KR101344083B1 - 폴리사이클릭 펩타이드 화합물을 포함하는 항균용 조성물 및 이의 생산방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항균 활성을 가지는 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP), 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이를 생산하는 균주를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물, 및 상기 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 균주는 병원성 미생물 및 항생제 내성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내며, 특히 MRSA, QRSA, VRSA 및 VRE에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내므로 슈퍼박테리아에 의한 감염성 질환의 치료에 유용하게 사용할 수 있는 효과가 있다.

Description

폴리사이클릭 펩타이드 화합물을 포함하는 항균용 조성물 및 이의 생산방법{Antibacterial composition comprising polycyclic peptide compound and producing method thereof}
본 발명은 항균 활성을 가지는 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP), 및 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이를 생산하는 균주를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 항균용 조성물로 미생물 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법, 미생물을 살균 또는 정균하는 방법 및 상기 화합물을 생산하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로 병원성 미생물에 의한 직접 혹은 간접적인 피해는 경제, 환경, 의학적으로 많은 문제를 야기시키고 있다. 식품산업에서 식품 유통 과정 중의 부패로 인한 손실, 농산업에서 농작물에 대한 과량의 화학 살충제의 사용으로 인한 인체의 유해성 및 환경오염, 항생제의 오남용으로 인한 항생제 내성 균주의 출현 등 사회 전반에서 많은 문제들을 야기시키고 있다. 감염병의 치료에 있어 합리적인 항생제 요법은 환자의 예후를 결정하는 중요한 요인임에도 불구하고, 상기와 같은 항생제 내성 균주의 출현으로 인하여 과거와 달리 효과적인 항생제의 선택이 더욱 어려워지고 있다.
예를 들어, 반코마이신(vancomycin)은 인체 감염의 가장 흔한 원인균인 포도상구균의 마지막 치료제라고 각광받고 있다. 그러나, 반코마이신에 의해서만 치료가 되는 메티실린 내성 포도상구균(Methicillin - resistant S. aureus, MRSA)이 1970년대부터 문제시된 이후, 1988년에는 반코마이신에 내성을 보이는 장구균(Vancomycin resistant Enterococcus, VRE)이 유럽에서 처음으로 발견되었고, 1990년 후반에는 일본, 미국, 프랑스, 한국에서 반코마이신에 내성을 보이는 포도상구균(Vancomycin intermediate - resistant S. aureus, VISA)이 발생하였다. 나아가 반코마이신(vancomycin)에 대하여 고도의 내성을 보이는 포도상구균(Vancomycin - resistant Staphylococcus aureus, VRSA)이 2002년 미국질병통제국(Centers for Disease Control)에서 세계 최초로 보고되면서, 소위 "슈퍼 박테리아"의 확산 가능성이 매우 높아지고 있다. 이에 따라, 항생제 내성 문제가 범세계적인 위기로 떠오르며 새로운 개념의 항생제 개발이 시급히 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 미생물, 식물 등 천연물로부터 슈퍼 박테리아에 대한 항균 활성을 나타내는 항균 물질을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 항균 활성을 가지는 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP), 폴리사이클릭 펩타이드 화합물인 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이 화합물 또는 이를 생산하는 균주가 반코마이신 내성균 등의 슈퍼 박테리아에 대한 강력한 항균 활성을 나타내는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP)를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 생산하는 균주, 이의 포자, 균체, 또는 배양물 중 어느 하나 이상을 포함하는 항균용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 항균용 조성물을 치료 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하여, 미생물에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP)에서 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 방법을 제공하는 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 항균 활성을 가지는 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP)를 제공한다.
본 발명에 따른 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP)는 이의 변의체를 포함한다. 변이체로는 예를 들어, 자연 돌연변이, 물리적 원인(예를 들어, 자외선 등) 또는 화학적 변이원(예를 들어, 염기 화합물)에 의해 생기는 변이체로서, 본 발명이 의도하는 항균 활성, 예컨대 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 생성하여 항균 활성을 발휘하는 변이체라면 어떤 변이체라도 가능하다.
