCl 완충액(pH7.5) 환경 하에 37℃에서 24시간 동안 반응시켜서 Rd로 전환시켰다.

또한, PPD 혼합물에 포함된 진세노사이드 Rc는 상기 로다노박터 진세노시디뮤탄스 Gsoil3054 유래의 아라비노퓨라노시다제(arabinofuranosidase)인 Araf3054를 사용하여, 50 mM Tris HCl 완충액(pH7.5) 환경 에 37℃에서 24시간 동안 반응시켜서 Rd로 전환시켰다.

상기 전환된 진세노사이드 Rd를 테라박터(Terrabacter) Gsoil3082 유래의 ß-글루코시다제인 BgpA를 사용하여, F2를 거쳐 컴파운드 K로 전환시켰다.

그런 다음, 컴파운드 K는 동일부피의 n-부탄올로 추출하고 감압하여 용매를 증발시킨 후 메탄올에 다시 용해시키고 ODS 레진(ZEOprep 60 C₁₈40-63 μm, ZEOCHEM)에 부착시킨 후 이동상의 메탄올 농도를 100%까지 증가시켜 분리하였으며, HPLC로 순도를 확인하였다.

실시예 2. 컴파운드 K에 의한 황색포도상구균의 농도 의존성 성장 저해

Mueller Hinton Broth(MHB)에 황색포도상구균(Staphylococcus aureus subsp. aureus KCTC 13197), MRSA MW2, MRSA N315, MRSA COL을 배양하고, 상기 세포배양액을 멸균된 면봉으로 평판 MHB 고체배지에 고르게 도말하였다.

상기 평판 MHB 고체배지에 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide; DMSO) 용액에 용해된 진세노사이드 컴파운드 K를 디스크형 거름종이에 각각 0, 2, 4, 6, 8 또는 10 ㎍을 점적하고, 37℃ 항온조건에서 밤새도록 배양하였다(도 2). 도 2는 컴파운드 K의 농도에 따른 황색포도상구균의 농도 의존성 성장 저해를 나타내는 사진이다. 도 2에서 보듯이, 컴파운드 K는 황색포도상구균 또는 이의 항생제 내성균에 대하여 농도의존적인 항균활성을 나타냄을 확인하였다. 또한 상기 동일한 균주에 대하여 보다 넓은 농도 범위의 컴파운드 K를 적용하여 컴파운드 K에 의한 항균활성을 확인하였다. 멸균된 96-웰 마이크로플레이트(Falcon 3072)를 이용하여 각 웰에150 ㎕의 MHB를 분주하고 최대 128 mg/l의 컴파운드 K를 첨가한 후, 컴파운드 K의 최소 농도가 2 mg/l가 되도록 차례로 1/2 연속 희석(serial dilution)하였다. 37℃에서 24시간 배양된 종배양(seed culture)을 1/10 희석한 후 다시 배지 부피의 2% (v/v)로 각각 접종한 후, 가스가 투과되는 테입(Breathe-Easy; Diversified Biotech, USA)으로 봉하고, 25℃에서 48시간 동안 마이크로플레이트 리더(Bioteck Microstation)를 이용하여 교반하면서 10분 간격으로 590 nm에서의 흡광도를 측정하여 성장곡선을 구하고 SigmaPlot 프로그램으로 분석하였다. 도 3은 컴파운드 K의 농도에 따른 다양한 황색포도상구균의 농도 의존성 성장 저해를 C-K 농도에 대한 특이적 성장률의 함수로 나타낸 그래프이다. 도 3에서 보듯이, 컴파운드 K는 황색포도상구균에 대하여 농도의존적인 항균활성을 나타냄을 확인하였다. 표 1에는 EC₅₀ 값을 계산하여 나타내었다. 표 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 컴파운드 K는 황색포도상구균에 대해서도 16 ㎍/㎖ 미만의 EC₅₀ 생장저해활성을 나타냄을 확인하였다.

