ES2368236B1 - Agentes antibacterianos. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos novedosos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles en el tratamiento y/o prevención de infecciones bacterianas humanas y animales y enfermedades y afecciones asociadas; a composiciones que contienen tales compuestos; a la derivación de tales compuestos mediante fermentación y aislamiento, síntesis parcial y síntesis total; a métodos de inhibir el crecimiento bacteriano; a métodos de tratar, prevenir o controlar la infección bacteriana; a cultivos biológicos puros de cepas bacterianas a partir de los que se pueden producir tales compuestos y a procesos para preparar composiciones que contienen tales compuestos.
Description
Agentes antibacterianos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a composiciones que contienen tales compuestos; a la derivación de tales compuestos mediante fermentación y aislamiento, síntesis parcial y síntesis total; a métodos de inhibir el crecimiento de bacterias; a métodos de tratar, prevenir
o controlar la infección bacteriana; a cultivos biológicos puros de cepas bacterianas a partir de las que se pueden producir tales compuestos y a procesos para preparar composiciones que contienen tales compuestos. Los compuestos novedosos de esta memoria descriptiva, sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones que comprenden tales compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, son útiles para tratar y/o prevenir infecciones bacterianas y enfermedades y afecciones asociadas.
Antecedentes de la invención
Las infecciones causadas por bacterias son un asunto de interés médico creciente ya que muchos de los patógenos bacterianos se han vuelto resistentes a diversos antibióticos comunes. Tales microbios incluyen Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hemolyticus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Escherichia coli, Stenotrophomonas maltophilia y otras bacterias patógenas. Véase F. D. Lowy, Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus, 111(9) J. CLINICAL INVESTIGATION 1265 (2003); George Talbot et al, Bad Bugs Need Drugs: An Update on the Development Pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Disease Society of America, 42 CLINICAL INFECTIOUS DISEASES 657 (2006); Brad Spellberg et al, The Epidemic of Antibiotic-Resistant Infections: A Call to Action for the Medical Community from the Infectious Disease Society of America, 46 CLINICAL INFECTIOUS DISEASES 155 (2007). A pesar de la necesidad de nuevos compuestos antibacterianos eficaces contra tales organismos resistentes a múltiples fármacos y los intensos intentos aplicados en este campo, muy pocos compuestos antibióticos han sido aprobados por FDA.
Por lo tanto, existe una necesidad de agentes antibióticos potentes que inhiban el crecimiento de bacterias incluyendo bacterias que sean resistentes a antibióticos conocidos.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que se seleccionan entre el grupo que consiste en compuestos de fórmula I y fórmula II:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; y
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo C1-C6.
Estos compuestos son agentes antibióticos potentes con amplio espectro de actividad y se pueden usar contra patógenos asociados con infecciones bacterianas humanas y animales.
Los aspectos adicionales de la invención se refieren a composiciones que comprenden mezclas de los compuestos de la invención y a composiciones farmacéuticas y formulaciones que comprenden un compuesto de la invención. Además, algunos aspectos de la invención están relacionados con métodos para preparar un compuesto de la invención, con métodos para inhibir el crecimiento bacteriano, con métodos para tratar y prevenir la infección bacteriana en seres humanos y anímales usando un compuesto de la invención y con métodos para controlar la infección bacteriana en seres humanos y animales usando un compuesto de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1, es el espectro de 13C RMN del Compuesto A.
La Figura 2, es el espectro de 1H RMN del Compuesto A.
La Figura 3, es el espectro de 1H RMN del Compuesto B.
Descripción detallada de la invención
Una primera realización de la presente invención se refiere a compuestos purificados seleccionados entre compuestos de fórmula I:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6. En todos los aspectos de la realización, todas las demás variables son como se ha descrito anteriormente en la fórmula general.
Una segunda realización de la presente invención se refiere a compuestos purificados seleccionados entre compuestos de fórmula II:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6. En todos los aspectos de la realización, todas las demás variables son como se ha descrito anteriormente en la fórmula general.
En una tercera realización de la presente invención, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro. En todos los aspectos de la realización, todas las demás variables son como se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera y segunda realización.
En una cuarta realización de la presente invención, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro. En todos los aspectos de esta realización, todas las demás variables son como se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera a la tercera realización.
En una quinta realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. En aspectos particulares de esta realización, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo. En todos los aspectos de esta realización, todas las demás variables son como se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera a la cuarta realización.
En una sexta realización de la presente invención, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En todos los aspectos de esta realización, todas las demás variables son como se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera a la quinta realización.
En un primer aspecto de la sexta realización de la presente invención, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un primer ejemplo de esta primera realización, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un segundo ejemplo de la primera realización, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un segundo aspecto de la sexta invención realización de la presente invención, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un primer ejemplo de esta segunda realización, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un segundo ejemplo de esta segunda realización, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una séptima realización de la presente invención se refiere a extractos bacterianos purificados o parcialmente purificados que comprenden uno o más compuestos como se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una
- o más de la primera a la sexta realización. Otras realizaciones de la presente invención incluyen las siguientes:
- (a)
- Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos como se han descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera a la novena realizaciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- (b)
- Un método de inhibir el crecimiento de bacterias, comprendiendo el método el tratamiento con una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con lo que se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera a la sexta realización.
- (c)
- Un método de tratar o prevenir la infección bacteriana en un sujeto mamífero, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos como se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera a la sexta realización.
- (d)
- El método de (c), en el que dicha infección bacteriana es causada por Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, u otra bacteria, incluyendo Staphylococcus hemolyticus, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus o Stenotrophomonas maltophilia.
- (e)
- Un método de controlar la infección bacteriana en un sujeto mamífero, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos como se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera a la sexta realización.
- (f)
- El método de (e), en el que dicha infección bacteriana es causada por Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae u otra bacteria, incluyendo Staphylococcus hemolyticus, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus o Stenotrophomonas maltophilia.
- (g)
- Un cultivo biológico puro de una cepa bacteriana de la familia Pseudonocardiaceae, género Kibdelosporangium sp. (MA7385) depositado en la Colección Americana de Cultivos Tipo como la Designación del Depósito de Patente ATCC PTA-10354 o un cultivo biológico puro derivado de la misma.
- (h)
- Un proceso de preparar la composición como se ha descrito anteriormente en la sexta realización, comprendiendo el proceso cultivar y fermentar un cultivo de una cepa bacteriana de la familia Pseudonocardiaceae, género Kibdelosporangium sp. (MA7385) depositado en la Colección Americana de Cultivos Tipo como la Designación del Depósito de Patente ATCC PTA-10354 o un cultivo biológico puro derivado de los mismos.