본 발명의 일 실시예에서, 전국 토양으로부터 세균, 곰팡이, 방선균을 분리한 후 강력한 항균활성을 갖는 균주를 분리하였으며, 균학적 연구를 수행하였다. 상기 균주는 현미경 관찰시 전형적인 방선균의 형태를 보였으며, 전체 지놈(whole genome)을 분리하여 16S ribosomal DNA을 PCR로 클로닝하여 전체 서열(full sequence)을 분석하였다. 그 결과, 분리된 균주는 Streptomyces임을 판명하였고, 이를 Streptomyces sp. AN1542로 명명하고, 2012년 1월 3일 자로 한국생명공학연구원 생명자원센터에 기탁한 바 있다(수탁번호 : KCTC 12113BP).
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 생산하는 균주, 이의 포자, 균체, 또는 배양물 중 어느 하나 이상을 포함하는 항균용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012001064479-pat00001
[화학식 2]
Figure 112012001064479-pat00002

상기 화학식 1 및 2의 화합물은 폴리사이클릭 펩타이드 화합물로서, 각각 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이로 지칭될 수 있다. 본 발명의 화합물은 컴플레스타틴(complestatin) 및 뉴로프로텍틴 에이(neuroprotectin A) 뿐만 아니라, 이의 이성질체, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에서, "이성질체"란 화학식은 같으나 동일하지는 않은 화합물의 관계를 의미하며, 이러한 이성질체의 종류에는 구조 이성질체, 기하 이성질체, 광학 이성질체 및 기하 이성질체가 있다. 입체이성질체란, 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 중에서 원자 또는 기의 배열의 측면에서 상이한 화합물 의미하고, 광학 이성질체(거울상 이성질체)는 서로 겹치지 않는 거울상을 갖는 한 화합물의 두 입체이성질체를 의미하며, 부분입체이성질체는 둘 이상의 비대칭 중심을 가지고 그것의 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
본 발명에서, "유도체"는 컴플레스타틴 또는 뉴로프로텍틴 에이 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 의미하며, "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기산 부가염을 의미한다.
본 발명에서, "균주"는 컴플레스타틴 또는 뉴로프로텍틴 에이를 생산하는 균주이면 제한 없이 사용할 수 있으며, 상기 균주의 포자, 균체, 또는 이를 배양한 배양물을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 합성할 수 있으며, 균주로부터 생산되는 천연 화합물을 수득할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) 균주로부터 생산할 수 있으며, 보다 바람직하게는 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP)로부터 생산할 수 있다. 본 발명자들은 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP)로부터 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이를 분리하였고, 이들이 내성균에 대한 강력한 항균 활성을 가지고 있음을 최초로 규명하였다.
또한, 본 발명의 균주는 바람직하게 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) 균주일 수 있으며, 보다 바람직하게는 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP)일 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 상기 조성물은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococus aureus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermis), 앤테로코커스 펙시움(Enterococcus faecium), 메티실린-저항성 포도상구균(Methicillin - resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 퀴놀론-저항성 포도상구균(Quinolone - resistant Staphylococcus aureus, QRSA), 반코마이신-저항성 포도상구균(Vancomycin - resistance Staphylococcus aureus), 및 반코마이신-저항성 앤테로코커스(Vancomycin-resistance Enterococcus)으로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 균에 대한 항균 활성을 가진다.
