RU2572621C2 - Экстракты kibdelos porangium в качестве антибактериальных средств - Google Patents
Экстракты kibdelos porangium в качестве антибактериальных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2572621C2 RU2572621C2 RU2012131247/04A RU2012131247A RU2572621C2 RU 2572621 C2 RU2572621 C2 RU 2572621C2 RU 2012131247/04 A RU2012131247/04 A RU 2012131247/04A RU 2012131247 A RU2012131247 A RU 2012131247A RU 2572621 C2 RU2572621 C2 RU 2572621C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- hydrogen
- group
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 title description 4
- 241000203790 Kibdelosporangium Species 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 17
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims description 17
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 16
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 241000061378 Kibdelosporangium sp. Species 0.000 claims description 11
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 10
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims description 10
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 claims description 9
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 claims description 9
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 9
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 9
- 229940023064 escherichia coli Drugs 0.000 claims description 9
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 241000204102 Pseudonocardiaceae Species 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 abstract description 7
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 abstract 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 18
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 18
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- -1 isopropyl ethyl Chemical group 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 6
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 4
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 4
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 4
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 3
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 3
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 3
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000007330 chocolate agar Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N hexopyranose Chemical compound OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N selenium;zinc Chemical compound [Se]=[Zn] SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 101150071242 tolC gene Proteins 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTTXFZTELBTST-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyhexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound COCC(O)C(O)C(O)C(O)CO PUTTXFZTELBTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- LVOHLEAYBPDKAY-MVJHLKBCSA-N CC(C)C(C1=O)OC(C(C(C2OC(C)=O)OC)OC(C)C2OC(N)=O)=N/C1=C(/C(C(C)C=CC1C(CC2)OC(CC3(C(C)NC(c([nH]cc4Cl)c4Cl)=O)O)OC(C)C3O)C1C2=C)\O Chemical compound CC(C)C(C1=O)OC(C(C(C2OC(C)=O)OC)OC(C)C2OC(N)=O)=N/C1=C(/C(C(C)C=CC1C(CC2)OC(CC3(C(C)NC(c([nH]cc4Cl)c4Cl)=O)O)OC(C)C3O)C1C2=C)\O LVOHLEAYBPDKAY-MVJHLKBCSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001495410 Enterococcus sp. Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/86—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Изобретение относится к антибактериальной композиции, содержащей одно или более очищенных соединений, выбираемых из соединений формулы I:, где R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила; и формулы(II), где:R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и R3 представляет собой водород, и фармацевтически приемлемых солей. Эти композиции являются применимыми в лечении и/или профилактике бактериальных инфекций и ассоциированных заболеваний и состояний у человека и животных. Изобретение также относится к способу получению таких композиций путем ферментации и выделения, частичного синтеза и полного синтеза; способам ингибирования бактериального роста, а также к биологически чистым культурам бактериальных штаммов, из которых указанные соединения могут быть получены. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям; композициям, содержащим такие соединения; получению указанных соединений путем ферментации и выделения, частичного синтеза и полного синтеза; способам ингибирования роста бактерий; способам лечения, профилактики или контроля за бактериальной инфекцией; биологически чистым культурам бактериальных штаммов, из которых могут быть получены такие соединения; и способам для получения композиций, содержащим такие соединения. Новые соединения настоящего описания, их фармацевтически приемлемые соли и композиции, включающие такие соединения и фармацевтически приемлемые соли, являются применимыми для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций и ассоциированных заболеваний и состояний.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Инфекции, вызванные бактериями, являются нарастающей медицинской проблемой, так как множество бактериальных патогенов стали резистентными к различным обычным антибиотикам. Указанные микроорганизмы включают Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hemolyticus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Escherichia coli, Stenotrophomonas maltophilia, Clostridium difficile и другие патогенные бактерии. См. F. D. Lowy, Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus, 111(9) J. CLINICAL INVESTIGATION 1265 (2003); George Talbot et al., Bad Bugs Need Drugs: An Update on the Development Pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Disease Society of America, 42 CLINICAL INFECTIOUS DISEASES 657 (2006); Brad Spellberg et al., The Epidemic of Antibiotic-Resistant Infections: A Call to Action for the Medical Community from the Infectious Disease Society of America, 46 CLINICAL INFECTIOUS DISEASES 155 (2007). Несмотря на необходимость в новых антибактериальных соединениях, эффективных против таких микроорганизмов, устойчивых к множеству лекарственных средств, и интенсивные усилия, прикладываемые в этой области, очень мало новых антибактериальных соединений было одобрено FDA.
Следовательно, остается необходимость в сильных антибактериальных средствах, которые ингибируют рост бактерий, устойчивых к известным антибиотикам.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые выбирают из группы, состоящей из соединений по формуле I и формуле II:
и их фармацевтически приемлемых солей, где:
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкильных групп.
Указанные соединения являются сильными антибактериальными соединениями с широким спектром активности и могут быть использованы против патогенов, ассоциированных с бактериальными инфекциями человека и животных.
Дополнительные аспекты изобретения относятся к композициям, включающим смеси соединений по изобретению, и фармацевтическим композициям и составам, которые включают соединение по изобретению. Кроме того, аспекты изобретения относятся к способам ингибирования роста бактерий, способам лечения или профилактики бактериальных инфекций у людей и животных с использованием соединения по изобретению, и к способам регуляции бактериальных инфекций у людей и животных с использованием соединения по изобретению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 представляет собой 13C ЯМР спектр соединения A.
Фиг. 2 представляет собой 1H ЯМР спектр соединения A.
Фиг. 3 представляет собой 1H ЯМР спектр соединения B.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к очищенным соединениям, выбираемым из соединений по формуле I:
и их фармацевтически приемлемых солей, где: R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила. Во всех аспектах варианта осуществления изобретения все другие переменные представляют собой те, как описано выше в общей формуле.
Второй вариант осуществления изобретения относится к очищенным соединениям, выбираемым из соединений по формуле II:
и их фармацевтически приемлемых солей, где: R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила. Во всех аспектах варианта осуществления изобретения все другие переменные представляют собой те, как описано выше в общей формуле.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения R1 выбирают из группы, состоящей из водорода и хлора. Во всех аспектах варианта осуществления изобретения все другие переменные представляют собой те, как описано выше в общей формуле, или в одном или более из первого и второго вариантов осуществления изобретения.
В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения R2 выбирают из группы, состоящей из водорода и хлора. Во всех аспектах варианта осуществления изобретения все другие переменные представляют собой те, как описано выше в общей формуле, или в одном или более из первого - третьего вариантов осуществления изобретения.
В пятом варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и этила. В определенных аспектах настоящего варианта осуществления изобретения R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила. Во всех аспектах варианта осуществления изобретения все другие переменные представляют собой те, как описано выше в общей формуле, или в одном или более из первого - четвертого вариантов осуществления изобретения.
В шестом варианте осуществления настоящего изобретения очищенное соединение выбирают из группы, состоящей из:
и их фармацевтически приемлемых солей.
В первом аспекте шестого варианта осуществления настоящего изобретения очищенное соединение выбирают из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей. В первом случае указанного первого аспекта очищенное соединение выбирают из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей. Во втором случае указанного первого аспекта, очищенное соединение выбирают из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей.
Во втором аспекте шестого варианта осуществления настоящего изобретения очищенное соединение выбирают из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей. В первом случае указанного второго аспекта очищенное соединение выбирают из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей. Во втором случае указанного второго аспекта очищенное соединение выбирают из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей.
Седьмой вариант осуществления настоящего изобретения относится к очищенным или частично очищенным бактериальным экстрактам, включающим одно или более соединений, как описано выше, в общей формуле или в одном или более из первого - шестого вариантов осуществления изобретения.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее:
(a) Фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений, как описано выше в общей формуле или в одном или более из первого - шестого вариантов осуществления изобретения, и фармацевтически приемлемый носитель.
(b) Способ ингибирования роста бактерий, способ включает лечение эффективным количеством одного или более соединений, как описано выше в общей формуле или в одном или более из первого - шестого вариантов осуществления изобретения.
(c) Способ лечения или профилактики бактериальной инфекции у млекопитающего, способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или более соединений, как описано выше в общей формуле или в одном или более из первого - шестого вариантов осуществления изобретения.
(d) Способ по (c), где указанная бактериальная инфекция вызвана Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или другими бактериями, включая Staphylococcus hemolyticus, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Stenotrophomonas maltophilia или Clostridium difficile.
(e) Способ регуляции бактериальной инфекции у млекопитающего, способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или более соединений, как описано выше в общей формуле или в одном или более из первого - шестого вариантов осуществления изобретения.
(f) Способ по (e), где указанная бактериальная инфекция вызвана Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, или другими бактериями, включая Staphylococcus hemolyticus, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Stenotrophomonas maltophilia или Clostridium difficile.