한편, 황색포도상구균(Staphylococcus aureus subsp. aureus) 표준균주(Type strain)에 대한 컴파운드 K의 성장 저해 활성을 확인하기 위한 디스크 확산 실험에는 MHB 대신 TSB(Tryptic Soy Broth)를 사용하여 상기한 바와 동일하게 실험을 진행하였다.

실시예 3. 컴파운드 K에 의한 황색포도상구균의 최소저해농도( Minimum inhibitory concentration ) 결정

Mueller Hinton Broth(MHB)에 황색포도상구균(Staphylococcus aureus subsp. aureus KCTC DSM20231), MRSA MW2, MRSA N315, MRSA COL 등 모두 4종을 배양하고, 상기 세포배양액을 1/100(v/v)로 희석시켰으며, 상기 희석액 10 ㎕를 분취하여 DMSO에 용해된 컴파운드 K를 1, 2, 4, 8, 16, 또는 32 ㎍/㎖(w/v)으로 MHB 액체배지에 접종하여 1일간 37℃ 항온조건에서 배양하고 16시간과 24시간에 육안으로 혼탁도를 관찰하였다(도 4). 도 4은 컴파운드 K에 의한 황색포도상구균 또는 이의 항생제 내성균의 최소저해농도를 나타내는 사진이다. 도 4에서 보듯이, 컴파운드 K의 MRSA 황색포도상구균에 대한 최소저해농도는 16 ㎍/㎖ 임을 알 수 있었다.

실시예 4. 컴파운드 K의 MRSA MW2 에 대한 사멸곡선 결정

Mueller Hinton Broth(MHB)에 MRSA MW2를 배양하고, 상기 세포배양액을 1/100(v/v)로 희석시켰으며, 상기 희석액 10 ㎕를 분취하여 DMSO에 용해된 컴파운드 K를 0.5X MIC(minimum inhibitory concentration; 최소저해농도), 1X MIC, 2X MIC, 4X MIC로 MHB 액체배지에 첨가하여 37℃ 항온조건에서 배양하고 정해진 시간에 일부를 분취하여 MHB로 10^-1 내지 10^- ⁹까지희석한 후, MHB 고체배지에 도말하여 1일이 지난 후 생성된 colony를 계수하였다(도 5). 도 5은 컴파운드 K에 의한 MRSA MW2 균주의 사멸곡선(killing-curve)를 나타내는 사진이다.

실시예 5. 컴파운드 K의 유도체의 제조예

아실전이효소(acyltransferase) 시스템을 이용한 컴파운드 K 지방산유도체를 생산하기 위하여 신선한 소간 100 g을 200 ml의 Tris 버퍼(Tris 50 mM, pH7.0)를 첨가하여 분쇄하여 컴파운드 K(0.1mg/ml)와 혼합하여 37℃에서 24시간 반응 후, 부탄올로 추출하여 지방산이 결합한 컴파운드-K를 생산하였다.

또 진세노사이드 할로겐유도체를 생산하기 위하여 halogenase 활성을 나타내는 방선균인 Amycolatopsis mediterranei를 이용하여 컴파운드 K의 할로겐화 유도체를 생산하였다(도 6).

실시예 6: 컴파운드 K의 포도상구균속 균주에 대한 항균활성

실시예 2에 기재된 방법으로, Mueller Hinton Broth(MHB)에 포도상구군속(Staphylococcus) 세균인 황색포도상구균(스타피로코쿠스 아우레우스; Staphylococcus aureus) 아종 아우레우스 KCTC1916 및 KCTC1927, 부생성포도상구균(스타피로코쿠스 사프로피티쿠스; Staphylococcus saprophyticus) 아종 사프로피티쿠스 KCTC3345, 스타피로코쿠스 카르노수스(Staphylococcus carnosus) 아종 타르노수스 KCTC3580, 스타피로코쿠스 코흐니(Staphylococcus cohnii) 아종 우레아리티쿰 KCTC3574, 스타피로코쿠스 자일로수스(Staphylococcus xylosus) KCTC3342를 배양하고, 상기 세포배양액을 멸균된 면봉을 사용하여 평판 MHB 고체배지에 고르게 도말하였다.