본 발명의 일 실시예에서는, 예시적으로 스타필로코커스 아우레우스, 바실러스 서브틸리스, 바실러스 세레우스, 스타필로코커스 에피더미스, 앤테로코커스 펙시움, 내성균인 MRSA(Methicillin - resistant Staphylococcus aureus) 및 QRSA(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus)에 대하여, 본 발명의 스트렙도마이세스 속 균주로부터 분리한 컴플레스타틴, 뉴로프로텍틴 에이와 기존의 항생제인 반코마이신 및 옥사실린의 항균 활성을 측정하였다. 그 결과, 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이는 상기 균들에 대하여 반코마이신과 동등하거나 더 우수한 항균 활성을 나타내는 것을 확인하였고(0.5 ~ 2 ㎍/㎖의 MIC), 특히, 항생제 내성균인 MRSA 및 QRSA에 대해서도 반코마이신과 동등하거나 더 우수한 항균 활성을 나타내는 것을 확인하였다(실시예 4 및 표 3).
또한, 본 발명의 일 실시예에서는, 예시적으로 반코마이신 내성균에 대하여 본 발명의 스트렙토마이세스 속 균주로부터 분리한 화합물, 기존의 항생제인 반코마이신 및 옥사실린의 항균 활성을 측정하였다. 그 결과, 반코마이신 및 옥사실린은 반코마이신 내성균인 VRSA(Vancomycin - resistant S. aureus) 및 VRE(Vancomycin-resistant Enterococcus)에 대하여 200 ㎍/㎖에서도 전혀 항균 활성을 나타내지 않았으나, 본 발명의 화합물인 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이 화합물은 VRSA 및 VRE에 대한 강력한 항균 활성을 보였다(1 ㎍/㎖의 MIC, 실시예 5 및 표 4).
본 발명의 항균용 조성물은 바람직하게 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명의 항균용 조성물은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 병원성 미생물 또는 내성균에 대한 항균활성을 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 항균용 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에서의 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 임의의 대상 조성물 또는 성분을 하나의 기관, 또는 신체의 부분으로부터 다른 기관, 또는 신체의 부분으로의 운반 또는 수송하는 것에 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭하며, 본 발명의 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 항균용 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 상기 화학식 1 또는 2의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명의 항균용 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 병원성 세균 및 내성균에 대한 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 항균용 조성물은 바람직하게 의약외품 조성물일 수 있다. 즉, 본 발명은 병원성 미생물 또는 내성균에 의한 감염 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 의약외품 조성물은 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 상기 의약외품 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 본 발명의 항균용 조성물을 치료 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하여 미생물에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 미생물은 병원성 미생물 또는 내성균을 의미한다.
본 발명에서, "예방"이란, 조성물의 투여에 의해 상기 병원성 미생물 또는 내성균에 의한 감염 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"란 조성물의 투여에 의해 병원성 미생물 또는 내성균 감염 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미하며, 본 발명에서 용어, "개체"란 병원성 미생물 또는 내성균 감염 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 투여함으로써, 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명에 있어서, 병원성 미생물은 동식물의 생체에 침입하여 기생하면서 병을 일으키거나 위해를 주는 모든 미생물로서, 그람 양성균 및 그람 음성균의 세균, 효모 및 진균을 포함하고, 바람직하게는 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 에피더미스, 바실러스 서브틸리스, 바실러스 세레우스, 앤테로코커스 팩시움 또는 칸디다 알비칸스 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 내성균은 임의의 질환 및 이의 합병증 또는 임의의 박테리아성 장애 및 이의 합병증을 치료 또는 예방하기 위하여 약물을 지속적으로 사용한 결과, 항생제에 대한 저항성을 나타내는 세균을 의미한다. 상기 항생제의 예로는 반코마이신, 세팔로스포린, 퀴놀론 및 플루오로퀴놀론, 페니실린, 베타 락타마제 억제제, 카르베페넴, 모노박탐, 마크롤리드 및 린코사민, 글리코펩티드, 리팜핀, 옥사졸리디논, 테트라사이클린, 아미노글리코시드, 스트렙토그라민 및 술폰아미드 등이 있으며, 항생제 내성균은 상기 열거된 항생제를 처리하는 경우에도 저항성을 나타내어 개체에서 지속적으로 질환이 유지된다. 바람직하게는 메티실린 저항성 포도상구균(MRSA, Methicillin - resistant Staphylococcus aureus), 퀴놀론 저항성 포도상구균(QRSA, Quinolone - resistant Staphylococcus aureus), 반코마이신 저항성 포도상구균(VRSA, Vancomycin - resistant Staphylococcus aureus) 또는 반코마이신 저항성 앤테로코커스(VRE, Vancomycin - resistant Enterococcus) 일 수 있으며, 보다 바람직하게는 반코마이신 저항성 포도상구균(VRSA, Vancomycin - resistant Staphylococcus aureus) 또는 반코마이신 저항성 앤테로코커스(VRE, Vancomycin -resistant Enterococcus) 일 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 본 발명의 상기 항균용 조성물을 인 비트로(In vitro) 처리하는 단계를 포함하여, 미생물을 살균 또는 정균하는 방법을 제공한다. 상기 미생물은 병원성 미생물 또는 내성균을 의미한다.
