CN109535174A - 一种n-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种n-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种N‑芳基二硫吡咯酮‑吡喃酮杂合衍生物及其制备方法和应用，提供了结构式如下式（I）、（II）所示衍生物，式中Ar选自C6‑C10的芳基或者含有1‑3个各自独立地选自N、O、或者S的杂原子的3‑10元的杂环；X选自NH、NCH3、O中的一种；n独立地选自2，3，4，5，6，7。制备时选择不同的N‑芳基二硫吡咯酮化合物为原料，与吡喃酮羧酸衍生物通过酰化反应进行杂合，得到目标衍生物。制得的衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物作为细菌RNA聚合酶抑制剂，用于抗菌药物的开发。（）（

Description

一种N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于新药设计及合成领域，具体是一种N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
随着抗生素的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性的不断增加，使得新型抗生素在医药领域占据重要地位。抗生素的滥用不仅导致药品不良事件和药源性疾病的发生，而且更易导致耐药性的产生。当前重要的耐药菌已发现耐万古霉素金葡菌(VRSA)；结核杆菌耐药可对雷米封或利福平等单药耐药，也可以对利福平、雷米封、乙胺丁醇等多药同时耐药。因此开发新型抗菌药已成为当务之急。
细菌RNA聚合酶(RNA polymerase，RNAP)在细菌的生命周期中发挥重要的作用，是催化转录合成RNA的关键酶。RNAP抑制剂可通过作用于RNAP的活性中心及其附近，通过阻止细菌的RNAP链的延伸从而抑制RNAP的活性，近年来已成为备受关注的靶点之一。细菌RNAP是一种由多个亚基组成的蛋白质复合体，参与菌体内几乎所有mRNA、rRNA和tRNA的合成。细菌的RNAP核心酶的开关区(switch region)是一个新型的潜在药物作用靶标。RNAP开关区具有四大特点：(1)细菌RNAP开关区的氨基酸序列高度保守。在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中，RNAP开关区的氨基酸序列都相差无几，使得针对RNAP开关区域的抑制剂具有广谱抑制的功效；(2)细菌RNAP开关区的氨基酸序列和人体内RNAP I、RNAP II和RNAP III完全不同，表明针对RNAP开关区的抑制剂具有抑制细菌的专一性；(3)细菌RNAP开关区距离利福霉素类药物的作用活性区域较远，表明针对RNAP开关区的抑制剂不会对利福霉素耐药的菌株产生交叉耐药现象。
二硫吡咯酮(Dithiolopyrrolone)类化合物在近年来研究发现具有很好的抗菌活性，如多种真菌、寄生虫、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、耐酸菌等都具有良好的抑制作用。利福霉素通过结合在RNAP活性中心附近，阻止RNA初期产物的形成从而抑制RNAP的活性，而二硫吡咯酮类化合物可能是通过阻止细菌RNAP链的延伸从而抑制RNAP的活性。这些研究表明二硫吡咯酮类化合物对RNAP的抑制位点与利福霉素不同，鉴于此，二硫吡咯酮类化合物被认为是设计下一代RNAP抑制剂的热门骨架结构之一。
天然存在的二硫吡咯酮类化合物被证明具有抗菌活性，天然存在的二硫吡咯酮类化合物的N-4位都是H或者-CH3，一些化学合成的二硫吡咯酮类化合物及它们的抗微生物活性也有报道(D.SBhate&Y.M.Sambray,Antibiotic Bulletin,1963,6(1):17-18；KatsuakiHagio,et al.Bull.Chem.Soc.Jpn,1974,47:1484-1489；WO9505384)。近年来，化学家们对天然存在二硫吡咯酮类化合物进行了大量的结构改造，主要体现在6位氨基的修饰，也有对N-4位引进了芳基，有相关文献报道了N-芳基二硫吡咯酮衍生物具有抗肿瘤、升高白细胞等活性，例如：CN102219724A，CN10138137，CN101522688A,CN1642959A,CN1276723A等。也有文献报道，把天然抗生素全霉素和Myxopyronin中的吡喃酮(Pyrone)骨架杂合，合成了一系列新的二硫吡咯酮-吡喃酮杂合分子，该系列化合物具有显著抑制大肠埃希菌(Escherichiacoli)RNAP活性，这类杂合分子对RNAP的抑制活性还有待进一步提高，例如ACSMed.Chem.Lett.2013,4:220-224。但到目前为止，未见任何文献和专利报道N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物具有细菌RNA聚合酶抑制活性。
发明内容
为开拓临床药物的资源，本发明的目的是提供一种N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物及其制备方法和应用，选择不同的N-芳基二硫吡咯酮化合物为原料，与吡喃酮羧酸衍生物通过酰化反应进行杂合，得到目标N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物，从而将其作为细菌RNA聚合酶抑制剂，用于抗菌药物的开发。
本发明第一方面，提供结构式如下式(I)、(II)所示的N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物：
其中：
Ar选自C6-C10的芳基或者含有1-3个各自独立地选自N、O、或者S的杂原子的3-10元的杂环；
X选自NH，N-CH3，O中的一种；
n独立地选自2，3，4，5，6，7。
本发明第二方面，提供结构式如下式(I)、(II)所示的衍生物的制备方法。
本发明如下式(I)所示的衍生物的制备路线如下：
制备方法为：