상기 평판 MHB 고체배지에 DMSO 용액에 용해된 진세노사이드 컴파운드 K를 디스크형 거름종이에 각각 5 또는 10 ㎍을 점적하고, 37℃ 항온조건에서 밤새도록 반응시켰다(도 7). 도 7은 컴파운드 K의 농도에 따른 다양한 포도상구균속 세균들의 농도 의존성 성장 저해를 나타내는 사진이다. 도 7에서 보듯이, 컴파운드 K는 황색포도상구균 또는 이외의 다양한 포도상구균속 세균들에 대하여 농도의존적인 항균활성을 나타냄을 확인하였다.

실시예 7: 컴파운드 K의 포도상구균속 균주 이외의 균주에 대한 항균활성

실시예 2와 유사한 방법으로 Nutrient Broth(NB)에 바실루스 서브틸리스(Bacillis subtilis), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus)를, Bovine heart infusion broth(BHI)에 화농성 연쇄구균(스트렙토코쿠스 피오게네스; Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 및 치구균(미코박테륨 스메그마티스; Mycobacterium smegmatis) 등의 균주를 전배양하였다. 상기 균주에 대하여 넓은 농도 범위의 컴파운드 K를 적용하여 컴파운드 K에 의한 항균활성을 확인하기 위하여 멸균된 96-웰 마이크로플레이트(Falcon 3072)를 이용하여 각 웰에 150 ㎕의 NB 또는 BHI를 분주하고 최대 128 mg/l의 컴파운드 K를 첨가한 후, 컴파운드 K의 최소 농도가 2 mg/l가 되도록 차례로 1/2 연속 희석(serial dilution)하였다. 37℃에서 24시간 배양된 종배양(seed culture)을 1/10 희석한 후 다시 배지 부피의 2% (v/v)로 각각 접종한 후, 가스가 투과되는 테입(Breathe-Easy; Diversified Biotech, USA)으로 봉하고, 25℃에서 48시간 동안 마이크로플레이트 리더(Bioteck Microstation)를 이용하여 교반하면서 10분 간격으로 590 nm에서의 흡광도를 측정하여 성장곡선을 구하고 SigmaPlot 프로그램으로 분석하였다(도 8).

도 8은 컴파운드 K의 농도에 따른 포도상구균 이외의 다양한 균주들의 농도 의존성 성장 저해를 C-K 농도에 대한 특이적 성장률의 함수로 나타낸 그래프이다. 도 8에서 보듯이, 컴파운드 K는 포도상구균속 세균 이외의 다른 균주들에 대하여 농도의존적인 항균활성을 나타냄을 확인하였다. 표 2에는 EC₅₀ 값을 계산하여 나타내었다. 표 2에 나타난 바와 같이 본 발명의 컴파운드 K는 포도상구균 이외의 균주에 대해서도 16 ㎍/㎖ 미만의 EC₅₀ 생장저해활성을 나타냄을 확인하였다.

비교예 1: 다른 종류의 진세노사이드 화합물의 황색포도상구균에 대한 항균활성

실시예 2와 유사한 방법으로 황색포도상구균을 배양하고 다양한 종류의 진세노사이드 화합물을 처리하여 상기 화합물들의 항균활성을 확인하였다. 구체적으로, Tryptic Soy Broth(TSB)에 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 표준균주를 배양하고, 상기 세포배양액을 멸균된 면봉으로 평판 TSB 고체배지에 고르게 도말하였다.

상기 평판 TSB 고체배지에 다이메틸 설폭사이드용액에 용해된 진세노사이드 F1, F2, Rh2 및 PPTol을 디스크형 거름종이에 각각 0, 1, 3, 5 또는 10 ㎍을 점적하고, 37℃ 항온조건에서 밤새도록 반응시켰다(도 9). 도 9는 상기 진세노사이드들의 농도에 따른 황색포도상구균의 농도 의존성 성장 저해를 나타내는 사진이다. 도 9에서 보듯이, 컴파운드 K 이외의 다른 진세노사이드 화합물들은 황색포도상구균 또는 이의 항생제 내성균에 대하여 항균활성을 나타내지 않음을 확인하였다.