본 발명에서 "살균"은 병원성 미생물 또는 내성균 등의 미생물을 죽이는 작용을 의미하고, "정균"은 병원성 미생물 또는 내성균 등의 미생물의 발육, 증식을 억제하는 작용을 의미한다.
바람직하게, 본 발명의 상기 미생물은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococus aureus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermis), 앤테로코커스 펙시움(Enterococcus faecium), 메티실린-저항성 포도상구균(Methicillin - resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 퀴놀론-저항성 포도상구균(Quinolone - resistant Staphylococcus aureus, QRSA), 반코마이신-저항성 포도상구균(Vancomycin - resistance Staphylococcus aureus), 및 반코마이신-저항성 앤테로코커스(Vancomycin-resistance Enterococcus)으로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 균일 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP)에서 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생산하는 방법을 제공한다.
바람직하게 상기 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다.
1) 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP) 또는 이의 돌연변이주를 배양하는 단계;
2) 상기 1) 단계에서 얻어진 균주의 배양액 및 균사체를 유기용매로 추출한 후 에틸아세테이트로 추출하는 단계; 및
3) 상기 2) 단계에서 얻어진 에틸아세테이트 추출물에 크로마토그래피를 수행하여 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 분리하는 단계.
상기 1) 단계에서는 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP)는 물론, 상기 균주에서 유래하는 돌연변이주(자연돌연변이 또는 인공돌연변이주), 형질접합체 또는 유전공학적인 방법에 의해 새롭게 만들어진 균주도 포함할 수 있다.
상기 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP) 또는 그의 돌연변이주의 배양은 통상의 미생물이 사용할 수 있는 영양원을 함유하는 배지에서 배양한다. 영양원으로는 종래 곰팡이의 배양에 이용되고 있는 공지의 영양원을 사용한다. 예를 들어, 탄소원으로는 글루코오스, 물엿, 덱스트린, 전분, 당밀, 동물유, 식물유 등을 사용할 수 있으며, 질소원으로는 밀기울, 대두박, 소맥, 맥아, 면실박, 어박, 콘스팁리커, 육즙, 효모 추출물, 황산암모니움, 질산소다, 요소 등을 사용할 수 있다. 필요에 따라, 식염, 칼륨, 마그네슘, 코발트, 염소, 인산, 황산 및 기타 이온생성을 촉진하는 무기염류를 첨가하면 매우 효과적이다. 배양방법으로는 호기적 조건에서는 진탕배양 혹은 정치배양이 가능하다.
배양온도는 상기의 각 조건들에서 배양할 경우 조건에 따라 약간씩 상이하기는 하나, 보통 20~37℃에서 배양하는 것이 적당하며, 대부분의 경우에는 26~30℃에서 배양한다. 또한, 배양기간은 진탕배양, 정치배양의 경우 모두 통상 7일 내지 10일간 배양할 때 본 발명의 컴플레스타틴과 뉴로프로텍틴 에이 화합물의 생산이 최고에 달하였다.