(g) Биологически чистая культура бактериального штамма семейства Pseudonocardiaceae, рода Kibdelosporangium sp. (MA7385), депонированного в Американской коллекции типов культур с патентным депозитарным номером ATCC PTA-10354, или биологически чистая культура, полученная из нее.
(h) Способ получения композиции, как описано выше в шестом варианте осуществления изобретения, способ включает культивирование и ферментирование культуры бактериального штамма семейства Pseudonocardiaceae, рода Kibdelosporangium sp. (MA7385), депонированного в Американской коллекции типов культур с патентным депозитарным номером ATCC PTA-10354, или биологически чистой культуры, полученной из нее.
Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению (i) для применения в, (ii) для применения в качестве лекарственного препарата для, или (iii) для применения в получении лекарственного препарата для: (a) ингибирования бактериального роста или (b) профилактики или лечения инфекций, вызванных бактериями. В таких вариантах применения соединения по настоящему изобретению могут необязательно использоваться в комбинации с, по меньшей мере, одним дополнительным, независимо выбираемым терапевтическим средством, выбираемым из клинически применяемых средств, таких как бета-лактамы, хинолоны, оксазолидиноны, ванкомицин, сульфамидные препараты и даптомицин.
Дополнительные варианты осуществления изобретения включают фармацевтические композиции, комбинации и способы, указанные в (a)-(h) выше, и применения, указанные в предшествующем параграфе, где соединение по настоящему изобретению, используемое в настоящем описании, представляет собой соединение по одному из вариантов осуществления изобретения, аспектов, классов, подклассов или характеристик соединений, описанных выше. Во всех представленных вариантах осуществления изобретения соединение может необязательно использоваться в форме фармацевтически приемлемой соли, если возможно.
В вариантах осуществления изобретения, представленных выше, необходимо понимать, что соединения по формуле I и формуле II могут быть представлены в форме свободного основания, свободной кислоты или фармацевтически приемлемой соли или в виде гидрата или сольвата соединений по формуле I и формуле II в той степени, в которой такое свободное основание, свободная кислота, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват обеспечивают стабильное соединение и согласуются с описанием вариантов осуществления изобретения. Следовательно, любая ссылка на "соединение по формуле I" и/или "соединение по формуле ΙI” в настоящем описании включает ссылку на форму свободного основания или форму свободной кислоты, а также на любые фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты, с условием, что такие формы представляют собой стабильные соединения и согласуются с описанием вариантов осуществления изобретения. Также необходимо понимать, что каждый вариант осуществления изобретения может быть скомбинирован с одним или более другими вариантами осуществления изобретения в такой степени, в которой такая композиция обеспечивает стабильное соединение и согласуется с описанием вариантов осуществления изобретения, даже если специфически не указано или не цитировано выше. "Стабильное" соединение представляет собой соединение, которое может быть получено и выделено, и чья структура и свойства остаются или могут остаться по существу неизменными в течение периода времени, достаточного для возможного использования соединения для целей, описанных в настоящем описании (например, терапевтическое или профилактическое введение пациенту).
Также необходимо понимать, что варианты осуществления композиций и способов, представленных как (a)-(h) выше понимают, как включающие все варианты осуществления соединений, включая такие варианты осуществления, как результат комбинаций вариантов осуществления изобретения.
Как используется в настоящем описании, если не отмечено иначе, следующие термины имеют указанные значения.
Как используется в настоящем описании, все диапазоны являются включительными и все поддиапазоны включены в такие диапазоны, хотя не обязательно исключительно указано. Кроме того, термин "или", как используется в настоящем описании, обозначает альтернативы, которые могут, если необходимо, быть скомбинированы; так что термин "или" включает каждую перечисленную альтернативу отдельно, а также их комбинации.
Как используется в настоящем описании, термин "алкил" относится к любой линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей количество атомов углерода в установленном диапазоне. Следовательно, например, "C1-6 алкил" (или "C1-C6 алкил") относится ко всем изомерам гексилалкила и пентилалкила, а также к н-, изо-, втор- и трет-бутилу, н- и изопропилу, этилу и метилу. В качестве другого примера, "C1-4 алкил" относится к н-, изо-, втор- и трет-бутилу, н- и изопропилу, этилу и метилу.
Термины "галоген", "атом галогена" и "гало" относятся к фтору, хлору, брому и йоду (альтернативно называемые как фторо, хлоро, бромо и йодо).
В результате выбора заместителей и видов заместителей определенные соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры и могут существовать в виде смесей стереоизомеров или в виде отдельных диастереомеров или энантиомеров. Все изомерные формы заявленных соединений, отдельные или в смеси, находятся в рамках настоящего изобретения.
В соединениях по формуле I и формуле II атомы могут проявлять их натуральный изотопный состав или один или более атомов могут быть искусственно обогащены определенным изотопом, имеющим такое же атомное число, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы, преимущественно встречающейся в природе. Обозначают, что настоящее изобретение включает все подходящие изотопные вариации соединений общей формулы I и формулы II. Например, различные изотопные формы водорода (H) включают протий (1H) и дейтерий (2H). Протий является преобладающим изотопом водорода, обнаруживаемым в природе. Обогащение дейтерием может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полужизни in vivo или снижение требований к дозировке, или может обеспечивать соединение, применимое в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения в рамках генерических формулы I и формулы II могут быть получены без ненужных экспериментов обычными методиками, хорошо известными специалисту в области техники, или способами, аналогичными таковым, описанным в примерах в настоящем описании, с использованием соответствующих обогащенных изотопами реагентов и/или промежуточных продуктов.
Как известно обычному специалисту в области техники, определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать как таутомеры. Для целей настоящего изобретения ссылка на соединение по формуле I и формуле II представляет собой ссылку на соединение, как таковое, или на любой из его таутомеров, как таковой, или на смесь двух или более таутомеров.
Как используется в настоящем описании, термин "композиция" предназначен для охвата продукта, включающего установленные ингредиенты, а также любого продукта, который возникает в результате, непосредственно или опосредованно, комбинации установленных ингредиентов.
Соединения по изобретению могут быть получены из биологических образцов, как описано ниже, могут быть получены химической модификацией соединений, полученных из биологических образцов, или могут быть синтезированы химически. Соединения по изобретению могут быть представлены как естественные соединения и смеси соединений, или могут быть выделены и очищены для получения "очищенных" соединений. Соединения по изобретению могут быть представлены в виде композиций, содержащих естественные соединения и смеси соединений, или могут быть выделены и очищены для получения «очищенных» композиций.
Как используется в настоящем описании термин "очищенный" относится к соединениям или композициям в окружающей среде, не имеющим одного или более компонентов, обычно ассоциированных с желаемыми соединениями по формуле I и формуле II в их оригинальном или натуральном состоянии. Ссылки на "очищенный" относятся к окружению соединения и не обязательно требуют очистки. Очищенные соединения или композиции могут быть получены, например, посредством выделения из продуцирующего штамма, посредством синтетических средств, посредством стадий очистки или посредством комбинации средств. Например, композиция, включающая смесь соединений по формуле I и формуле II, может быть названа как "очищенная" композиция, если представлена в форме, по существу не имеющей каких-либо ферментативных компонентов, иных, чем заявленная смесь. Подобным образом, композиция, выделенная из биологически чистого образца бактериального штамма, может быть "очищенной" композицией, если один или более компонентов удаляют посредством процессов выделения или очистки. В вариантах осуществления изобретения, "очищенный" может относиться к соединениям или композициям, которые имеют чистоту 50%-99%, что определено как процент массы желаемого соединения или композиций относительно общей присутствующей массы. В определенных вариантах осуществления изобретения соединения или композиции могут иметь 50% чистоту, 60% чистоту, 75% чистоту, 90% чистоту, 95% чистоту, 98% чистоту или 99% чистоту.
Как используется в настоящем описании, термин "биологически чистый образец" бактериального штамма относится к образцу интересующего бактериального штамма, который обеспечивают в форме, не обнаруженной в природе; например, биологически чистый образец бактериального штамма содержит интересующий бактериальный штамм, но по существу не имеет бактериальных штаммов, бактериальных материалов и/или других биологических материалов.
Термин "субъект" (альтернативно называемый в настоящем описании как "пациент"), как используется в настоящем описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Термин "млекопитающее", как используется в настоящем описании, предназначен для включения наиболее предпочтительно людей, а также теплокровных животных, включая домашних животных, таких как кошки, собаки, домашний скот и подобные.