La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención (i) para usar en, (ii) para usar como un medicamento para o (iii) para usar en la preparación de un medicamento para: (a) inhibir el crecimiento bacteriano o (b) prevenir o tratar la infección por bacterias. En estos usos, los compuestos de la presente invención se pueden emplear opcionalmente junto con al menos un agente terapéutico adicional, independientemente seleccionado de agentes útiles terapéuticamente, tal como entre beta-lactamas, quinolonas, oxazolidinonas, vancomicina, fármacos sulfonados y daptomicina.
Las realizaciones adicionales de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas, combinaciones y métodos explicados anteriormente en (a) a (h) y los usos explicados en los párrafos anteriores, en los que el compuesto de la presente invención empleado en este caso es un compuesto de una de las realizaciones, aspectos, clases, sub-clases
o características de los compuestos que se han descrito anteriormente. En todas estas realizaciones, el compuesto se puede usar opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable cuando sea apropiado.
En las realizaciones que se han proporcionado anteriormente, se entiende que los compuestos de Fórmula I y Fórmula II se pueden proporcionar en forma de una base libre, un ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable o en forma de un hidrato o un solvato de los compuestos de Fórmula I y Fórmula II, en la medida en la que dicha base libre, ácido libre, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato proporcione un compuesto estable y concuerde con la descripción de las realizaciones. Por lo tanto, cualquier referencia a un “compuesto de Fórmula I” y/o “compuesto de Fórmula II” en este documento incluye referencia a la forma de base libre o la forma de ácido libre, así como a cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos, con la condición de que estas formas representen compuestos estables y concuerden con la descripción de las realizaciones. También debe apreciarse que cada realización se puede combinar con una o más de las otras realizaciones, en la medida en la que dicha combinación proporcione un compuesto estable y concuerde con la descripción de las realizaciones, aunque no se explique o se exprese específicamente. Un compuesto “estable” es un compuesto que se puede preparar y aislar y cuya estructura y propiedades permanecen o se pueden hacer permanecer esencialmente invariables durante un periodo de tiempo suficiente para permitir usar el compuesto para los propósitos descritos en este documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
Además, se apreciará que las realizaciones de las composiciones y métodos proporcionados como (a) a (h) anteriormente pretenden incluir todas las realizaciones de los compuestos, incluyendo realizaciones tales como las que se producen como resultado de las combinaciones de las realizaciones.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, los siguientes términos tienen los significados indicados.
Como se usa en este documento, es incluyen todos los intervalos y se incluyen todos los subintervalos dentro de tales intervalos, aunque no se expliquen necesariamente de forma explícita. Además, el término “o”, como se usa en este documento, representa alternativas que se pueden combinar cuando sea apropiado; es decir, el término “o” incluye cada alternativa enumerada por separado así como su combinación.
Como se usa en este documento, el término “alquilo” se refiere a cualquier grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, “alquilo C1−6” (o “alquilo C1-C6”) se refiere a todos los isómeros de hexilo. alquilo y pentilalquilo así como a n-, iso-, sec-y terc-butilo, n-e isopropilo, etilo y metilo. Como otro ejemplo, “alquilo C1−4” se refiere a n-, iso-, sec-y terc-butilo, ne isopropilo, etilo y metilo.
Las expresiones “halógeno”, “átomo de halógeno” y “halo” se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo (como alternativa se denominan flúor, cloro, bromo y yodo).
Como un resultado de la selección de sustituyentes y patrones de sustituyentes, algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden existir como mezclas de estereoisómeros o como diastereómeros individuales o enantiómeros. Todas las formas isoméricas de los compuestos reivindicados, bien aisladas
o en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención.
En los compuestos de Fórmula I y Fórmula II, los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales o uno o más de los átomos se puede enriquecer artificialmente en un isótopo en particular que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de Fórmula I y Fórmula II genéricas. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas del hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante encontrado en la naturaleza. El enriquecimiento con deuterio puede producir ciertas ventajas terapéuticas, tales como un aumento en la vida media in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos isotópicamente dentro de la Fórmula I y Fórmula II genéricas se pueden preparar sin excesiva experimentación mediante técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica o mediante procesos análogos a los que se han descrito en los Ejemplos en este documento usando intermedios y/o reactivos apropiados enriquecidos isotópicamente.
Como se reconocería por un especialista en la técnica, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de tautómeros. Para los propósitos de la presente invención, una referencia a un compuesto de Fórmula I y Fórmula II es una referencia al compuesto per se o a cualquiera de sus tautómeros per se o mezclas de dos o más tautómeros.
Como se usa en este documento, el término “composición” pretende incluir un producto que comprende los ingredientes específicos, así como cualquier producto que se produce, directa o indirectamente, de la combinación de ingredientes específicos.
Los compuestos de la invención se pueden obtener a partir de muestras biológicas, como se describe a continuación, se pueden producir por modificación química de compuestos obtenidos a partir de muestras biológicas o se pueden sintetizar químicamente. Los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma de compuestos y mezclas de compuestos que existen en la naturaleza o se pueden aislar y purificar para producir compuestos “purificados”. Los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma de composiciones que contienen compuestos y mezclas de compuestos que existen en la naturaleza o se pueden aislar y purificar para producir composiciones “purificadas”.
Como se usa en este documento, el término “purificado” se refiere a compuestos o composiciones en un entorno con carencia de uno o más componentes asociados normalmente con los compuestos deseados de Fórmula I y Fórmula II en su estado original o natural. La referencia a “purificado” se refiere al entorno del compuesto y no requiere necesariamente la purificación. Los compuestos purificados o composiciones se pueden producir, por ejemplo, a través del aislamiento de una cepa de producción, a través de medios sintéticos, a través de pasos de purificación o a través de una combinación de medios. Por ejemplo, se puede hacer referencia a una composición que comprende una mezcla de compuestos de Fórmula I y de Fórmula II como una composición “purificada” si se proporciona en una forma que carece sustancialmente de cualquiera de los componentes de fermentación diferentes de la mezcla reivindicada. De forma análoga, una composición aislada de una mezcla biológicamente pura de una cepa bacteriana puede ser una composición “purificada” si uno o más componentes se retiran mediante un proceso de aislamiento o purificación. En las realizaciones, “purificada” se puede referir a compuestos o composiciones que tienen una pureza del 50%-99% como se define en forma del porcentaje de la masa de los compuestos o composiciones deseadas con respecto a la masa total presente. En particular las realizaciones, compuestos o composiciones pueden tener una pureza del 50%, una pureza del 60%, una pureza del 75%, una pureza del 90%, una pureza del 95%, una pureza del 98% o una pureza del 99%.
Como se usa en este documento, la “muestra biológicamente pura” de una cepa bacteriana se refiere a una muestra de la cepa bacteriana de interés que se proporciona en una forma que no se encuentra en la naturaleza; es decir, una muestra biológicamente pura de una cepa bacteriana contiene la cepa bacteriana de interés pero carece sustancialmente de cepas bacterianas, materiales bacterianos y/o otros materiales biológicos.