在有机溶剂中，将N-芳基二硫吡咯酮III与氯甲酸苯酯发生亲核取代反应制备得到化合物IV，化合物IV再与乙醇胺衍生物反应得到化合物V；
将N-芳基二硫吡咯酮III与三光气反应得到活性中间体VI，最后化合物VI与乙二醇反应制备得到化合物VII；
吡喃酮羧酸衍生物VIII先与草酰氯发生氯化反应生成酰氯活性中间体，再与化合物V或者VII进行酯化反应制备得到式(I)所示衍生物；
或者通过加入缩合剂的方法，将化合物V或者VII直接与吡喃酮羧酸衍生物VIII进行酯化反应制备得到式(I)所示衍生物；
制备方法中，有机溶剂为四氢呋喃，甲苯，三氯甲烷或二氯甲烷中的一种；亲核取代反应温度为室温，优选温度是25℃；反应时间为6～24小时，优选反应时间是12小时；
所述N-芳基二硫吡咯酮与乙醇胺衍生物或者乙二醇，吡喃酮羧酸衍生物的摩尔数比为1:3～5:1.5～2。
所述缩合剂采用现有制剂。
本发明如下式(II)所示的衍生物的制备路线如下：
制备方法为：
在有机溶剂中,吡喃酮羧酸衍生物VIII先与草酰氯发生氯化反应生成酰氯活性中间体，再与N-芳基二硫吡咯酮III进行酯化反应制备得到式(II)所示衍生物；
或者通过加入缩合剂的方法，将N-芳基二硫吡咯酮III直接与吡喃酮羧酸衍生物VIII进行酯化反应制备得到式(II)所示衍生物；
制备方法中，有机溶剂为四氢呋喃，甲苯，三氯甲烷或二氯甲烷中的一种；
所述N-芳基二硫吡咯酮与吡喃酮羧酸衍生物的摩尔数比为1:1.5～2。
采用本发明方法，制得以下化合物：
本发明第三方面，提供了治疗细菌感染性疾病药物组合物，其中包括式(I)、(II)所述的衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
本发明第四方面，提供了将如式(I)、(II)所示衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物作为细菌RNA聚合酶抑制剂的应用。所示的衍生物及其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比1-70％，较佳的为质量百分比1-30％。
采用本发明方法，制得的化合物如上述1-12所示，并公开了制得的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物作为细菌RNA聚合酶抑制剂的应用，以及在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。
本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。
本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。通常的给药剂量可为：约0.1～300mg药物活性成分/kg体重/天。一般来说，每个给药单位剂型可含1～200mg的药物活性成分。
本发明公开了N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物在作为细菌抑制剂的独特用途，重点进行了体外抗菌活性研究、抑制活性研究和小鼠体内抗菌活性研究，证实了本发明所述的化合物具有针对细菌RNA抑制活性，同时具有体内抗菌活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容作进一步说明，但并不用于限制本发明的保护范围。
实施例1：如下式化合物1-3，14-18的制备
将化合物6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-[1,2]二硫[4,3-b]吡咯-5(4H)-酮盐酸盐(III,2g,5.8mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，分别加入三乙胺(1.76g，17.39mmol)、氯甲酸苯酯(1.17g，7.54mmol)，室温下反应8h，减压蒸除四氢呋喃，加入蒸馏水(50mL)，用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析得到化合物17(也可不经纯化直接进行下一步反应)。
将化合物17(1.0g，2.3mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入N-甲基-2-羟基乙胺(0.60g，8.1mmol)，室温下反应5h，减压蒸除四氢呋喃，加入蒸馏水(50mL)，用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析得到化合物18(0.65g)，Rf(CHCl3/MeOH＝40:1v/v):0.28,yield 70％；黄色固体，mp 206～207.5℃；ESI-MS m/z:410.09[M+H]+,408.10[M-H]-,432.51[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝2.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.68(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),5.42(s,1H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.64(dd,J＝9.7,4.9Hz,2H),3.43(d,J＝4.9Hz,2H),2.99(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.74,160.69,156.22,155.37,136.08,130.19,129.21,116.57,116.11,109.30,105.10,99.49,59.29,55.71,55.50,51.61,34.88。