Соединения по формуле I и формуле II и их фармацевтически приемлемые соли, также называемые в настоящем описании как "активные ингредиенты", наиболее эффективно используют при составлении композиции или состава с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с обычными методиками фармацевтического составления. Термин "композиция", как в "фармацевтическая композиция", предназначен охватывать продукты, которые включают один или более активных ингредиент(ов) и инертных ингредиент(ов), которые создают носитель. Термин "композиция" также предназначен охватывать любой продукт, который возникает в результате, прямо или опосредованно, комбинации, комплексообразования, агрегации или других взаимодействий любых двух или более активных ингредиентов(а) и/или инертных ингредиентов(а); любые продукты, которые возникают в результате, прямо или опосредованно, диссоциации одного или более из активных ингредиентов(а) и/или инертных ингредиентов(а); и любые продукты, которые возникают в результате любого другого типа реакций одного или более активных ингредиентов(а) и/или инертных ингредиентов(а).
Фармацевтические композиции содержат, по меньшей мере, терапевтически эффективное антибиотическое количество активного ингредиента(ов). "Терапевтически эффективное количество", как используется в настоящем описании, относится к количеству активного ингредиента, достаточному для получения желаемого терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективное антибиотическое количество соединения представляет собой количество, достаточное для демонстрации антибиотической активности и/или ингибирования роста одного или более бактериальных штаммов. Терапевтически эффективные антибактериальные количества активного ингредиента(ов) в фармацевтических композициях могут быть обеспечены в диапазоне от около 10 мг активного ингредиента(ов) на кг массы тела пациента до около 1000 мг активного ингредиента(ов) на кг массы тела пациента.
Под "фармацевтически приемлемым" обозначают, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не вредными для реципиента.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, которая обладает эффективностью исходного соединения и которая не является биологически или иным образом нежелательной (например, не является ни токсичной, ни иным образом вредной для реципиента). Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений по формуле I и формуле II включают, например, неорганические основные соли, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли аммония и органические основные соли. Подходящие органические основные соли включают соли аминов, такие как соли тетраалкиламмония (например, тетрабутиламмония и триметилцетиламмония), соли триалкиламина (например, триэтиламина), соли диалкиламина (дициклогексиламина), необязательно замещенные бензиламины (например, фенилбензиламин и пара-бромбензиламин), этаноламин, диэтаноламин, N-метилглюкозамин, N-метилпиперидин, пиридин, замещенные пиридины (например, коллидин, лютидин и 4-диметиламинопиридин), и соли три(гидроксиметил)метиламина; и соли аминокислот (например, соли лизина или аргинина).
Термин "введение" и его варианты (например, "введение" соединения) в отношении соединения по изобретению обозначает обеспечение соединения или пролекарства соединения пациенту, нуждающемуся в лечении. Когда соединение по изобретению или его пролекарство обеспечивают в комбинации с одним или более другими активными средствами (например, средствами, применимыми для лечения бактериальных инфекций), "введение" и его варианты каждое понимают, как включающие одновременное и последовательное обеспечение соединения, соли, гидрата или сольвата и других средств.
Термин "эффективное количество", как используется в настоящем описании, обозначает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, который ожидает исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. В одном варианте осуществления изобретения эффективное количество является "терапевтически эффективным количеством" для облегчения симптомов заболевания или состояния, подвергаемого лечению. В другом варианте осуществления изобретения эффективным количеством является "профилактически эффективное количество" для профилактики симптомов заболевания или состояния, чья вероятность возникновения или тяжесть снижается. Термин также включает в настоящем описании количество активного соединения, достаточное для ингибирования бактериального роста и посредством этого обеспечения ожидаемого ответа (т.е. "ингибирующее эффективное количество"). Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, ссылки на количество активного ингредиента относятся к свободной кислой или свободной основной форме соединения.
Фармацевтические композиции могут быть получены путем тщательного смешивания одного или более активного ингредиента(ов) с носителем, и компоненты носителя могут быть выбраны для обеспечения желаемой среды. Например, составленные крем или лосьон могут быть получены путем смешивания активного ингредиента(ов) в соответствующим образом выбранных компонентах крема или лосьона для обеспечения концентрации активного ингредиента(ов) от около 0,01% до около 99%.
Фармацевтические композиции по аспектам изобретения могут быть составлены в виде композиций, подходящих для перорального, местного, парентерального (включая интраперитонеальный (и.п), подкожный, внутримышечный и внутривенный (в/в)), назального введения и введения путем суппозиториев или для введения путем инсуффляции.
Для перорального введения фармацевтические композиции по вариантам осуществления изобретения могут быть составлены в виде жидких или твердых композиций. Жидкие композиции могут быть получены путем смешивания активного ингредиента(ов) с фармацевтически приемлемым жидким носителем(ями), такими как вода, гликоли, масла, спирты и подобные. Для твердых композиций активный ингредиент(ы) может быть смешан с фармацевтически приемлемым твердым носителем(ями), такими как крахмалы, сахара, каолин, этилцеллюлоза, карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, тальк и лактоза. Такой твердый носитель(и) может необязательно быть смешан со смазывающим средством, таким как стеарат кальция и/или с разрыхлителем-вяжущим веществом или подобным. Так как таблетки и капсулы легко вводить, такие лекарственные формы могут представлять собой наиболее преимущественные пероральные лекарственные формы для некоторых ситуаций. Композиции в стандартной лекарственной форме также составляют аспект изобретения.
Для введения путем инъекции фармацевтические композиции по вариантам осуществления изобретения могут быть составлены как суспензии, растворы или эмульсии. Фармацевтически приемлемые носители для инъекционных композиций могут быть масляными носителями или водными носителями, такими как 0,85% хлорид натрия в воде или 5% декстроза в воде. Кроме того, инъекционные композиции могут включать составленные средства, такие как буферы, растворители, суспендирующие средства и/или диспергирующие средства. Буферы, а также добавки, такие как солевой раствор или глюкоза, могут быть добавлены, чтобы сделать растворы изотоничными. Для капельного внутривенного введения активный ингредиент(ы) может быть растворен в спирте/пропиленгликоле или полиэтиленгликоле. Инъекционные композиции могут быть представлены как жидкие композиции, в стандартной лекарственной форме в ампулах или многодозовых контейнерах, необязательно содержащие добавленный консервант. Альтернативно, активный ингредиент(ы) может быть представлен в форме порошка и может быть восстановлен в подходящем водном носителе перед введением.
Термин "стандартная лекарственная форма", как используется в спецификации и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, каждая содержащая заранее определенное количество активного ингредиента(ов), рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с приемлемым носителем. Примеры таких стандартных лекарственных форм включают таблетки, капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки и, отмеренные единицы в ампулах или в многодозовых контейнерах и подобные.
Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть получены путем ферментации бактериального штамма семейства Pseudonocardiaceae, рода Kibdelosporangium sp. (MA7385), или бактериальных штаммов, полученных из него и биологически чистых культур бактериальных штаммов, полученных из него, и экстракцией в растворителе. В частности, соединения по изобретению могут быть получены путем ферментации Kibdelosporangium sp. (MA7385) или предшественника, потомка или мутантного бактериальных штаммов Kibdelosporangium sp. (MA7385). В вариантах осуществления изобретения соединения, полученные путем ферментации бактериальных штаммов и экстракции в растворителе, могут быть дополнительно синтетически модифицированы для получения дополнительных соединений по изобретению. Кроме того, соединения по изобретению могут быть получены синтетически.
Kibdelosporangium sp. (MA7385) предварительно определили как штамм Streptomyces, но он был подтвержден как штамм Kibdelosporangium, который был выделен из образца почвы, собранного в лесу Центральной Африканской Республики. The Kibdelosporangium sp. (MA7385) хранится в Budapest Treaty, в коллекции культур Американской коллекции типов культур в 10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209 23 сентября 2009, и ему был присвоен патентный депозитарный номер ATCC PTA-10354.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Методика ферментации
Ферментацию Kibdelosporangium sp. (MA7385) осуществляли путем инокуляции нескольких агаровых пробок с мицелием в колбу с засевной средой (50 мл среды в 250 мл разделенной перегородками колбе). Состав засевной питательной среды был следующим (г на литр, если не указано иначе):
Растворимый крахмал | 20,0 |
Декстроза | 10,0 |
NZ амин типа Е | 5,0 |
Экстракт говядины | 3,0 |
Пептон | 5,0 |
Экстракт дрожжей | 5,0 |
CaCO3 | 1,0 |
Дистиллированная H2O | до 1 литра |
pH доводили до 7,0 с помощью NaOH перед добавлением CaCO3. Колбы инкубировали при 28°C, 80% относительной влажности и встряхивании на ротационной мешалке при 220 об/мин.
Когда колбы стадии засева выращивали в течение 3 дней, аликвоты 1 мл использовали для инокуляции каждой колбы со средой для продукции FR23 (50 мл среды в 250 неразделенной колбе). Композиция состояла из (г на литр):
Глюкоза | 5,0 |
Растворимый крахмал | 30,0 |
Меласса | 20,0 |
Фармасреда | 20,0 |
Дистиллированная H2O | до 1 литра |
pH доводили до 7,0 с помощью NaOH перед стерилизацией. Колбы инкубировали при 28°C, 80% относительной влажности на ротационной мешалке при 220 об/мин в течение 7 дней.