El término “sujeto” (denominado como alternativa en este documento como “paciente”), como se usa en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. El término “mamífero”, como se usa en este documento, pretende incluir más preferiblemente seres humanos, así como animales de sangre caliente, incluyendo animales domesticados tales como gatos, perros, ganado y similares.
Los compuestos de Fórmula I y Fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también denominados “ingredientes activos” en este documento, se utilizan lo más eficazmente cuando se formulan en composiciones
o formulaciones con un vehículo farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con técnicas de preparación de compuestos farmacéuticos convencionales. El término “composición”, como en “composición farmacéutica”, pretende incluir productos que comprenden uno o más ingrediente(s) activo(s) e ingrediente(s) inerte(s) que constituyen el vehículo. El término “composición” pretende incluir también cualquiera de los productos que resultan, directa o indirectamente, de la combinación, complejidad, agregación u otras interacciones de cualquiera de los dos o más ingrediente(s) activo(s) y/o ingrediente(s) inerte(s); cualquiera de los productos que se producen, directa o indirectamente, de la disociación de uno o más de el(los) ingrediente(s) activo(s) y/o ingrediente(s) inerte(s) y cualquiera de los productos que se producen por cualquier otro tipo de reacciones a partir de cualquiera de uno o más de el (los) ingrediente(s) activo(s) y/o ingrediente(s) inerte(s).
Las composiciones farmacéuticas contienen al menos una cantidad terapéuticamente eficaz como antibiótico del ingrediente(s) activo(s). Una “cantidad terapéuticamente eficaz”, como se usa en este documento, se refiere a una cantidad de un ingrediente activo suficiente para producir un efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, una cantidad eficaz como antibiótico de un compuesto es una cantidad suficiente para demostrar una actividad antibiótica y/o inhibir el crecimiento de una o más cepas bacterianas. Las cantidades terapéuticamente eficaces como antibacteriano de ingrediente(s) activo(s) en composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en un intervalo de aproximadamente 10 mg de ingrediente(s) activo(s) por kg de peso corporal del paciente a aproximadamente 1000 mg ingrediente(s) activo(s) por kg de peso corporal del paciente.
Por “farmacéuticamente aceptable” se entiende que los ingredientes de la composición farmacéutica tienen que ser compatibles unos con otros y no nocivos para el receptor de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal que posee la eficacia del compuesto parenteral y que no es biológicamente o de otra manera indeseable (por ejemplo, ni es tóxico ni de otra manera nocivo para el receptor de los mismos). Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula I y Fórmula II incluyen, por ejemplo, sales básicas inorgánicas, tales como sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de amonio y sales básicas orgánicas. Las sales orgánicas básicas adecuadas incluyen sales de amina, tales como sales de tetra-alquil-amonio (por ejemplo, tetrabutilamonio y trimetiícetilamonio), sales de trialquilamina (por ejemplo, trietilamina), sales de dialquilamina (diciclohexilamina), opcionalmente bencilaminas sustituidas (por ejemplo, fenilbencilamina y para-bromobencilamina), etanolamina, dietanolamina, N-metilglucosamina, N-metilpiperidina, piridina, piridinas sustituidas (por ejemplo, colidina, lutidina y 4-dimetilaminopiridina) y sales de trÍ(hidroximetil) metilamina y sales de amino ácidos (por ejemplo, sales de lisina o arginina).
El término “administración” y variantes de los mismos (por ejemplo, “administrar” un compuesto) con respecto a un compuesto de la invención se refiere a proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al individuo que necesita el tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o un profármaco de los mismos se proporciona junto con uno o más de otros agentes activos (por ejemplo, agentes útiles para tratar la infección bacteriana), el término “administración”, y se entiende que sus variantes, incluye tanto la provisión simultánea como secuencial del compuesto, sal, hidrato o solvato y de otros agentes.
El término “cantidad eficaz”, como se usa en este documento, se refiere a una cantidad del compuesto activo
o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o humano que se espera por un investigador, veterinario, médico u otro especialista. En una realización, la cantidad eficaz es una “cantidad terapéuticamente eficaz” para el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata. En otra realización, la cantidad eficaz es una “cantidad eficaz como profiláctico” para la profilaxis de los síntomas de la enfermedad o trastorno cuya probabilidad de aparición o gravedad se está reduciendo. El término también incluye en este documento la cantidad de compuesto activo suficiente para inhibir el crecimiento bacteriano y de este modo provocar que la respuesta disminuya (es decir, una “cantidad eficaz de inhibición”). Cuando el compuesto activo (es decir, el ingrediente activo) se administra en forma de la sal, las referencias a la cantidad de ingrediente activo lo son a la forma del ácido libre o a la forma de base libre del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar mezclando íntimamente uno o más ingrediente(s) activo(s) con un vehículo y los componentes del vehículo se pueden seleccionar para proporcionar el medio deseado. Por ejemplo, se puede proporcionar una crema o loción formulada mezclando ingrediente(s) activo(s) en los componentes de la crema o loción seleccionados apropiadamente para proporcionar una concentración de ingredíente(s) activo(s) de entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 99%.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con los aspectos de la invención se pueden formular en forma de composiciones adecuadas para la administración oral, tópica, parenteral (incluyendo intraperitoneal (I.P.), subcutánea, intramuscular e intravenosa (I.V.)), nasal y administración en supositorios o para administración mediante insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas de realizaciones se pueden formular en forma de composiciones líquidas o sólidas. Las composiciones líquidas se pueden preparar combinando el(los) ingrediente(s) activo(s) con vehículo(s) líquido(s) farmacéuticamente aceptable(s), tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Para composiciones sólidas, el(los) ingredíente(s) activo(s) se puede(n) combinar con vehículo(s) sólido(s) farmacéuticamente aceptable(s), tales como almidones, azúcares, caolín, etil celulosa, carbonato cálcico, carbonato sódico, fosfato cálcico, talco y lactosa. Estos vehículo(s) sólido(s) se pueden combinar opcionalmente con un lubricante, tal como estearato cálcico y/o con un agente aglutinante-desintegrante o similar. Debido a que los comprimidos y las cápsulas se administran fácilmente, estás formas de dosificación pueden representar la forma de dosificación oral más ventajosa para algunas situaciones. Las composiciones en dosificación unitaria constituyen también un aspecto de la invención.