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(16mmol)和DMAP(3.2mmol)溶于甲苯中，室温下搅拌，滴加化合物戊二酸单乙酯或己二酸单甲酯(16mmol)和N,N-二异丙基碳二亚胺(16mmol)，室温下搅拌3h，然后110℃下反应12h，减压蒸除溶剂得到黏状残留物，加蒸馏水(70mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到固体残留物。将固体残留物溶于四氢呋喃，加入1M LiOH,室温下反应48h，反应完毕，减压蒸除溶剂，加入0.1M HCl调pH＝1-2，得到化合物14-16，产率：49.6％～70％。
化合物14：yield 50％；ESI-MS m/z:241.10[M+H]+,239.15[M-H]-,[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ16.40(s,1H),12.08(s,1H),6.30(s,1H),3.03(t,J＝7.2Hz,2H),2.36-2.12(m,5H),1.79-1.75(m,2H)；
化合物15：yield 49.6％；ESI-MS m/z:255.06[M+H]+，m/z:253.16[M-H]-，m/z:277.03[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ16.52(s,1H),12.01(s,1H),6.30(s,1H),2.99(t,J＝6.9Hz,2H),2.26(s,3H),2.23(t,J＝6.9Hz,2H),1.66-1.44(m,4H)；
化合物16：yield 70％；ESI-MS m/z:283.3[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),6.33(s,1H),3.01(t,J＝7.3Hz,2H),2.30(s,3H),2.23(t,J＝7.4Hz,2H),1.56-1.53(m,4H),1.37-1.31(m,4H)。
将化合物14-16(0.6mmol)溶于甲苯中，在0℃下滴加草酰氯(1.2mmol)，反应30min后，减压蒸除甲苯，得到棕红色油状物或固体。往棕红色油状物或固体中加入甲苯溶清，在0℃条件下滴加到化合物18(0.3mmol)、DMAP(0.06mmol)和四氢呋喃混合液中，在0℃下反应24h，反应完毕后，减压蒸除溶剂，得到黄色黏状物。往黄色黏状物中加入三氯甲烷溶清，用0.1M HCl(20mL)洗涤一次，石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析得到化合物1-3。
化合物1：Rf(CHCl3/MeOH＝40:1v/v):0.65；yield 36.9％；黄色固体，mp 63.2～65.5℃；ESI-MS m/z:632.14[M+H]+,630.23[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ16.35(s,1H),7.79(s,1H),7.33–7.16(m,1H),6.74(d,J＝2.6Hz,1H),6.68(s,1H),6.62(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.27(s,1H),4.17(t,J＝5.2Hz,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.72(s,3H),3.58(s,2H),3.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.98(s,3H),2.45-2.35(m,2H),2.25(s,3H),1.89-1.76(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ206.17,180.22,172.51,169.99,165.75,160.67,160.27,156.18,154.75,135.93,130.13,116.12,109.72,105.08,100.95,99.47,99.06,61.68,59.73,55.67,55.50,47.32,34.87,32.59,20.73,20.05,18.50。
化合物2：Rf(CHCl3/MeOH＝40:1v/v):0.62；yield 39.1％；黄色固体，mp 63.5～65.1℃；ESI-MS m/z:646.18[M+H]+,644.27[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ16.49(s,1H),7.79(s,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝2.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.62(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.27(s,1H),4.17(t,J＝5.2Hz,2H),3.86-3.80(m,3H),3.72(s,3H),3.58(t,J＝4.9Hz,2H),3.01-2.93(m,5H),2.35(t,J＝6.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.56-1.52(m,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ154.77,135.95,130.71,130.14,116.16,109.68,105.09,100.99,99.49,99.02,61.58,59.73,55.68,55.50,47.34,40.60,34.85,33.26,23.87,22.78,20.05。