상기 2) 단계는 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP) 또는 그의 돌연변이주의 배양액 및 균체를 추출하는 단계로, 컴플레스타틴 또는 뉴로프로텍틴 에이 화합물은 균주의 배양액뿐만 아니라 균체 부분에도 존재한다. 따라서, 균주의 배양액 및 균체에 아세톤 등의 유기용매를 가하여 배양액 및 균체로부터 유효성분을 추출한 후 감압하에 아세톤을 증발시키고, 에틸아세테이트로 용매 추출한 후, 에틸아세테이트 용매층을 감압농축하여 에틸아세테이트를 제거한다.
상기 3) 단계는 본 발명의 화합물을 분리하는 단계로, 화합물의 정제 및 분리는 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법이 제한 없이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 배지의 종류, 배양 조건, 추출 정제 방법 등을 변화시켜, 수득량 및 수득률을 조절할 수 있음은 자명하다. 본 발명의 일 실시예에서는, 예시적으로 이하의 방법으로 에틸아세테이트 추출물에 크로마토그래피를 수행하여 본 발명의 화합물 제조하였다.
상기 2)단계에서 얻은 에틸아세테이트 농축액을 클로로포름:메탄올을 100:1 내지 1:1로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하고, 이렇게 얻어진 활성분획을 최종적으로 메탄올을 용매로 하여 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에서 정제한 후, HPLC를 하여 2개의 순수한 화합물, 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이를 얻었다(실시예 3).
본 발명의 화합물 또는 균주는 병원성 미생물 및 항생제 내성균에 대하여 강력한 항균활성을 나타내며, 특히, MRSA, QRSA, 반코마이신 내성균인 VRSA 및 VRE에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내므로 슈퍼박테리아에 의한 감염성 질환의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은, 본 발명의 일실시예에 따른 뉴로프로텍틴 에이의 1H-1H COSY 데이타를 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명의 일실시예에 따른 뉴로프로텍틴 에이의 HMBC 스펙트럼 데이타를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> Streptomyces sp . AN1542 균주의 분리
내성균에 항균활성을 갖는 물질을 생산하는 균주를 스크리닝하기 위하여, 전국 토양으로부터 세균, 곰팡이, 방선균을 분리한 후 강력한 항균활성을 갖는 세균 1542 균주를 분리하였다. 상기 컴플레스타틴과 뉴로프로텍틴 에이 화합물을 생산하는 1542 균주는 현미경 관찰시 전형적인 방선균의 형태를 보였으며, 전체 지놈(whole genome)을 분리하여 16S ribosomal DNA을 PCR로 클로닝하여 전체 서열(full sequence)을 분석한 결과, Streptomyces로 동정하였고, 이를 Streptomyces sp. AN1542로 명명하였다. 본 발명자들은 상기 균주를 2012년 1월 3일자로 한국생명공학연구원 생명자원센터에 기탁하였다(수탁번호 : KCTC 12113BP).
< 실시예 2> Streptomyces sp . AN1542 균주의 배양
Streptomyces sp. AN1542 균주를 배양하기 위하여, 종 배지로는 가용성 전분 1%, 글루코오즈 2%, 대두박 2.5%, 육즙 0.1%, 효모 추출액 0.4%, 소금 0.2% 및 인산 제2칼리 극소량을 함유한 배지를 pH 7.3으로 조절하여 사용하였다.
상기 종배지 20 ㎖가 담긴 100 ㎖ 용량의 삼각 플라스크를 121℃에서 20분간 멸균한 후, Streptomyces sp. AN1542 균주의 사면배양 시험관으로부터 1 백금을 접종하여 28℃에서 3 일간 진탕배양 하 후, 이것을 1차 종배양액으로 사용하였다. 그런 다음에 상기 멸균된 배지가 들어 있는 500 ㎖ 용량의 삼각플라스크 (48개)에 종배양액를 접종하여 28℃에서 7일 내지 12일간 진탕배양 하였다.