Para administración mediante inyección, las composiciones farmacéuticas de las realizaciones se pueden formular en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones. Los vehículos farmacéuticamente aceptables para composiciones inyectables pueden ser sólo vehículos o vehículos acuosos, tales como cloruro sódico al 0,85% en agua o dextrosa al 5% en agua. Además, las composiciones inyectables pueden incluir agentes de formulación, tales como agentes que tamponan, agentes que solubilizan, agentes de suspensión y/o agentes que dispersan. Los agentes que tamponan, así como aditivos tales como solución salina o glucosa, se pueden añadir para hacer las soluciones isotónicas. Para administración intravenosa por goteo, el ingrediente(s) activo(s) se puede(n) disolver en alcohol/propiíenglicol o polietilenglicol. Las composiciones inyectables se pueden proporcionar en forma de composiciones líquidas, en forma de dosificación unitaria, en ampollas o en envases multi-dosis, conteniendo opcionalmente un conservante añadido. Como alternativa, el ingrediente(s) activo(s) se puede(n) proporcionar en forma de polvo y se puede(n) reconstituir en un vehículo líquido adecuado antes de la administración.
El término “forma de dosificación unitaria”, como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se refiere a unidades físicas discretas, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del ingrediente(s) activos(s), calculada para producir un efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo aceptable. Los Ejemplos de dicha forma unitaria de dosificaciones incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, envases de polvo, obleas, unidades de medida en ampollas o en envases multi-dosis y similares.
Los compuestos descritos en este documento se pueden preparar por fermentación de una cepa bacteriana de la familia Pseudonocardiaceae, género Kibdelosporangium sp. (MA7385) o cepas bacterianas derivadas de la misma y cultivos biológicos puros de cepas bacterianas derivadas de la misma y extracción del disolvente. En particular, los compuestos de la invención se pueden preparar por fermentación de Kibdelosporangium sp. (MA7385) o de la progenie, descendencia o cepas bacterianas mutantes de Kibdelosporangium sp, (MA7385). En las realizaciones, los compuestos obtenidos por fermentación de cepas bacterianas y extracción de disolvente se pueden modificar sintéticamente adicionalmente para producir compuestos adicionales de la invención. Además, los compuestos de la invención se pueden preparar sintéticamente.
Se identificó preliminarmente Kibdelosporangium sp. (MA7385) en forma de una cepa de Streptomyces pero se ha confirmado que era una cepa de Kibdelosporangium, que se aisló a partir de muestra de suelo recogida en un bosque de la República Central de África. La Kibdelosporangium sp. (MA7385) se depositó de acuerdo con el Tratado de Budapest, en la colección de cultivos de la Colección Americana de Cultivos Tipo en 10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209 el 23 de Septiembre de 2009 y se asignó a la Designación del Depósito de Patente ATCC PTA-10354.
Ejemplos
Ejemplo 1
Procedimiento de Fermentación
Se realizó la fermentación de Kibdelosporangium sp. (MA7385) inoculando diversas placas de agar con micelios en un matraz de siembra de cultivo (50 ml de medio en un matraz con deflectores de 250 ml). La formulación para el cultivo de siembra es como sigue (g por litro, a menos que se especifique de otro modo):
- Almidón Soluble
- 20,0
- Dextrosa
- 10,0
- Amina NZ tipo E
- 5,0
- Extracto vacuno
- 3,0
- Peptona
- 5,0
- Extracto de levadura
- 5,0
- CaCO3
- 1,0
- H2O destilada
- hasta 1 Litro.
El pH se ajusta a 7,0 con NaOH antes de la adición de CaCO3. Los matraces se incubaron a 28ºC, humedad relativa del 80% y se agitaron en un agitador rotatorio a 220 rpm.
Cuando los matraces de la fase de siembra habían crecido durante 3 días, se usó una alícuota de 1 ml para inocular cada matraz de medio de producción FR23 (50 ml de medio en un matraz sin deflectores de 250 ml). La formulación
- consiste en (g por litro):
- Glucosa
- 5,0
- Almidón Soluble
- 30,0
- Melazas de Caña
- 20,0
- Medio farmacéutico
- 20,0
- H2O destilada
- hasta 1 Litro.
El pH se ajustó a 7,0 con NaOH antes de la esterilización. Los matraces se incubaron a 28ºC, humedad relativa del 80% en un agitador rotatorio a 220 rpm durante 7 días.
Procedimiento de aislamiento
Un cultivo de fermentación de 12 l se extrajo con 12 l de acetona agitando en un agitador de vaivén durante más de 1 hora. El contenido con micelios se filtró a través de CELITE y el filtrado se concentró a presión reducida para retirar la mayor parte de la acetona. El extracto acuoso (12 l) se extrajo tres veces cada una con 12 l de metil etil cetona (MEK). Los extractos de MEK se combinaron y se concentraron a presión reducida a sequedad produciendo una goma, que se disolvió en un pequeño volumen de metanol (∼20 ml) y se cromatografió en una columna SEPHADEX LH 20 de 450 cm3. La columna se eluyó con metanol y las fracciones que contienen los compuestos se combinaron y se concentraron a sequedad a presión reducida. Una porción de un tercio de la fracción de la LH20 se disolvió en un volumen mínimo de metanol y se diluyó con cloruro de metileno en una relación de 90 partes de cloruro de metileno a 10 partes de metanol. Esta solución se cargó sobre un cartucho de 35 cm3 (10 g) de gel de sílice y se lavó con 3-4 volúmenes de columna de metanol al 10, 20, 30% en cloruro de metileno. Los compuestos de interés se eluyeron en la fracción de metanol al 10-20%. Este proceso se repitió dos veces con el resto del material y las fracciones combinadas de tres columnas se concentraron a presión reducida para producir una goma de color pardo. El material enriquecido de gel de sílice se disolvió en 10 ml de metanol. Un quinto del mismo (2 ml) se cromatografió en una PRP-1 de fase inversa de una pulgada (columna de HPLC Hamilton estable al pH, 250 x 21,5 mm) usando un gradiente de elución con metanol:tampón fosfato sódico 0,25 M (pH 7) de 60:40 a 80:20 en 40 minutos a un caudal de 10 ml/min. La cromatografía se repitió con el resto del material cuatro veces. Se combinaron las fracciones que eluyen a 35-38, 39-40 y 41-44 de cada uno de los cinco desarrollos cromatográficos. Estas fracciones se trituraron tres veces con 4-6 ml de metanol. La solución contenía el compuesto, dejando atrás la mayor parte del tampón en forma de un sólido. Las soluciones de metanol de las fracciones 35-38 y 41-44 se concentraron y se volvieron a cromatografiar en una columna ZORBAX RX C8 (250 x 21,5 mm) y se eluyeron con un gradiente lineal de 50 minutos de metanol acuoso al 50-100%. Los componentes mayoritarios de cada cromatografía se liofilizaron para dar las siguientes composiciones en forma de polvos incoloros.