Методика выделения
12 л ферментационной среды экстрагировали с помощью 12 л ацетона путем встряхивания в шейкере возвратно-поступательного действия в течение более чем 1 часа. Содержание мицелия фильтровали через CELITE, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части ацетона. Водный экстракт (12 л) экстрагировали три раза с помощью 12 л каждый раз метилэтилкетона (MEK). Экстракты MEK смешивали и концентрировали при пониженном давлении досуха, получая камедь, которую растворяли в небольшом объеме метанола (~20 мл) и хроматографировали на колонке 450 cc SEPHADEX LH 20. Колонку элюировали метанолом, и фракции, содержащие соединения, собирали и концентрировали досуха. Одну третью часть фракции LH20 растворяли в минимальном объеме метанола и разводили метиленхлоридом до соотношения 90 частей метиленхлорида на 10 частей метанола. Полученный раствор затем загружали на силикагелевый картридж 35 cc (10 г) и промывали 3-4 объемами колонки с помощью 10, 20, 30% метанола в метиленхлориде. Интересующие соединения элюировали в 10-20% метаноловой фракции. Указанный процесс повторяли дважды с остатком материала и собранные фракции с трех колонок концентрировали при пониженном давлении для получения коричневой смолы. Обогащенный материал с силикагеля растворяли в 10 мл метанола. Одну пятую (2 мл) хроматографировали на однодюймовой PRP-1 с обратной фазой (pH стабильная ВЭЖХ колонка Hamilton's, 250×21,5 мм) с использованием элюции по градиенту с метанолом:0,25M натрий-фосфатным буфером (pH 7) 60:40-80:20 в 40 минут при скорости тока 10 мл/мин. Хроматографию повторяли с остатком материала четыре раза. Собирали фракции, элюируемые через 35-38, 39-40 и 41-44 из каждых из пяти хроматографических заходов. Указанные фракции растирали с 4-6 мл метанола три раза. Раствор содержал соединение, оставляя позади большую часть буфера в виде твердого вещества. Метаноловый раствор из фракций 35-38 и 41-44 концентрировали и рехроматографировали на колонке ZORBAX RX C8 (250×21,5 мм) и элюировали с 50 минутным линейным градиентом 50-100% водного метанола. Основные компоненты из каждой хроматографии лиофилизировали для получения следующих композиций в виде бесцветных порошков.
Композиция A
Соединение А-I по формуле I
3-O-ацетил-1,5-ангидро-4-О-карбамоил-6-деокси-1-[(4Z)-4-[(5-{[2,6-дидеокси-3-C-(1-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}этил)гексапиранозил]окси}-2-метил-8-метилиден-1,2,4а,5,6,7,8,8a-октагидронафтален-1-ил)(гидрокси)метилиден]-5-оксо-6-(пропан-2-ил)-5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ил]-2-О-метилгекситол.
Соединение А-II по формуле II
5-[(Z)-[1-(3-O-ацетил-4-O-карбамоил-6-деокси-2-O-метилгексопиранозил)-2,4-диоксо-5-(пропан-2-ил)пирролидин-3-илиден](гидрокси)метил]-6-метил-4-метилиден-1,2,3,4,4a,5,6,8a-октагидронафтален-1-ил 2,6-дидеокси-3-C-(1-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-илl)карбонил]амино}этил)гексопиранозид.
Физические свойства Композиции A определяли, как указано далее:
Фиг. 1 представляет спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) углерода-13 (13C) Композиции A; характерные пики наблюдали, как суммировано в таблице 1. 13C ЯМР спектры получали на спектрометре VARIAN INOVA 500 или 600 МГц, действуя или при 125, или при 150 МГц для ядра 13C. Химические сдвиги соотносили с остаточным CD3OD (δс 49,0 ч./млн). Данные получали одинаково при 25°C в 3 мм пробирках для ЯМР. NORLAC 3 мм H{CN} непрямой Z-градиентный зонд использовали для всех образцов. VARIAN стандартные пульсовые последовательности использовали для всех сборов данных.
Фиг. 2 представляет собой 1H ЯМР спектр композиции A; характерные пики наблюдали, как суммировано в таблице 1. 1H ЯМР спектры получали на спектрометре VARIAN INOVA 500 или 600 МГц, действуя на или 500 или 600 МГц для ядра 1H. Химические сдвиги соотносили на остаточный CHD2OD (δН 3,30 ч./млн). Данные собирали одинаково при 25°C в 3 мм ЯМР пробирках. NORLAC 3 мм H{CN) непрямой Z-градиентный зонд использовали для всех образцов. VARIAN стандартные пульсовые последовательности использовали для всех сборов данных.
Спектр ультрафиолетового (УФ) поглощения Композиции A, взятой в MeOH, проявлял характерные полосы поглощения λmax (log ε)=248 нм (sh) и 276 нм (4,42). УФ спектр записывали на спектрометре PERKIN ELMER LAMBDA 35 UV/Vis.
Спектр инфракрасного (ИК) поглощения композиции A, взятой с использованием ZnSe, проявлял характерные полосы поглощения vmax= 3417, 2932, 1732, 1611, 1537, 1454, 1376, 1313, 1233, 1159, 1079, 1004, 893, 830, 789, 745 см-1. ИК спектральные данные получали с использованием спектрометра PERKIN ELMER SPECTRUM ONE путем переноса небольшой аликвоты композиции A, растворенной в метаноле на планшет ZnSe.
Масс-спектр с высоким разрешением композиции A, полученный HRESIFTMS (m/z): наблюдаемый для M+H=939,3562, рассчитанный для C44H60Cl2N4O14 +H=939,3561. Масс-спектры с высоким разрешением получали на спектрометре THERMO FINNIGAN LTQ-FT, с использованием электролучевой ионизации и источника FINNIGAN ION MAX с фрагментацией источника на и равно 18 вольт.
Композиция B
Соединение B-I по формуле I
3-O-ацетил-1,5-ангидро-4-O-карбамоил-6-деокси-1-[(4Z)-4-[(5-{[2,6-дидеокси-3-C-(1-{[(3,4-дихлор-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}этил)гексопиранозил]окси}-2-метил-8-метилиден-1,2,4a,5,6,7,8,8a-октагидронафтален-1-ил)(гидрокси)метилиден]-5-оксо-6-(пропан-2-ил)-5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ил]-2-O-метилгекситол.
Соединение B-II по формуле II
5-[(Z)-[1-(3-O-ацетил-4-O-карбамоил-6-деокси-2-O-метилгексопиранозил)-2,4-диоксо-5-(пропан-2-ил)пирролидин-3-илиден](гидрокси)метил]-6-метил-4-метилиден-1,2,3,4,4a,5,6,8a-октагидронафтален-1-ил-2,6-дидеокси-3-C-(1-{[(3,4-дихлор-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}этил)гексопиранозид.
Фиг. 3 представляет собой 1Н ЯМР спектр композиции B; характерные пики наблюдают, как суммировано в таблице 1. 1Ή ЯМР спектры получали на спектрометре или VARIAN INOVA 500 или 600 МГц, действуя на или 500 или 600 МГц для ядра 1H. Химические сдвиги соответствовали остаточному CHD2OD (δН 3,30 ч./млн). Данные собирали однородно при 25°C в 3 мм ЯМР пробирках. NORLAC 3 мм H{CN} непрямой Z-градиентный зонд использовали для всех образцов. VARIAN стандартные пульсовые последовательности использовали для сбора всех данных.
Масс-спектр высокого разрешения композиции В, полученный HRESIFTMS (m/z): наблюдаемый M+H=925,3410, рассчитанный для C43H58C12N4014 +H=925,3405. Масс-спектры высокого разрешения получали на спектрометре THERMO FINNIGAN LTQ-FT, с использованием электролучевой ионизации и источника FINNIGAN ION MAX с фрагментацией источника на и равной 18 вольт.