Claims

하기 화학식 1의 진세노사이드 컴파운드 K (ginsenoside compound K) 또는 이의 할로겐화물로 된 항균제로서, 상기 할로겐화물은 하기 화학식 2 또는 3으로 표기되는 것이 특징인 항균제.
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 2에서 3개의 X는 각각 독립적으로 OH, Cl, Br, 또는 I이고, X가 모두 OH인 것은 제외하고;
상기 화학식 3에서 2개의 Y는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, 또는 I이고, Y가 모두 H인 것은 제외함.
제1항에 있어서,
상기 항균제는 항생제 내성 세균에 대하여 항균활성을 나타내는 것인 항균제.
제2항에 있어서,
상기 항생제 내성 세균은 황색포도상구균인 것인 항균제.
제3항에 있어서,
상기 항생제는 메티실린인 항균제.
제1항에 있어서,
포도상구균속(스타피로코쿠스; Staphylococcus) 균주, 바실루스 서브틸리스(Bacillis subtilis), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 화농성 연쇄구균(스트렙토코쿠스 피오게네스; Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 및 치구균(미코박테륨 스메그마티스; Mycobacterium smegmatis)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 세균에 대하여 항균활성을 나타내는 것인 항균제.
제5항에 있어서,
상기 포도상구균속 균주는 황색포도상구균(스타피로코쿠스 아우레우스; Staphylococcus aureus), 부생성포도상구균(스타피로코쿠스 사프로피티쿠스; Staphylococcus saprophyticus), 스타피로코쿠스 카르노수스(Staphylococcus carnosus), 스타피로코쿠스 코흐니(Staphylococcus cohnii), 스타피로코쿠스 자일로수스(Staphylococcus xylosus) 및 메티실린 내성 황색포도상구균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MRSA)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 세균인 것인 항균제.
제1항 또는 제2항에 기재된 항균제를 유효성분으로 함유하는, 포도상구균속(스타피로코쿠스; Staphylococcus) 균주, 바실루스 서브틸리스(Bacillis subtilis), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 화농성 연쇄구균(스트렙토코쿠스 피오게네스; Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 및 치구균(미코박테륨 스메그마티스; Mycobacterium smegmatis)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 세균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 질환은 포도상구균속(스타피로코쿠스; Staphylococcus) 균주, 바실루스 서브틸리스(Bacillis subtilis), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 화농성 연쇄구균(스트렙토코쿠스 피오게네스; Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 및 치구균(미코박테륨 스메그마티스; Mycobacterium smegmatis)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 세균의 감염에 의하여 유발되는 것인 조성물.
제7항에 있어서,
상기 질환은 피부염, 피부 감염, 식중독, 폐렴, 수막염, 골수염, 심내막염, TSS(Toxic shock syndrome), 균혈증, 또는 패혈증인 것인 조성물.
제7항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 항균제를 유효성분으로 함유하는, 항균용 의약외품 조성물.
제1항 또는 제2항에 기재된 항균제를 유효성분으로 함유하는, 포도상구균속(스타피로코쿠스; Staphylococcus) 균주, 바실루스 서브틸리스(Bacillis subtilis), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 화농성 연쇄구균(스트렙토코쿠스 피오게네스; Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 및 치구균(미코박테륨 스메그마티스; Mycobacterium smegmatis)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 세균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 식품첨가제.
제1항 또는 제2항에 기재된 항균제를 유효성분으로 함유하는, 포도상구균속(스타피로코쿠스; Staphylococcus) 균주, 바실루스 서브틸리스(Bacillis subtilis), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 화농성 연쇄구균(스트렙토코쿠스 피오게네스; Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis) 및 치구균(미코박테륨 스메그마티스; Mycobacterium smegmatis)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 세균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 사료첨가제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 항균제를 유효성분으로 함유하는, 화장품.