< 실시예 3> 본 발명의 화합물의 분리 및 정제
상기 실시예 2에서 배양한 배양액 및 균사체의 아세톤 추출액을 산성조건에서 에틸아세테이트로 3번 용매 추출하였다. 이렇게 얻어진 유효성분을 함유하고 있는 에틸아세테이트 용매층을 감압농축하여 에틸아세테이트를 제거한 후, 클로로포름:메탄올을 100:1-1:1인 용매로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하였다. 이렇게 하여 얻어진 활성분획을 메탄올을 용매로 하여 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에서 정제한 후, 재차 HPLC를 하여 순수한 본 발명의 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이를 얻었다.
상기 Streptomyces sp. AN1542 균주로부터 분리한 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이의 이화학적 특성은 다음과 같았다.
[화합물 1 : 컴 플레스타틴 ]
1) 고분해능 ESI-MS: 661.5490 m/z [M-2H]2-, C61H45N7O15Cl6 requires 661.5480;
2) 분자식 : C61H45Cl6N7O15;
3) 편광도: [a]D=42.7° (c0.14, DMSO);
4) 핵자기 공명 (NMR) 데이터 : 다이메칠설폭사이드(DMSO-d6)를 용매로 하는 1H 및 13C NMR 데이터는 하기 표 1과 표 2에 나타내었다.
Figure 112012001064479-pat00003
Figure 112012001064479-pat00004
5) 화학구조식
Figure 112012001064479-pat00005

[화합물 2 : 뉴로프로텍틴 에이]
1) 분자량 : 1341.1;
2) 분자식 : C61H45Cl6N7O16;
3) 핵자기 공명 (NMR) 데이터 : 다이메칠설폭사이드(DMSO-d6)을 용매로 하는 1H-1H COSY 및 HMBC 스펙트럼 데이터는 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
4) 화학구조식
Figure 112012001064479-pat00006

< 실시예 4> 컴플레스타틴과 뉴로프로텍틴 에이 화합물의 항균 활성 측정
컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이 화합물의 항균 활성을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
시험 균주는 MHB(Mueller Hinton broth)에서 배양하였으며, 액체 배지 희석법(broth microdilution)으로 항균활성을 측정하였다. 하룻밤 배양한 시험균을 2 x 100,000/㎖의 균체수가 되도록 희석한 후, 96 웰 플레이트에 각 웰 당 100 ㎕씩 분주하고, 컴플레스타틴, 뉴로프로텍틴 에이 및 양성 대조군인 반코마이신, 옥사실린 및 노플록사신을 최고 128 ㎍/㎖의 농도부터 점차 2-fold 희석하여 처리하였다. 각 화합물은 DMSO(dimethylsulxoside)에 희석하였으며, DMSO의 농도는 대략 1/100로 맞추어 실험을 실시하였다. 20시간 동안 배양한 후, 650 nm에서 OD 값을 측정하여 세균의 생육을 조사하였다. 세균의 생육을 완전히 저해한 화합물의 최소농도를 MIC(㎍/㎖)로 결정하고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112012001064479-pat00007
그 결과, 본 발명의 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이 화합물은 스타필로코커스 아우레우스, 바실러스 서브틸리스, 바실러스 세레우스, 앤테로코커스 펙시움 및 스타필로코커스 에피더미스에 대하여 반코마이신과 동등하거나 더 우수한 항균 활성을 보였고(0.5 ~ 2 ㎍/㎖의 MIC), 특히 항생제 내성균인 MRSA(Methicillin -resistant Staphylococcus aureus) 및 QRSA(Quinolone - resistant Staphylococcus aureus)에 대해서도 반코마이신과 동등하거나 더 우수한 항균활성을 보였다(표 3).