Таблица 1 13С и 1Н ЯМР спектральные данные |
|||
Композиция А | Композиция В | ||
Тип | 13С | 1Н | 1Н |
С0 | 152,2 | ||
СН2 | 35,6 | 2,26, м (eq) 2,12, м (ax) |
2,26, м 2,15, м |
СН2 | 35,3 | 2,25, м (eq) 1,26, м (ax) |
2,25, м 1,28, м |
CH | 79,6 | 3,56, дт, 4, 11 | 3,56, м |
CH | 49,9 | 1,82, дт, 2,5, 11 | 1,79, м |
CH | 126,5 | 5,92, дт, 10, 2 | 5,93, дт, 10, 2 |
CH | 133,7 | 5,62, ддд, 10, 4,5, 3 | 5,62, ддд, 10, 4,5, 3 |
CH | 32,1 | 2,65, м | 2,65, уш.м |
CH | 48,0 уш. | 4,33, м | 4,36, м |
CH | 39,5 | 2,26, м | 2,26, м |
С0 | 198,0 уш. | ||
С0 | 105,2 уш. | ||
С0 | 196,6 уш. | ||
CH | 69,7 уш. | 3,52, д, 2,5 | 3,52, д, 2,5 |
CH | 32,0 уш. | 2,14, м | 2,15, м |
CH3 | 17,8 | 0,97, д, 7 | 0,98, д, 7 |
CH3 | 17,7 | 1,07, д, 7 | 1,07, д, 7 |
CH2 | 106,1 | 4,57, с 4,44, с |
4,58, уш.с 4,44, уш.с |
CH3 | 18,9 | 0,80, д, 7 | 0,80, д, 7,5 |
C | 178,1 уш. | ||
CH | 77,5 уш. | 5,02, уш.д, 9 | 5,01, уш.д, 9,5 |
CH | 75,6 | 4,33, м | 4,33, м |
CH | 69,9 | 5,88, т, 3 | 5,89, т, 3 |
CH | 69,8 | 4,91, дд, 6, 3 | 4,91, дд, 6, 3,5 |
CH | 71,4 | 4,30, пент, 7 | 4,30, пент, 7 |
CH3 | 14,5 | 1,39, д, 7 | 1,39, д, 7 |
CH | 96,8 | 4,94, дд, 10, 2 | 4,95, уш.д, 10 |
CH2 | 38,5 | 1,79, дд, 13,5, 2 (eq) 1,57, дд, 13,5, 10 (ax) |
1,80, уш.д, 13,5 1,58, дд, 13,5, 9,5 |
C0 | 76,4 | ||
CH | 74,9 | 3,17, д, 9 | 3,18, д, 9 |
CH | 71,7 | 3,67, д кв, 9, 6 | 3,67, дд, 9,6 |
CH3 | 18,5 | 1,26, д, 6 | 1,27, д, 6 |
CH | 52,4 | 4,37, кв, 7 | 4,38, кв, 6,5 |
CH3 | 16,2 | 1,24, д, 7 | 1,25, д, 7 |
C0 | 161,7 | ||
C0 | 120,0 | ||
C0 | 112,4 | ||
C0 | 110,6 | ||
C0 | 129,4 | 6,98, с | |
CH3 | 10,8 | 2,21, с | |
C0 | 158,4 | ||
C0 | 172,0 | ||
CH3 | 21,0 | 2,11, с | 2,10, с |
CH3 | 57,5 | 3,28, с | 3,34, с |
ПРИМЕР 2
Композицию А исследовали в отношении антибактериальной активности против штаммов Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, и композиции A и B исследовали относительно контроля Candida albicans. Композицию B исследовали в отношении антибактериальной активности против штаммов Staphylococcus aureus.
Среда и получение среды
Следующие материалы использовали в исследовании композиций A и B: декстрозные агаровые планшеты MIC SABOURAUD (BBL); шарики MICROBANK (KRAMER SCIENTIFIC); планшетный инокулятор 2000 MICROTITER; 96-луночные планшеты MICROTITER, колпачки, инокулятные поддоны (DYNEX LABORATORIES); и 8-канальный микродозатор FINN, объем 0,5-10 мкл. Все агаровые планшеты получали готовыми от производителя.
Следующие среды использовали в исследовании композиций A и B: Катион-регулированный бульон Мюллера-Хинтона (CATION-ADJUSTED MUELLER HINTON BROTH) (MH; BBL); 50% лизированная лошадиная кровь (LHB; BBL) (хранящаяся замороженной); RPMI 1640 (BIO WHITTAKER); человеческая сыворотка (PEL-FREEZ); RPMI 1640 (BIO WHITTAKER); тестируемая среда Haemophilus (HTM, REMEL); соевая среда TRYPTICASE (TSB, 5 мл/пробирку; BBL); 0,9% хлорид натрия (солевой раствор; BAXTER); TRYPTICASE соя + 5% агаровые планшеты овечьей крови (TSA; BBL); планшеты шоколадного агара (BBL); 2X снятое молоко (REMEL); и 2X TRYPTICASE соевая среда (TSB, BBL) + 15% глицерин/50% лошадиная сыворотка. Среды получали как указано далее:
КАТИОН-РЕГУЛИРОВАННЫЙ БУЛЬОН МЮЛЛЕРА-ХИНТОНА: получали в соответствии с инструкциями производителя (22 г растворяли в 1000 мл воды; автоклавировали 22 минуты). Хранили в холодильнике. Стерилизовали посредством фильтрации перед использованием с применением фильтра из ацетата целлюлозы CORNING 0,45 Tm.
50% лизированная лошадиная кровь: Дефибринизированную лошадиную кровь разводили 1:1 стерильной дистиллированной водой; замораживали, оттаивали и повторно замораживали (по меньшей мере 7 раз), затем центрифугировали. Хранили замороженной при -20°C.
КАТИОН-РЕГУЛИРОВАННЫЙ БУЛЬОН МЮЛЛЕРА-ХИНТОНА + 2,5% лизированная лошадиная кровь: Асептически добавляли 5 мл 50% лизированной лошадиной крови к 100 мл КАТИОН-РЕГУЛИРОВАННОГО БУЛЬОНА МЮЛЛЕРА-ХИНТОНА. Стерилизовали посредством фильтрации перед использования с применением фильтра из ацетата целлюлозы CORNING 0,45 Tm.
КАТИОН-РЕГУЛИРОВАННЫЙ БУЛЬОН МЮЛЛЕРА-ХИНТОНА + 50% человеческая сыворотка: асептически добавляли 50 мл человеческой сыворотки к 50 мл 2X КАТИОН-РЕГУЛИРОВАННОГО БУЛЬОНА МЮЛЛЕРА-ХИНТОНА. Стерилизовали посредством фильтрации перед использованием с применением фильтра из ацетата целлюлозы CORNING 0,45 Tm.
Haemophilus тестируемая среда: Получали приготовленную от производителя. Стерилизовали посредством фильтрации перед использованием с применением фильтра из ацетата целлюлозы CORNING 0,45 Tm.
0,9% хлорид натрия: получали приготовленным от производителя.
2X снятое молоко: получали приготовленным от производителя.
Выбор и сохранение изолятов
Используемыми штаммами были изоляты из коллекции культур Merck; полученные культуры сохраняли в виде замороженных запасов при -80°C в a) шариках MICROBANK или b) 2X TRYPTICASE соевой среде + 15% глицерин/50% лошадиная сыворотка. В частности штаммы были следующие.
Используемый штамм Bacillus subtilis получали из коллекции культур Merck, и определяли как MB964. Культуру сохраняли замороженной при -80°C в шариках MICROBANK.
Используемые штаммы Staphylococcus aureus получали из коллекции культур Merck, и определяли как MB2865 и MB5957. Культуру сохраняли замороженной при -80°C в шариках MICROBANK.
Используемый штамм Enterococcus faecalis получали из коллекции культур Merck, и определяли, как CL8516. Культуру сохраняли замороженной при -80°C в шариках MICROBANK.
Используемый штамм Escherichia coli envAl tolC представляет собой штамм с проницаемой клеточной стенкой, полученный из коллекции культур Merck и определенный как ΜΒ5746. Культуру сохраняли замороженной при -80°C в шариках MICROBANK.
Используемый штамм Streptococcus pneumoniae получали из коллекции культур Merck, и определяли как CL2883. Культуру сохраняли замороженной при -80° C в 2X Trypticase соевой среде + 15% глицерин/50% лошадиная сыворотка.
Используемый штамм Haemophilus influenzae получали из коллекции культур Merck, и определяли как MB4572. Культуру поддерживали замороженной при -80° C в 2X Trypticase соевой среде + 15% глицерин/50% лошадиная сыворотка. Штамм Haemophilus influenzae представляет собой мышиный патоген, используемый для in vivo исследований в Merck.
Контрольный используемый штамм Candida albicans получали из коллекции культур Merck, и определяли как MY1055. Культуру сохраняли замороженной при -80°C в шариках MICROBANK.
Получение инокулята
Выбранные изоляты субкультивировали на или агаровых планшетах с TRYPTICASE соей + 5% овечьей кровью (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli и Streptococcus pneumoniae), или планшетах с шоколадным агаром (Haemophilus influenzae) или декстрозным агаром Sabouraud (Candida) и инкубировали при 35°C. Streptococcus pneumoniae и Haemophilus инкубировали в 5% CO2; все другие изоляты инкубировали при окружающем воздухе. Изоляты субкультивировали дважды перед анализом.