化合物3：Rf(CHCl3/MeOH＝50:1v/v):0.52；yield 20.8％；黄色固体，mp 119.8～121.7℃；ESI-MS m/z:674.27[M+H]+,672.30[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ16.58(s,1H),7.80(s,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝2.6Hz,1H),6.68(s,1H),6.62(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.28(s,1H),4.17(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.72(s,3H),3.58(t,J＝4.9Hz,2H),2.97(s,3H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.25(s,3H),1.54-1.48(m,3H),1.27-1.24(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ206.99,180.50,172.77,169.94,165.75,160.69,160.26,156.20,154.78,136.03,130.67,130.09,116.18,116.13,109.69,105.10,101.04,99.50,99.03,61.42,55.68,55.50,47.37,40.87,34.79,33.40,28.29,28.21,24.20,23.24,20.04。
实施例2：化合物4-6，19的制备
将化合物17(3.50mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入乙醇胺(12.26mmol)，室温下反应7h，减压蒸除四氢呋喃，加入蒸馏水(60mL)，用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析得到化合物19。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),6.88(t,J＝5.6Hz,1H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),6.70(s,1H),6.68(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.48(t,J＝5.6Hz,2H),3.21-3.18(m,2H)。
将化合物14-16(0.79mmol)溶于甲苯(2mL)，0℃下滴加草酰氯(2.36mmol)，搅拌1h(TLC监测反应CHCl3/MeOH＝60:1，Rf＝0.5)，反应结束后，减压蒸除甲苯，往残留物中加入甲苯(0.5mL)溶清，0℃下缓慢滴加化合物5(0.24g，0.61mmol)、DMAP(0.02g，0.16mmol)和四氢呋喃(1.5mL)的混合液，0℃下继续搅拌15min，室温下共搅拌3h，减压蒸除溶剂，加入蒸馏水(30mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，甲醇/氯仿为洗脱剂，柱层析得到化合物4-6。
化合物4：Rf(CHCl3/MeOH＝50:1v/v):0.55；yield 30.1％；黄色固体,mp 178.2～180.4℃；ESI-MS m/z:618.34[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.54(s,1H),8.53(s,1H),6.58-6.56(m,2H),6.36(s,1H),5.99-5.95(m,2H),5.94(s,1H),3.95(t,J＝5.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.16(t,J＝7.2Hz,2H),2.47-2.45(m,4H),2.28(s,3H),2.07-1.96(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ205.53,180.01,177.02,171.92,168.05,166.17,160.32,160.04,155.38,154.43,135.87,128.99,115.20,115.09,109.30,103.61,100.45,98.75,98.51,62.39,54.83,54.65,39.82,39.68,31.93,19.67,17.67；
化合物5：Rf(CHCl3/MeOH＝40:1v/v):0.55；yield 23.4％；黄色固体,mp 202.2～203.4℃；ESI-MS m/z:632.29[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ16.50(s,1H),8.44(s,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝5.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(s,1H),6.62(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.28(s,1H),4.05(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.73(s,3H),3.35-3.30(m,2H),3.00(t,J＝6.7Hz,2H),2.40-2.28(m,2H),2.25(s,3H),1.63-1.59(m,2H),1.27-1.23(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ206.69,180.41,172.65,169.99,165.75,160.71,160.26,156.17,154.87,136.09,130.21,127.67,116.00,109.41,105.11,100.99,99.50,99.04,63.13,55.62,40.63,38.29,33.31,23.90,22.79,20.05；