Composición A
Compuesto A-I de Fórmula I
3-O-acetil-1,5-anhidro-4-O-carbamoil-6-desoxi-1-[(4Z)-4-[(5-{[2,6-didesoxi-3-C-(1-{[(3,4-dicloro-5-metil-1Hpirrol-2-il)carbonil]amino}etil)hexopiranosil]oxi}-2-metil-8-metilideno-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidronaftalen-1-il)(hidroxi)metilideno]-5-oxo-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-il]-2-O-metilbexitol.
Compuesto A-II de Fórmula II
5-[(Z)-[1-(3-O-acetil-4-O-carbamoil-6-desoxi-2-O-metilhexopiranosil)-2,4-dioxo-5-(propan-2-il)pirrolidin-3-ilideno](hidroxi)metil]-6-metil-4-metilideno-1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidronaftalen-1-il 2,6-didesoxi-3-C-(1-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}etil)hexopiranósido.
Las propiedades físicas de la Composición A se determinaron como sigue:
La Figura 1 es el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) de carbono-13 (13C) de la Composición A; los picos característicos se observan resumidos en la Tabla 1. Los espectros de RMN de 13C se recogieron en un espectrómetro VARIAN INOVA de 500 ó 600 MHz, operando a 125 ó 150 MHz para núcleos 13C. Los desplazamientos químicos se referenciaron al CD3OD residual (δC 49,0 ppm). Los datos se recogieron uniformemente a 25ºC en tubos de RMN de 3 mm, Se usó una sonda de gradiente Z indirecto NORLAC H{CN} de 3 mm para todas las muestras. Se usaron secuencias de pulsos típicos VARIAN para toda la recogida de datos.
La Figura 2 es el espectro de 1H RMN de la Composición A; se observan picos característicos como se resumen en la Tabla 1. Los espectros de 1H RMN se recogieron en un espectrómetro VARIAN INOVA de 500 ó 600 MHz, operando a 500 ó 600 MHz para núcleos 1H. Los desplazamientos químicos se referenciaron al CHD2OD residual (δH 3,30 ppm). Los datos se recogieron uniformemente a 25ºC en tubos de RMN de 3 mm. Se usó una sonda de gradiente Z indirecto NORLAC H{CN} de 3 mm para todas las muestras. Se usaron secuencias de pulsos típicos VARIAN para toda la recogida de datos.
El espectro de absorción ultravioleta (UV) de la Composición A, tomado en MeOH, mostró bandas de absorción características de λm´ax. (log ε) = 248 nm (sh) y 276 nm (4,42). El espectro UV se registró en un espectrofotómetro PERKIN ELMER LAMBDA 35 UV/Vis.
El espectro de absorción de infrarrojo (IR) de la Composición A, tomado usando ZnSe, mostró bandas de absorción características de νm´ax. = 3417, 2932, 1732, 1611, 1537, 1454, 1376, 1313, 1233, 1159, 1079, 1004, 893, 830, 789, 745 cm−1. Los datos espectrales de IR se obtuvieron usando un espectrofotómetro PERKIN ELMER ONE transfiriendo una pequeña alícuota de la Composición A, disuelta en metanol, sobre una placa de ZnSe.
El espectro de masas de alta resolución de la Composición A produjo un HRESIFTMS (m/z): observado para M+H = 939,3562, calculado para C44H60Cl2N4O14 +H = 939,3561. Los espectros de masas de alta resolución se obtuvieron en un espectrofotómetro THERMO FINNIGAN LTQ-FT, usando ionización por electronebulización y una fuente FINNIGAN ION MAX con fragmentación de fuente sobre e igual a 18 voltios.
Composición B
Compuesto B-I de Fórmula I
3-O-acetil-l,5-anhidro-4-O-carbamoil-6-desoxi-1-[(4Z)-4-[(5-{[2,6-didesoxi-3-C-(1-{[(3,4-dicloro-1H-pirrol-2-il) carbonil]amino}etil)hexopiranosil]oxi}-2-metil-8-metilideno-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidronaftalen-1-il)(hidroxi)metilideno]-5-oxo-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-il]-2-O-metilhexitol.
Compuesto B-II de Fórmula II
5-[(Z)-[1-(3-O-acetil-4-O-carbamoil-6-desoxi-2-O-metilhexopiranosil)-2,4-dioxo-5-(propan-2-il)pirrolidin-3-ilideno](hidroxi)metil]-6-metil-4-metilideno-1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidronaftalen-1-il 2,6-didesoxi-3-C-(1-{[(3,4-dicloro-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}etil)hexopiranósido.
La Figura 3 es el espectro de 1H RMN de la Composición B; se observaron picos característicos como se resumen en la Tabla 1. Los espectros de 1H RMN se recogieron en un espectrómetro VARIAN INOVA de 500 ó 600 MHz, operando a 500 ó 600 MHz para núcleos 1H. Los desplazamientos químicos se referenciaron al CHD2OD residual (δH 3,30 ppm). Los datos se recogieron uniformemente a 25ºC en tubos de RMN de 3 mm. Se usó una sonda de gradiente Z indirecto NORLAC H{CN} de 3 mm para todas las muestras. Se usaron secuencias de pulsos típicos VARIAN para toda la recogida de datos.
El espectro de masas de alta resolución de la Composición A produjo un HRESIFTMS (m/z): observado M+H = 925,3410, calculado para C43H58C12N4O14 + H = 925,3405. Los espectros de masas de alta resolución se obtuvieron en un espectrofotómetro THERMO FINNIGAN LTQ-FT, usando ionización por electronebulización y una fuente FINNIGAN ION MAX con fragmentación de fuente sobre e igual a 18 voltios.
TABLA 1
Datos espectrales RMN de 13Cy 1H
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo 2
La Composición A se ensayó para determinar la actividad antibacteriana contra cepas de Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae y las composicionesAyBse ensayaron contra un control de Candida albicans. La Composición B se ensayó para determinar la actividad antibacteriana contra cepas de Staphylococcus aureus.
Medios y Preparación de Medios
Los siguientes materiales se usaron en el ensayo de las Composiciones A y B: PLACAS DE AGAR SABOURAUD DEXTROSA MIC (BBL); Perlas MICROBANK (KRAMER SCIENTIFIC); Inoculador de placas 2000 MICROTI-TER; placas de 96 pocillos MICROTITER, tapas, bandejas de inoculo (LABORATORIOS DYNEX) y pipeteador MULTICANAL FINN de 8-CANALES, volumen de 0,5-10 μl Todas las placas de agar se recibieron preparadas del fabricante.