Колонии отбирали с планшетов и использовали для получения инокулята, имеющего плотность, эквивалентную 0,5 стандарта МакФарланда в TRYPTICASE соевой среде; инокулят с плотностью, эквивалентной 1,0 стандарту МакФарланда, получали для Streptococcus pneumoniae. Плотность инокулята для всех культур была ~108 КОЕ/мл в TSB. Такой TSB инокулят разводили 1:10 в стерильном солевом растворе (4 мл инокулята + 36 мл солевого раствора; эквивалентно ~107 КОЕ/мл) и хранили на льду до использования для инокуляции микротитровальных планшетов.
Заполнение планшетов
Исходные растворы лекарственного средства и разведения
Тестируемые планшеты получали для каждого штамма, как указано далее. К каждой лунке 96-луночного планшета (с колонками 1-12 и рядами A-H), 100 мкл соответствующей тестируемой среды {Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli - планшеты КАТИОН-РЕГУЛИРОВАННОГО БУЛЬОНА МЮЛЛЕРА-ХИНТОНА; Streptococcus pneumoniae - планшеты КАТИОН-РЕГУЛИРОВАННОГО БУЛЬОНА МЮЛЛЕРА-ХИНТОНА + 5% лизированной лошадиной крови; Haemophilus influenzae - планшеты с тестируемой средой Haemophilus; Candida albicans - RPMI 1640) добавляли с использованием диспенсера Thermal-LabSystems MULTIDROP™. Формулу Института клинических лабораторных стандартов (Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI)) (ранее Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам (National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)) использовали для расчета количества разведений, необходимого для стандартного раствора.
Получение композиции
Тестируемые композиции получали на массовой основе. Тестируемые композиции получали до 2 мг/мл в 100% ДМСО, затем разводили до 1 мг/мл в разведении 1:1 ДМСО/2x CAMHB (конечная концентрация=50%ДМСО/50% CAMHB). Тестируемые композиции серийно разводили 1:1 в 50% ДМСО/50% CAMHB в полипропиленовых 96-луночных планшетах с глубокими лунками BD Biosciences (начальная концентрация 1 мг/мл), как указано далее:
В первую лунку каждого ряда добавляли 100 мкл исходных растворов соединения (1 мг/мл) с помощью многоканальной пипетки Matrix. Соединения серийно разводили в два раза с помощью разбавителя Perkin Elmer CETUS PRO/PETTE™ или TECAN™ (100 мкл брали из первой лунки каждого ряда и помещали во вторую лунку и смешивали, 100 мкл из второй лунки каждого ряда брали и помещали в третью лунку и перемешивали и др.) вдоль планшета до колонки 11 (колонка 12 представляла собой лунку с контролем роста - без лекарственного средства), и последние 100 мкл сливали, получая концентрации соединения 64 - 0,00004 мкг/мл. Пенициллин G и кларитромицин, контрольные соединения, получали в виде исходного раствора 10 мг/мл в ДМСО и готовили в микротитровальном планшете, как указано выше для тестируемых соединений. Ципрофлоксацин включали как контроль для анализа связывания белка сыворотки.
Анализ разведения микросреды
С использованием автоматизированной многоканальной пипетки FINN, (объем 0,5-10 мкл) 6,4 мкл тестируемых растворов добавляли к лункам заполненных микротитровальных планшетов (концентрация антимикробного соединения в первой лунке = 64 мкг/мл; концентрация ДМСО=3,2%). Антимикробные средства добавляли таким образом для поддержания постоянного количества ДМСО в каждой лунке (для сохранения соединений растворенными и для учета возможности неспецифического уничтожения посредством ДМСО). Последний ряд содержал контроль роста 3,2% ДМСО.
Инокуляция планшетов и определение активности
Все лунки микротитровальных планшетов инокулировали с помощью культуры (разведенной солевым раствором) с использованием системы MIC 2000, автоматизированного устройства инокуляции планшетов, которое вводит инокулят по 1,5 TL на лунку. Планшеты инкубировали при 35°C в окружающем воздухе. Неинокулированный планшет также инкубировали как стерильный контроль. Результаты записывали после 18-24-часов инкубации. Планшеты считывали до отсутствия роста.
Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC-100) для всех соединений определяли как наименьшую концентрацию соединения, при которой не было видимого роста по сравнению с контролем роста без лекарственного средства, что определяли после периода инкубации от 22 до 24 часов. MIC получали в соответствии с руководствами CLSI.
Композиция A продемонстрировала антибактериальную активность в отношении различных штаммов Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Композиция B продемонстрировала антибактериальную активность в отношении различных штаммов Staphylococcus aureus. Значения минимальной ингибирующей концентрации (MIC), которые варьировались от 0,1 до 64 мкг/мл, наблюдаемые для композиций A и B, были следующими:
Таблица 2 Антибактериальная активность |
|||||
MIC-100 (мкг/мл) | |||||
Штамм | Композиция А | Композиция В | Пенициллин G | Кларитромицин | Ципрофлоксацин |
Bacillus subtilis (МВ964) | 0,12 | NT | <0,06 | 0,06 | 0,06 |
Staphylococcus aureus (МВ2865) | 2 | NT | <0,06 | 0,12 | 0,12 |
Staphylococcus aureus (МВ5957) | 1 | 16 | NT | NT | 1 |
Enterococcus faecalis (CL8516) | 2 | NT | 0,5 | 2 | 2 |
Escherichia coli envA1 tolC (MB5746) | 32 | NT | 8 | 0,12 | <0,015 |
Streptococcus pneumoniae (CL2883) | 1 | NT | <0,06 | 0,03 | 2 |
Haemophilus influenzae (МВ4572) | 2 | NT | 0,25 | 4 | <0,015 |
Candida albicans (MY1055) | >64 | NT | >64 | >16 | >16 |
Композиции A и B также продемонстрировали антибактериальную активность в отношении различных видов, которые являются устойчивыми к множеству известных антибиотиков, таких как метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA), ванкомицин-резистентный Enterococcus sp. (VRE), Enterococcus faecium с множественной лекарственной устойчивостью, макролид-резистентный Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, и линезолид-резистентный Staphylococcus aureus и Enterococcus faecium.
ПРИМЕР 3
Композицию A исследовали в отношении антибактериальной активности против штаммов Clostridium difficile. Разведения лекарственных средств и агаровые планшеты, дополненные лекарственными средствами, получали вручную.
Среда и получение среды
Ростовые и тестируемые среды были рекомендованными Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) для исследования роста и чувствительности анаэробов. См. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard-Seventh Edition. CLSI document M11-A7 [ISBN 1-56238-626-3]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2007.
Средой, используемой для MIC анализа разведения агара, был агар Brucella (Becton Dickinson, Sparks, MD # 211086, Lot #9020009) дополненный гемином (Sigma #H9039-1G, Lot #039K1121), витамином K1 (Sigma, Lot #106K1523), и 5% лизированной овечьей кровью (Cleveland Scientific, Lot 41113-6) (1). Полученную среду называли как дополненный агар Brucella (SBA).
Среду получали, как указано далее: агар Brucella взвешивали и добавляли воду до конечного объема минус объем гемина, витамина K, и лизированной овечьей крови. Агар растворяли путем кипячения. Гемин (5 мкг/мл) и витамин K (1 мкг/мл) добавляли к агару и автоклавировали в течение 23 минут при 121°C. Агару позволяли остыть до 50°C и 18,5 мл переносили в стерильные стеклянные пробирки. Непосредственно перед заполнением планшетов к пробиркам добавляли 1 мл лизированной овечьей крови и 0,5 мл соответствующего разведения лекарственного средства. Содержимое пробирки тщательно перемешивали путем переворачивания пробирки, и дополненный лекарственным средством агар вливали в чашку петри. Планшетам, дополненным лекарственными средствами, позволяли стоять на столе до затвердения, затем переносили в анаэробную камеру Bactron II (Sheldon Manufacturing Inc., Cornelius, OR; атмосфера из 5% водорода, 5% диоксида углерода, 90% азота) позволяли пре-восстановиться в течение 2 часов перед инокуляцией.
Выбор и сохранение изолятов
Используемыми штаммами были клинические изоляты или контрольные штаммы, полученные из американской коллекции типов культур (ATCC). В частности, штаммами были Clostridium difficile 4381 (ATCC 700057) и Clostridium difficile 4822 (ATCC 43596). Культуры держали замороженными при -80°C в среде Brucella, содержащей 5 мкг/мл гемина, 1 мкг/мл витамина K, 5% лизированной лошадиной крови и 20% глицерина.
Получение инокулята
Изоляты субкультивировали на планшетах с дополненным агаром Brucella (SBA) (Remel, Lenexa, Kansas; Cat. No. R01255) в анаэробной камере Bactron II (Sheldon Manufacturing, Cornelius, OR), и инкубировали в течение 48 ч при 35-36°C в инкубаторе Bactron II перед использованием в анализе MIC.