< 실시예 5> 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이의 반코마이신 내성 균주에 대한 항균활성 측정
상기 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여, 본 발명에 따른 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이 화합물의 반코마이신 내성균에 대한 항균 활성을 측정하고, 그결과를 표 4에 나타내었다.
Figure 112012001064479-pat00008
그 결과, 표 4를 보면, 반코마이신 및 옥사실린은 반코마이신 내성균인 VRSA(Vancomycin-resistant S. aureus) 및 VRE(Vancomycin - resistant Enterococcus)에 대하여 200 ㎍/㎖에서도 전혀 항균 활성을 나타내지 않았으나, 본 발명의 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이 화합물은 1 ㎍/㎖의 MIC로 VRSA 및 VRE에 대한 강력한 항균활성을 보였다(표 4).
이러한 결과는 본 발명의 컴플레스타틴 및 뉴로프로텍틴 에이 화합물은 반코마이신과는 다른 작용기전으로 세균의 생육을 저해함으로써 슈퍼박테리아로 불리는 반코마이신 내성균에 대한 항균 활성을 나타내는 것임을 시사하는 것이다.
한국생명공학연구원 KCTC12113BP 20120103

Claims (12)

  1. 항균 활성을 가지는 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) AN1542 균주(수탁번호 : KCTC 12113BP).
  2. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermis), 앤테로코커스 펙시움(Enterococcus faecium), 메티실린-저항성 포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 퀴놀론-저항성 포도상구균(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus, QRSA), 반코마이신-저항성 포도상구균(Vancomycin-resistance Staphylococcus aureus), 및 반코마이신-저항성 앤테로코커스(Vancomycin-resistance Enterococcus)로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 균에 대한 항균용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112013082862554-pat00009

  3. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococus aureus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermis), 앤테로코커스 펙시움(Enterococcus faecium), 메티실린-저항성 포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 퀴놀론-저항성 포도상구균(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus, QRSA), 반코마이신-저항성 포도상구균(Vancomycin-resistance Staphylococcus aureus), 및 반코마이신-저항성 앤테로코커스(Vancomycin-resistance Enterococcus)로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 균에 대한 항균용 조성물.
    [화학식 2]
    Figure 112013082862554-pat00015

  4. 제1항의 균주, 이의 포자, 이의 균체, 또는 이의 배양물을 포함하는, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococus aureus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermis), 앤테로코커스 펙시움(Enterococcus faecium), 메티실린-저항성 포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 퀴놀론-저항성 포도상구균(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus, QRSA), 반코마이신-저항성 포도상구균(Vancomycin-resistance Staphylococcus aureus), 및 반코마이신-저항성 앤테로코커스(Vancomycin-resistance Enterococcus)로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 균에 대한 항균용 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약학적 조성물인 항균용 조성물.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 의약외품 조성물인 항균용 조성물.
  7. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 항균용 조성물을 치료 유효량으로 인간을 제외한 개체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 항균용 조성물의 항균 대상이 되는 미생물에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  8. 삭제
  9. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 항균용 조성물을 인 비트로(in vitro) 처리하는 단계를 포함하여 상기 항균용 조성물의 항균 대상이 되는 미생물을 살균 또는 정균하는 방법.
  10. 삭제
  11. 제1항의 균주를 배양하는 단계를 포함하는, 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 생산하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112013082862554-pat00011

    [화학식 2]
    Figure 112013082862554-pat00012

  12. 제11항에 있어서,
    1) 제1항의 균주를 배양하는 단계;
    2) 상기 1) 단계에서 얻어진 균주의 배양액 및 균사체를 유기용매로 추출한 후 에틸아세테이트로 추출하는 단계; 및
    3) 상기 2) 단계에서 얻어진 에틸아세테이트 추출물에 크로마토그래피를 수행하여 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 분리하는 단계를 포함하는 방법.
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