Los siguientes medios se usaron en el ensayo de las Composiciones A y B: CALDO MUELLER HINTON AJUS-TADO CON CATIONES (MH; BBL); Sangre de Caballo Lisada al 50% (LHB; BBL) (almacenada congelada); RPMI 1640 (BIOWHITTAKER); Suero Humano (PEL-FREEZ); RPMI 1640 (BIOWHITTAKER); Medio de Ensayo de Haemophilus (HTM, REMEL); Caldo de Soja con TRYPTICASE (TSB, 5 ml/tubo; BBL); Cloruro Sódico al 0,9% (Solución Salina; BAXTER); Placas de Agar de Soja con TRYPTICASE + Sangre de Oveja al 5% (TSA; BBL); Placas de Agar Chocolate (BBL); Leche Desnatada (REMEL) 2X y Caldo de Soja con TRYPTICASE 2X (TSB, BBL) + glicerol al 15%/suero de caballo al 50%. Los medios se prepararon como sigue:
CALDO MUELLER HINTON AJUSTADO CON CATIONES: Preparado de acuerdo con las instrucciones del fabricante (22 g disueltos en 1000 ml de agua; se esteriliza mediante autoclave durante 22 minutos). Almacenado refrigerado. Esterilizado por filtración antes de usar empleando un filtro de acetato de celulosa CORNING de 0,45 μm.
Sangre de Caballo Lisada al 50%: La Sangre de Caballo Desfibrinada se diluye 1:1 con agua destilada estéril; se congela, se descongela y se recongela (al menos 7 veces), después se centrifuga. Almacenada congelada a -20ºC.
CALDO MUELLER HINTON AJUSTADO CON CATIONES + Sangre de Caballo Lisada al 2,5%: Se añaden asépticamente 5 ml de sangre de caballo lisada al 50% a 100 ml de CALDO MUELLER HINTON AJUSTADO CON CATIONES. Esterilizado por filtración antes de usar empleando un filtro de acetato de celulosa CORNING de 0,45 Tm.
CALDO MUELLER HINTON AJUSTADO CON CATIONES + Suero Humano al 50%: Añadir asépticamente 50 ml de Suero Humano a 50 ml de CALDO MUELLER HINTON AJUSTADO CON CATIONES 2X. Esterilizado por filtración antes de usar empleando un filtro de acetato de celulosa CORNING de 0,45 Tm.
Medio de Ensayo de Haemophilus: Recibido preparado del fabricante. Esterilizado por filtración antes de usar empleando un filtro de acetato de celulosa CORNING de 0,45 Tm.
Cloruro Sódico al 0,9%: Recibido preparado del fabricante.
Leche Desnatada 2X: Recibida preparada del fabricante.
Selección y Mantenimiento de Aislados
Las cepas usadas son aislados de la Colección de Cultivos de Merck; estos cultivos se mantienen como reservas congeladas a -80ºC en a) Perlas MICROBANK o b) Caldo de soja con TRYPTICASE 2X + glicerol al 15%/suero de caballo al 50%. En particular, las cepas eran las siguientes.
La cepa de Bacillus subtilis usada se obtuvo de la Colección de Cultivos de Merck y se identifica como MB964. El cultivo se mantuvo congelado a -80ºC en perlas MICROBANK.
Las cepas de Staphylococcus aureus usadas se obtuvieron de la Colección de Cultivos de Merck y se identifican como MB2865 y MB5957. El cultivo se mantuvo congelado a -80ºC en perlas MICROBANK.
La cepa de Enterococcus faecalis usada se obtuvo de la Colección de Cultivos de Merck y se identifica como CL8516. El cultivo se mantuvo congelado a -80ºC en perlas MICROBANK.
La cepa de Escherichia coli envA1 tolC usada era una cepa de pared celular permeable obtenida de la Colección de Cultivos de Merck y se identifica como MB5746. El cultivo se mantuvo congelado a -80ºC en perlas MICROBANK.
La cepa de Streptococcus pneumoniae usada se obtuvo de la Colección de Cultivos de Merck y se identifica como CL2883. El cultivo se mantuvo congelado a -80ºC en Caldo de Soja con Trypticase 2X + glicerol al 15%/suero de caballo al 50%.
La cepa de Haemophilus influenzae usada se obtuvo de la Colección de Cultivos de Merck y se identifica como MB4572. El cultivo se mantuvo congelado a -80ºC en Caldo de Soja con Trypticase 2X + glicerol al 15%/suero de caballo al 50%. La cepa de Haemophilus influenzae es un patógeno de ratón usado para ensayar in vivo en Merck.
La cepa de control de Candida albicans usada se obtuvo de la Colección de Cultivos de Merck y se identifica como MY1055. El cultivo se mantuvo congelado a -80ºC en perlas MICROBANK.
Preparación del Inóculo
Los aislados seleccionados se subcultivaron en Placas de Agar de Soja con TRYPTICASE + Sangre de Oveja al 5% (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli y Streptococcus pneumoniae), Placas de Agar Chocolate (Haemophilus influenzae) o Agar Sabouraud Dextrosa (Candida) y se incubaron a 35ºC. Se incubaron Streptococcus pneumoniae y Haemophilus en CO2 al 5%; todos los demás aislados se incubaron en aire ambiente. Los aislados se subcultivaron dos veces antes del ensayo.
Se seleccionaron colonias de las placas y se usaron para preparar un inoculo que tiene una densidad equivalente a un patrón de 0,5 McFarland en Caldo de Soja con TRYPTICASE; se preparó un inoculo con una densidad equivalente a un patrón de 1,0 McFarland para Streptococcus pneumoniae. La densidad del inoculo para todos los cultivos fue ∼108 UFC/ml en TSB. Este inoculo en TSB se diluyó 1:10 en solución salina estéril (4 ml de inoculo + 36 ml de solución salina; equivalente a ∼107 UFC/ml) y se mantuvo en hielo hasta que se usó para inocular placas de microtitulación.
Llenado de la Placa
Soluciones Madre de Fármaco y Diluciones
Se prepararon placas de ensayo para cada cepa como sigue. A cada pocillo de una placa de 96 pocillos (con columnas 1-12 y filas A-H), se añadieron 100 μl de medio de ensayo apropiado (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecatis, Escherichia coli -placas de CALDO MUELLER HINTON AJUSTADO CON CATIONES; Streptococcus pneumoniae -placas de CALDO MUELLER HINTON AJUSTADO CON CATIONES + Sangre de Caballo Lisada al 5%; Haemophilus influenzae -placas de medio de ensayo de Haemophilus; Candida albicans -RPMI 1640) usando el dispensador Thermal-LabSystems MULTIDROP™. Se usó la fórmula del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) (antiguamente National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)) para calcular la cantidad de dilución necesaria para una solución madre.