Заполнение планшетов
Исходные растворы и разведения лекарственных средств
Исследуемые планшеты получали для каждого штамма, как указано далее. К каждой лунке 96-луночного планшета (с колонками 1-12 и рядами A-H) добавляли 100 мкл соответствующей исследуемой среды с использованием дозатора Thermal-LabSystems MULTIDROP™. Формулу Института клинических лабораторных стандартов (CLSI) (ранее Национального комитета для клинических лабораторных стандартов (NCCLS)) использовали для расчета количества разведений, необходимых для стандартного раствора.
Получение композиции
Исследуемые композиции получали на массовой основе. Композицию A растворяли в ДМСО и исходную концентрацию 2560 мкг/мл использовали для исследования. Метронидазол и ванкомицин (оба от Sigma, St. Louis, MO), контрольные соединения, получали в исходной концентрации 1280 мкг/мл в 100% ДМСО.
Инокуляция планшетов и определение активности
Анализ проводили посредством контрольного метода разведения агара, описанного CLSI. См. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard-Seventh Edition. CLSI document M11-A7 [ISBN 1-56238-626-3].
Тестируемые и контрольные изоляты субкультивировали на коммерчески приготовленных SBA агаровых планшетах (Кат. No. R01255; Remel, Lenexa, Kansas) в анаэробной камере Bactron II и инкубировали в течение 48 часов при 35°C (в анаэробной камере Bactron II).
Инокуляты для анализа MIC получали внутри анаэробной камеры Bactron II, как указано далее. Колонии собирали с помощью губки, и суспензию клеток получали в заранее восстановленной среде Brucella до плотности, равной 0,5 стандарта МакФарланда. Каждую суспензию клеток загружали в ячейку устройства репликации инокулята (Melrose Machine Shop, Woodlyn, PA), которое давало приблизительно 1-2 мкл на пятно на поверхности агара для инокулята приблизительно 104-105 колониеобразующих единиц на пятно. Нагрузка устройства репликации инокулята и инокуляция планшетов имели место внутри анаэробной камеры. Инокулированным агаровым планшетам позволяли стоять с агаром вверх до того, как инокулят поглотится агаром. Затем планшеты переворачивали и инкубировали при 35°C в течение 48 ч в анаэробной среде Bactron II (5% водорода, 5% диоксида углерода, 90% азота). MIC считывали согласно руководствам CLSI.
После инокуляции дополненные лекарственными средствами планшеты инкубировали при 35°C в течение 48 ч в анаэробной среде (5% водорода, 5% диоксида углерода, 90% азота) Bactron II. Планшеты считывали до отсутствия роста.
Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC-100) для всех соединений определяли как наименьшую концентрацию соединения, при которой отсутствовал видимый рост по сравнению с контролем роста без лекарственного средства, что определяли после периода инкубации 22-24 часа. MIC получали в соответствии с руководствами CLSI.
Методика анализа MIC
Композиция A продемонстрировала антибактериальную активность в отношении различных штаммов Clostridium difficile. Значения MIC 0,12 мкг/мл наблюдали для композиции A, как показано в таблице 3. Для комбинаций организм-лекарственное средство, где существует контроль качества CLSI, полученные значения MIC находились в рамках опубликованных диапазонов контроля качества.
Таблица 3 Антибактериальная активность |
|||
MIC (мкг/мл) | |||
Штамм | Композиция А | Ванкомицин | Метронидазол |
Clostridium difficile (ATCC 43596) | 0,12 | 1 | 0,25 |
Clostridium difficile (ATCC 700057) | 0,12 | 2 (0,5-4)1 | 0,25 (0,125-0,5)1 |
1 диапазон контроля качества CLSI |
Понимают, что различные из вышеобсуждаемых и других характеристик и функций или их альтернативы могут быть желательно скомбинированы во множество других различных систем или применений. Также различные в настоящее время неизвестные или непредусмотренные альтернативы, модификации, варианты или улучшения вышеописанного и заявленного в настоящем описании предмета изобретения могут быть впоследствии осуществлены специалистом в области техники и также предназначены быть охваченными следующей формулой изобретения.
Claims (20)
1. Антибактериальная композиция, содержащая одно или более очищенных соединений, выбираемых из соединений формулы I:
и их фармацевтически приемлемых солей, где:
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила;
и одно или более очищенных соединений, выбираемых из соединений формулы II:
и их фармацевтически приемлемых солей, где:
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и
R3 представляет собой водород.
и их фармацевтически приемлемых солей, где:
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила;
и одно или более очищенных соединений, выбираемых из соединений формулы II:
и их фармацевтически приемлемых солей, где:
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и
R3 представляет собой водород.
4. Композиция по п. 1, где R1 выбирают из группы, состоящей из водорода и хлора.
5. Композиция по п. 4, где R2 выбирают из группы, состоящей из водорода и хлора.
6. Композиция по п. 5, где R3 формулы I выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и этила.
7. Композиция по п. 6, где R3 формулы I выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.
12. Композиция по п. 1, где очищенное соединение формулы I представляет собой
и имеет молекулярную формулу C44H60Cl2N4O14, молекулярную массу около 939,35, и где 13С ЯМР спектр композиции имеет характерные пики 152,2; 35,6; 35,3; 79,6; 49,9; 126,5; 133,7; 32,1; 48,0 уш; 39,5; 198,0 уш; 105,2 уш; 196,6 уш; 69,7 уш; 32,0 уш; 17,8; 17,7; 106,1; 18,9; 178,1 уш; 77,5 уш; 75,6; 69,9; 69,8; 71,4; 14,5; 96,8; 38,5; 76,4; 74,9; 71,7; 18,5; 52,4; 16,2; 161,7; 120,0; 112,4; 110,6; 129,4; 10,8; 158,4; 172,0; 21,0; и 57,5, и 1Н ЯМР спектр композиции имеет характерные пики 2,26, м (eq); 2,12, м (ах); 2,25, м (eq); 1,26, м (ах); 3,56, дт, 4, 11; 1,82, дт, 2,5, 11; 5,92, дт, 10, 2; 5,62, ддд, 10, 4,5, 3; 2,65, м; 4,33, м; 2,26, м; 3,52, д, 2,5; 2,14, м; 0,97, д, 7; 1,07, д, 7; 4,57, с; 4,44, с; 0,80, д, 7; 5,02, уш.д, 9; 4,33, м; 5,88, т, 3; 4,91, дд, 6, 3; 4,30, пент, 7; 1,39, д, 7; 4,94, дд, 10, 2; 1,79, дд, 13,5, 2 (eq); 1,57, дд, 13,5, 10 (ах); 3,17, д, 9; 3,67, д кв, 9, 6; 1,26, Д, 6; 4,37, кв, 7; 1,24, д, 7; 2,21, с; 2,11, с; и 3,28, с.
и имеет молекулярную формулу C44H60Cl2N4O14, молекулярную массу около 939,35, и где 13С ЯМР спектр композиции имеет характерные пики 152,2; 35,6; 35,3; 79,6; 49,9; 126,5; 133,7; 32,1; 48,0 уш; 39,5; 198,0 уш; 105,2 уш; 196,6 уш; 69,7 уш; 32,0 уш; 17,8; 17,7; 106,1; 18,9; 178,1 уш; 77,5 уш; 75,6; 69,9; 69,8; 71,4; 14,5; 96,8; 38,5; 76,4; 74,9; 71,7; 18,5; 52,4; 16,2; 161,7; 120,0; 112,4; 110,6; 129,4; 10,8; 158,4; 172,0; 21,0; и 57,5, и 1Н ЯМР спектр композиции имеет характерные пики 2,26, м (eq); 2,12, м (ах); 2,25, м (eq); 1,26, м (ах); 3,56, дт, 4, 11; 1,82, дт, 2,5, 11; 5,92, дт, 10, 2; 5,62, ддд, 10, 4,5, 3; 2,65, м; 4,33, м; 2,26, м; 3,52, д, 2,5; 2,14, м; 0,97, д, 7; 1,07, д, 7; 4,57, с; 4,44, с; 0,80, д, 7; 5,02, уш.д, 9; 4,33, м; 5,88, т, 3; 4,91, дд, 6, 3; 4,30, пент, 7; 1,39, д, 7; 4,94, дд, 10, 2; 1,79, дд, 13,5, 2 (eq); 1,57, дд, 13,5, 10 (ах); 3,17, д, 9; 3,67, д кв, 9, 6; 1,26, Д, 6; 4,37, кв, 7; 1,24, д, 7; 2,21, с; 2,11, с; и 3,28, с.