化合物6：Rf(CHCl3/MeOH＝40:1v/v):0.65；yield 25.9％；黄色固体,mp 157.3～160.7℃；ESI-MS m/z:660.50[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ16.57(s,1H),8.44(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.67-6.58(m,2H),6.29(d,J＝5.2Hz,1H),4.05(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.73(s,3H),3.27-3.21(m,2H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(t,J＝7.4Hz,2H),2.25(s,3H),1.55-1.50(m,2H),1.30-1.28(m,4H),1.25-1.22(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ206.79,179.75,173.21,169.86,165.24,160.68,158.88,155.07,135.98,130.07,128.01,115.82,109.74,105.11,100.87,99.34,98.91,62.99,55.66,55.45,41.09,33.44,28.11,27.23,24.15,23.13,19.94。
实施例3：化合物7-9，20的制备
将三光气(1.45mmol)溶于超干THF(12.5mL)中，翻口塞密封，在0-5℃下滴加6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-[1,2]二硫[4,3-b]吡咯-5(4H)-酮盐酸盐(III,1.45mmol)，三乙胺(15.2mmol)和超干THF(50mL)混合溶液，冰浴下反应2-3h，快速滴加乙二醇(4.35mmol)的超干THF溶液(25mL)。滴加完毕后，室温下反应12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加水50mL，用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，氯仿/甲醇(50:1)为洗脱剂，柱层析得到化合物20，Rf(CHCl3/MeOH＝2:1v/v):0.78,产率68.3％。
将化合物14-16(0.8mmol)溶于甲苯中，在0℃下滴加草酰氯(1.6mmol)，反应4h后，减压蒸除甲苯，得到棕红色油状物或固体。往棕红色油状物或固体中加入甲苯溶清，在0℃条件下滴加到化合物20(0.4mmol)、DMAP(0.2mmol)和THF混合液中。在0℃下反应24h，反应完毕后，减压蒸除溶剂，先加水50mL，用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，氯仿/甲醇(50:1)为洗脱剂，柱层析得到化合物7-9。产率42-57％。
化合物7：Rf(CHCl3/MeOH＝10:1v/v):0.67；yield 42％；黄色固体,mp 130.8-133.1℃；ESI-MS m/z:619.20[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ16.35(s,1H),9.64(s,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.74(d,J＝2.5Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.28(s,1H),4.30(s,2H),4.26(d,J＝3.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.73(s,3H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.42(t,J＝7.4Hz,2H),2.25(s,3H),1.85-1.80(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ206.73,180.74,173.01,170.52,165.86,161.22,160.79,156.65,154.18,136.41,133.63,130.72,116.56,115.23,110.85,105.62,101.45,99.99,99.61,63.53,62.68,56.20,56.02,33.03,20.54,19.08；
化合物8：Rf(CHCl3/MeOH＝10:1v/v):0.71；yield 49％；黄色固体,mp 66.8-71.9℃；ESI-MS m/z:633.24[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ16.52(s,1H),9.63(s,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.74(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.29(d,J＝7.5Hz,1H),4.31(d,J＝4.4Hz,2H),4.26(d,J＝3.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.73(s,3H),2.99(t,J＝6.7Hz,5H),2.51(s,3H),2.36(d,J＝6.5Hz,2H),1.23(s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ207.30,180.95,180.91,174.77,173.11,170.52,165.86,161.22,160.75,156.65,154.18,136.40,130.71,116.56,110.82,105.61,101.49,99.99,99.55,63.53,62.61,56.19,56.01,41.13,33.95,24.50,23.40,20.55；