Preparación de la Composición
Las composiciones de ensayo se prepararon en base al peso. Las composiciones de ensayo se prepararon a 2 mg/ml en DMSO al 100%, después se diluyeron a 1 mg/ml en una dilución 1:1 de DMSO/CAMHB 2x (concentración final = DMSO al 50%/CAMHB al 50%). Las composiciones de ensayo se diluyeron de forma seriada 1:1 en DMSO al 50%/CAMHB al 50% en placas de 96 pocillos de polipropileno de pocillo profundo BD Biosciences (concentración de partida 1 mg/ml) como sigue:
Al primer pocillo de cada fila se añadieron 100 μl de las soluciones madre del compuesto (1 mg/ml) con una pipeta multicanal Matrix. Los compuestos se diluyeron de forma seriada dos veces con el equipo de dilución Perkin Elmer CETUS PRO/PETTE™ o TECAN™ (se tomaron 100 μl del primer pocillo de cada fila y se colocaron en el segundo pocillo y se mezclaron, se tomaron 100 μl del segundo pocillo de cada fila y se colocaron en el tercer pocillo y se mezclaron, etc.) a través de la placa hasta la columna 11 (la columna 12 era el pocillo de control de crecimiento sin fármaco) y los últimos 100 μl se desecharon, produciendo concentraciones de compuesto de 64-0,00004 μg/ml. Los compuestos de control Penicilina G y Claritromicina se prepararon como solución madre de 10 mg/ml en DMSO y se prepararon en placas de micro titulación como se ha indicado anteriormente para los compuestos de ensayo. Se incluyó Ciprofloxacin como control para el ensayo de unión de proteínas del suero.
Ensayo de Dilución en Microcaldo
Usando una PIPETA AUTOMÁTICA MULTICANAL FINN, (0,5-10 μl de volumen) se añadieron 6,4 μl de soluciones de ensayo a los pocillos de placas de microtitulación llenas (concentración de antimicrobiano en el primer pocillo = 64 (μg/ml; concentración de DMSO = 3,2%). Se añadieron anti microbianos de esta manera para mantener constante la cantidad de DMSO en cada pocillo (para mantener los compuestos solubilizados y para tener en cuenta la posibilidad de destrucción inespecífica por el DMSO). La última fila contenía un control de crecimiento de DMSO al 3,2%.
Inoculación de la Placa y Determinación de la Actividad
Todos los pocillos de placas de microtitulación se inocularon con cultivo (diluido en solución salina) usando el Sistema MIC 2000, un dispositivo de inoculación de placas automático que suministra un inoculo de 1,5 μl por pocillo. Las placas se incubaron a 35ºC en aire ambiente. Una placa no inoculada se incubó también como un control de esterilidad. Los resultados se registraron después de 18-24-horas de incubación. Se leyeron las placas hasta que no había crecimiento.
Se determinó que la concentración mínima inhibidora (CMI-100) para todos los compuestos era la concentración más baja de compuesto a la que no había crecimiento visible comparada con el control de crecimiento sin fármaco, como se determinó después de un periodo de incubación de 22 a 24 horas. Se obtuvieron las CMI de acuerdo con las directrices del CLSI.
La Composición A demostró actividad antibacteriana contra diversas cepas de Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. La Composición B demostró actividad antibacteriana contra diversas cepas de Staphylococcus aureus. Se observaron valores de concentración mínima inhibidora (CMI), que estaban en el intervalo de 0,1 a 64 μg/ml, para las ComposicionesAyB como sigue:
TABLA 2
Actividad Antibacteriana
Las composiciones A y B demostraron también actividad antibacteriana contra diversas especies que son resistentes a muchos antibióticos conocidos tales como Staphylococcus aureus resistente a metilicina (MRSA), Enterococcus sp. resistente a vancomicina (VRE), Enterococcus faecium con multi-resistencia a fármacos, Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis resistentes a macrólidos, y Staphylococcus aureus y Enterococcus faecium resistentes a linezolid.
Se apreciará que diversas características de las que se han descrito anteriormente y otras características y funciones
o alternativas de las mismas, se pueden combinar de forma deseable en muchos otros sistemas o aplicaciones diferentes. Posteriormente, los especialistas en la técnica pueden realizar también diversas alternativas, modificaciones, variaciones o mejoras actualmente imprevistas o inesperadas en la materia objeto que se ha descrito anteriormente y que se reivindica en este documento, y también pretenden incluirse en las siguientes reivindicaciones.
Claims (25)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto purificado seleccionado entre compuestos de fórmula1yde fórmula II:y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6.
- 2. Un compuesto purificado de fórmula I:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6.
- 3. Un compuesto purificado de fórmula II:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6.
-
- 4.
- El compuesto purificado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro.
-
- 5.
- El compuesto purificado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro.
-
- 6.
- El compuesto purificado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo.
-
- 7.
- El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
-
- 8.
- El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. - 9. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho compuesto eso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 11. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho compuesto eso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 12. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 13. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho compuesto eso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho compuesto eso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 15.
- El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 8, en el que dicho compuesto tiene una fórmula molecular de C44H60Cl2N4O14, un peso molecular de aproximadamente 939,35 y en el que un espectro 13C RMN del compuesto tiene los picos característicos de 152,2; 35,6; 35,3; 79,6; 49,9; 126,5; 133,7; 32,1; 48,0 a; 39,5; 198,0 a; 105,2 a; 196,6 a; 69,7 a; 32,0 a; 17,8; 17,7; 106,1; 18,9; 178,1 a; 77,5 a; 75,6; 69,9; 69,8; 71,4; 14,5; 96,8; 38,5; 76,4; 74,9; 71,7; 18,5; 52,4; 16,2; 161,7; 120,0; 112,4; 110,6; 129,4; 10,8; 158,4; 172,0; 21,0 y 57,5 y un espectro de 1H RMN del compuesto tiene los picos característicos de 2,26, m (ec.); 2,12, m (ax); 2,25, ra (ec.); 1,26, m (ax); 3,56, dt, 4, 11; 1,82, dt, 2,5, 11; 5,92, dt, 10, 2; 5,62, ddd, 10, 4,5, 3; 2,65, m; 4,33, m; 2,26, m; 3,52, d, 2,5; 2,14, m; 0,97, d, 7; 1,07, d, 7; 4,57, s; 4,44, s; 0,80, d, 7; 5,02, da, 9; 4,33, m; 5,88, t, 3; 4,91, dd, 6, 3; 4,30, quint., 7; 1,39, d, 7; 4,94, dd, 10, 2; 1,79, dd, 13,5, 2 (ec.); 1,57, dd, 13,5, 10 (ax); 3,17, d, 9; 3,67, dc, 9, 6; 1,26, d, 6; 4,37, c, 7; 1,24, d, 7; 2,21, s; 2,11, s y 3,28, s.
-
- 16.