13. Композиция по п. 1, где очищенное соединение имеет молекулярную формулу C43H58Cl2N4O14, молекулярную массу около 925,34, и где 1Н ЯМР спектр композиции имеет характерные пики 2,26, м; 2,15, м; 2,25, м; 1,28, м; 3,56, м; 1,79, м; 5,93, дт, 10, 2.; 5,62, ДДД, 10, 4,5, 3; 2,65, уш.м; 4,36, м; 2,26, м; 3,52, д, 2,5; 2,15, м; 0,98, д, 7; 1,07, д, 7; 4,58, уш.с; 4,44, уш.с; 0,80, д, 7,5; 5,01, уш.д, 9,5; 4,33, м; 5,89, т, 3; 4,91, дд, 6, 3,5; 4,30, пент, 7; 1,39, д, 7;; 4,95, уш.д, 10; 1,80, уш.д, 13,5; 1,58, дд, 13,5, 9,5; 3,18, д, 9; 3,67, дд, 9, 6; 1,27, д, 6; 4,38, кв, 6,5; 1,25, д, 7; 6,98, с; 2,10, c; и 3,34, с.
14. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики бактериальной инфекции, включающая композицию по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Способ ингибирования роста бактерий, который включает лечение эффективным количеством композиции по п. 1.
16. Способ лечения или профилактики бактериальной инфекции у млекопитающего, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п. 1.
17. Способ по п. 16, где указанная бактериальная инфекция вызвана Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenzae.
18. Способ по п. 16, где указанная бактериальная инфекция вызвана Clostridium difficile.
19. Биологически чистая культура бактериального штамма семейства Pseudonocardiaceae, рода Kibdelosporangium sp.(МА7385), депонированного в Американской коллекции типов культур с патентным депозитарным номером АТСС РТА-10354, или биологически чистая культура, полученная из него.
20. Способ получения композиции по п. 1, при этом способ включает культивирование и ферментирование культуры бактериального штамма семейства Pseudonocardiaceae, рода Kibdelosporangium sp.(МА7385), депонированного в Американской коллекции типов культур с патентным депозитарным номером АТСС РТА-10354, или культивирование и ферментирование биологически чистой культуры, полученной из бактериального штамма семейства Pseudonocardiaceae, рода Kibdelosporangium sp.(MA7385), депонированного в Американской коллекции типов культур с патентным депозитарным номером АТСС РТА-10354.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ESP200931252 | 2009-12-23 | ||
ES200931252A ES2368236B1 (es) | 2009-12-23 | 2009-12-23 | Agentes antibacterianos. |
US30657210P | 2010-02-22 | 2010-02-22 | |
US61/306,572 | 2010-02-22 | ||
PCT/US2010/060923 WO2011079034A1 (en) | 2009-12-23 | 2010-12-17 | Extracts from kibdelos porangium as antibacterial agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012131247A RU2012131247A (ru) | 2014-02-10 |
RU2572621C2 true RU2572621C2 (ru) | 2016-01-20 |
Family
ID=44246891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012131247/04A RU2572621C2 (ru) | 2009-12-23 | 2010-12-17 | Экстракты kibdelos porangium в качестве антибактериальных средств |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9126983B2 (ru) |
EP (1) | EP2516422A1 (ru) |
JP (1) | JP5816196B2 (ru) |
KR (1) | KR20120120175A (ru) |
CN (1) | CN102781935A (ru) |
AU (1) | AU2010333787B2 (ru) |
BR (1) | BR112012015177A2 (ru) |
CA (1) | CA2780357A1 (ru) |
ES (1) | ES2368236B1 (ru) |
MX (1) | MX2012007424A (ru) |
RU (1) | RU2572621C2 (ru) |
WO (1) | WO2011079034A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113249231B (zh) * | 2021-05-21 | 2022-08-02 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 来源于极地来源真菌的抗革兰阳性菌化合物及其制备方法与应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4548974A (en) * | 1983-07-13 | 1985-10-22 | Smithkline Beckman Corporation | Antibiotics produced by Kibdelosporangium aridum shearer |
RU2006125761A (ru) * | 2003-12-18 | 2008-01-27 | Донг-А Фарм.Ко., Лтд. (Kr) | Новые производные оксазолидинона |
JP2009203195A (ja) * | 2008-02-28 | 2009-09-10 | Microbial Chem Res Found | 新規化合物アミコラマイシン、その製造方法及びその用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4694069A (en) * | 1985-09-30 | 1987-09-15 | Smithkline Beckman Corporation | Kibdelosporangium aridum SK&F-AAD-609 |
JP2851376B2 (ja) * | 1990-06-01 | 1999-01-27 | 山之内製薬株式会社 | 新規マクロライド抗生物質及びその製造法 |
GB9313796D0 (en) * | 1993-07-03 | 1993-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel bioprocess |
WO2007095696A1 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | The University Of Queensland | Polyketide xanthones and uses thereof |
EP2423319B1 (en) | 2009-04-24 | 2014-09-10 | Microbial Chemistry Research Foundation | Amycolamicin, method for production thereof, and use thereof |
JP5502397B2 (ja) | 2009-08-25 | 2014-05-28 | 公益財団法人微生物化学研究会 | 新規化合物アミコロース誘導体、並びにその製造方法及びその用途 |
-
2009
- 2009-12-23 ES ES200931252A patent/ES2368236B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-12-17 KR KR1020127016326A patent/KR20120120175A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-12-17 US US13/518,613 patent/US9126983B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-17 JP JP2012546069A patent/JP5816196B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-17 BR BR112012015177A patent/BR112012015177A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-12-17 WO PCT/US2010/060923 patent/WO2011079034A1/en active Application Filing
- 2010-12-17 MX MX2012007424A patent/MX2012007424A/es active IP Right Grant
- 2010-12-17 EP EP10796568A patent/EP2516422A1/en not_active Withdrawn
- 2010-12-17 CN CN2010800591425A patent/CN102781935A/zh active Pending
- 2010-12-17 AU AU2010333787A patent/AU2010333787B2/en not_active Ceased
- 2010-12-17 RU RU2012131247/04A patent/RU2572621C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-17 CA CA2780357A patent/CA2780357A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4548974A (en) * | 1983-07-13 | 1985-10-22 | Smithkline Beckman Corporation | Antibiotics produced by Kibdelosporangium aridum shearer |
RU2006125761A (ru) * | 2003-12-18 | 2008-01-27 | Донг-А Фарм.Ко., Лтд. (Kr) | Новые производные оксазолидинона |
JP2009203195A (ja) * | 2008-02-28 | 2009-09-10 | Microbial Chem Res Found | 新規化合物アミコラマイシン、その製造方法及びその用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Ratnayake Ranjala et al, Organic Letters,v.8,no.23,2006. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011079034A1 (en) | 2011-06-30 |
CN102781935A (zh) | 2012-11-14 |
US9126983B2 (en) | 2015-09-08 |
AU2010333787B2 (en) | 2013-12-12 |
ES2368236A1 (es) | 2011-11-15 |
RU2012131247A (ru) | 2014-02-10 |
KR20120120175A (ko) | 2012-11-01 |
AU2010333787A1 (en) | 2012-06-14 |
JP5816196B2 (ja) | 2015-11-18 |
US20130005673A1 (en) | 2013-01-03 |
CA2780357A1 (en) | 2011-06-30 |
ES2368236B1 (es) | 2012-09-26 |
MX2012007424A (es) | 2012-11-12 |
JP2013515727A (ja) | 2013-05-09 |
BR112012015177A2 (pt) | 2016-03-29 |
EP2516422A1 (en) | 2012-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5756227B2 (ja) | ノノムラエ種からの環状ペプチド、その生産プロセス、およびそれを含むマイコバクテリア関連疾病の治療または予防のための薬学的組成物 | |
TW202138383A (zh) | 新穎縮肽及其用途 | |
RU2536587C2 (ru) | Антибиотические соединения | |
WO2017001678A1 (en) | New bicyclic lipolantipeptide, preparation and use as antimicrobial agent | |
JP5230647B2 (ja) | アミノチアゾール大環状分子、抗菌化合物としてのその使用およびその製造法 | |
JP4538455B2 (ja) | 抗生物質化合物 | |
RU2572621C2 (ru) | Экстракты kibdelos porangium в качестве антибактериальных средств | |
KR101344083B1 (ko) | 폴리사이클릭 펩타이드 화합물을 포함하는 항균용 조성물 및 이의 생산방법 | |
JP5391373B2 (ja) | 新規抗菌化合物 | |
JP2008513486A (ja) | 抗生物質化合物 | |
US7521414B2 (en) | Polyol macrolide antitumor-antibiotics from the marine actinomycete strain CNQ140 | |
CN115710167A (zh) | 两个二苯醚化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用 | |
KR19980017913A (ko) | 신규한 바실러스 속 미생물 및 이로부터 마크로락틴 a를 제조하는 방법 | |
NZ571636A (en) | Novel antibacterial compounds comprising multiple thiazole rings isolated from Kocuria | |
CN115894307A (zh) | 一类异腈基化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用 | |
JP2010519301A (ja) | 感染を処置する方法 | |
KR20200067368A (ko) | 항균 활성을 갖는 신규한 고리형 리포펩타이드계 화합물 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161218 |