- El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación1olareivindicación 8, en el que el compuesto tiene una fórmula molecular de C43H58Cl2N4O14, un peso molecular de aproximadamente 925,34 y en el que el espectro de 1H RMN del compuesto tiene picos característicos de 2,26, m; 2,15, m; 2,25, m; 1,28, m; 3,56, m; 1,79, m; 5,93, dt, 10, 2,; 5,62, ddd, 10, 4,5, 3; 2,65, ma; 4,36, m; 2,26, m; 3,52, d, 2,5; 2,15, m; 0,98, d, 7; 1,07, d, 7; 4,58, sa; 4,44, sa; 0,80, d, 7,5; 5,01, da, 9,5; 4,33, m; 5,89, t, 3; 4,91, dd, 6, 3,5; 4,30, quint, 7; 1,39, d, 7; ; 4,95, da, 10; 1,80, da, 13,5; 1,58, dd, 13,5, 9,5; 3,18, d, 9; 3,67, dd, 9, 6; 1,27, d, 6; 4,38, c, 6,5; 1,25, d, 7; 6,98, s; 2,10, s y 3,34, s.
-
- 17.
- Un extracto bacteriano purificado o parcialmente purificado que comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.
-
- 18.
- El extracto de acuerdo con la reivindicación 17, donde dicho extracto comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. -
- 19.
- Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1a16yunvehículo farmacéuticamente aceptable.
-
- 20.
- Uso de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1a16enlafabricación de un medicamento para la inhibición del crecimiento bacteriano.
-
- 21.
- Uso de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1a16enlafabricación de un medicamento para prevenir la infección bacteriana.
-
- 22.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicha infección bacteriana es causada por Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae.
-
- 23.
- Uso de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1a16enlafabricación de de un medicamento para controlar una infección bacteriana.
-
- 24.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha infección bacteriana es causada por Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae.
-
- 25.
- Un cultivo biológico puro de una cepa bacteriana de la familia Pseudonocardiaceae, género Kibdelosporangium sp. (MA7385) depositado en la Colección Americana de Cultivos Tipo como Designación de Depósito de Patente ATCC PTA-103 54 o un cultivo biológico puro derivado del mismo.
-
- 26.
- Un proceso de preparar la composición de acuerdo con la reivindicación 19 comprendiendo el procesó cultivar y fermentar un cultivo de una cepa bacteriana de la familia Pseudonocardiaceae, género Kibdelosporangium sp. (MA7385) depositado en la Colección Americana de Cultivos Tipo Designación de Depósito de Patente ATCC PTA10354 o un cultivo biológico puro derivado del mismo.
OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud: 200931252ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 23.12.2009Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : Ver Hoja AdicionalDOCUMENTOS RELEVANTES- Categoría
- Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- X
- JP 2009203195 A (MICROBIAL CHEM RES FOUND) 10.09.2009, 1,3-8,12,13,15,
- resumen; página 6, figuras) EPODOC/EPO [en línea] [recuperado el 13.10.2011].
- 17-24
- A
- RATNAYAKE, R. et al. "Isokibdolones: Novel Heterocyclic Polyketides from a kibdelosporangium sp." Organic Letters, 2006, Vol. 8, N. 23, Páginas 5267-5270. Ver resumen. 1-26
- A
- WO 2007095696 (THE UNIVERSITY OF QUEENSLAND & MICROBIAL SCREENING TECHNOLOGIES PTY LTD.) 30.08.2007, reivindicaciones 1,25-27. 1-26
- A
- JP 4036188 (SHANGAI INST MAT MED AC. & YAMANOUCHI PHARM CO LTD.) 01.06.1990, (resumen; figuras) EPODOC/EPO [en línea] [recuperado el 13.10.2011]. 1-26
- A
- EP 0218416 A2 (SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION) 15.04.1987, reivindicaciones 1,2. 1-26
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realización del informe 18.10.2011
- Examinador N. Martín Laso Página 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 200931252CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUDC07D407/14 (2006.01) C07D413/14 (2006.01) C12N1/00 (2006.01) A61K31/5355 (2006.01) A61K31/4025 (2006.01) A61P31/00 (2006.01)Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)C07D, C12N, A61K, A61PBases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)INVENES, EPODOC, WPI, NPL, XPESP, TXT, CAS.Informe del Estado de la Técnica Página 2/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 200931252Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 18.10.2011Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 2, 9-11, 14, 16, 25 y 26 1, 3-8, 12, 13, 15 y 17-24 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 2, 9-11, 14, 16, 25 y 26 1, 3-8, 12, 13, 15 y 17-24 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 2009312521. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- JP 2009203195 A (MICROBIAL CHEM RES FOUND)
- 10.09.2009
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónLa solicitud se refiere a compuestos pirrólicos de formula general I y II, a un extracto bacteriano que los contiene, a composiciones farmacéuticas que comprenden alguno de dichos compuestos y a su uso como antibióticos. Se refiere igualmente a un cultivo biológico de una cepa bacteriana género Kibdelosporangium y al procedimiento de obtención de una composición farmacéutica que contiene los compuestos I o II a partir de dicha cepa.El documento D01 divulga un compuesto pirrólico coincidente con el de formula general II definido en la solicitud en el que los sustituyentes en posición 3 y 4 del grupo pirrol es Cl y en posición 5 es un grupo metilo. Dicho compuesto se obtiene a partir del cultivo biológico de la cepa de Amycolatopsis sp. MK575-fF5 (FERM-21465) y posee actividad antibiótica frente a un gran número de bacterias, incluidas las causantes de neumonía.La invención definida en las reivindicaciones 1, 3-8, 12, 13, 15 y 17-24 de la solicitud se encuentra recogida en el documento D01, careciendo por tanto de novedad (Art. 6.1, LP 11/1986).Sin embargo, no se han encontrado en el estado de la técnica documentos que, solos ni en combinación, divulguen o dirijan al experto en la materia hacia compuestos de formula general II que presenten como sustituyentes en posición 3 y 4 del grupo pirrol un Cl y en posición 5 un H, ni igualmente hacia compuestos con un grupo oxacínico de formula general I.Por lo tanto, la invención definida en las reivindicaciones 2, 9-11, 14 y 16 es nueva y posee actividad inventiva (Art. 6.1 y 8.1 LP11/1986).De igual modo, ningún documento recoge la cepa bacteriana género Kibdelosporangium sp. (MA7385) con un número de depósito ATCC PTA-10354, reconociéndose por tanto novedad. No se ha encontrado divulgado igualmente ninguna cepa del mismo género Kibdelosporangium que pudiese conducir a compuestos como los de formula general I o II definidos en la solicitud.Por lo tanto, la invención definida en las reivindicaciones 25 y 26 de la solicitud es nueva y posee actividad inventiva (Art. 6.1 y 8.1 LP11/1986).Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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