化合物9:Rf(CHCl3/MeOH＝10:1v/v):0.66；yield 37％；黄色固体，mp 79.7-83.3℃；ESI-MS m/z:661.30[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.83(s,1H),7.27(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.62-6.50(m,2H),6.33(s,1H),4.40-4.38(m,2H),4.33-4.31(m,2H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.06(t,J＝7.4Hz,2H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),2.26(s,3H),1.77-1.56(m,4H),1.46-1.35(m,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ207.81,181.26,173.51,168.82,166.12,161.32,160.99,156.37,153.32,137.18,131.02,130.03,116.20,114.61,108.95,104.79,101.55,99.90,99.51,63.88,62.05,55.82,55.65,41.52,34.05,28.91,28.78,24.68,23.72,20.67。
实施例4：化合物10-12的制备
将化合物14-16(2.9mmol)溶于甲苯(30mL)，0℃下滴加草酰氯(8.7mmol)，搅拌1h，减压蒸除甲苯，往残留物中加入甲苯(5mL)溶清后，0℃下缓慢滴加化合物6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-[1,2]二硫[4,3-b]吡咯-5(4H)-酮(III,1.0g，2.9mmol)、三乙胺(1.0g，10.2mmol)和THF(30mL)混合液，0℃下继续搅拌15min，室温下搅拌24h，减压蒸除溶剂，加蒸馏水(60mL)，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液(40mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，甲醇/氯仿为洗脱剂，柱层析得化合物10-12。
化合物10：Rf(CHCl3/MeOH＝40:1v/v):0.62；yield：30.1％；黄色固体，m.p 199.4～203.2℃；ESI-MS m/z:529.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.7(s,1H),6.64(d,J＝7.4Hz,1H),6.30(s,1H),3.82(s,3H),3.73(s,3H),3.03-3.00(m,2H),2.50-2.48(m,2H),2.26(s,3H),1.85-1.80(m,2H)；IR vmax(KBr)/cm-1:3251.98,3062.96,2927.94,1726.29,1672.29,1645.28,1514.12,1454.33,1207.44,1029.99；
化合物11：Rf(CHCl3/MeOH＝30:1v/v):0.55；yield 24.1％；黄色固体，mp 193.8～196.7℃；ESI-MS m/z:543.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.83(s,3H),3.74(s,3H),3.03-3.01(m,2H),2.40-2.39(m,2H),2.26(s,3H),1.60-1.58(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6):δ207.93,181.67,172.92,166.88,161.96,157.39,136.96,135.03,131.44,117.30,115.76,112.77,106.41,102.36,100.76,56.94,56.75,41.89,35.73,25.81,24.13,21.26；
化合物12：Rf(CHCl3/MeOH＝50:1v/v):0.52；yield 21.9％；黄色固体，mp 198.4～200.9℃；ESI-MS m/z:571.00[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.32(s,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.75(d,J＝2.6Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.29(s,1H),3.83(s,3H),3.74(s,3H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),2.37(t,J＝7.3Hz,2H),2.26(s,3H),1.59-1.56(m,4H),1.32-1.30(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ207.53,181.01,172.39,170.47,166.17,161.23,160.79,156.66,136.24,130.71,116.58,115.04,111.99,105.69,101.52,100.03,99.55,79.63,56.12,56.02,41.38,35.12,28.83,25.41,23.76,20.54。
实施例5：N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物体外活性测试
一、最低抑菌浓度(MIC)测试
(1)实验菌的准备:
选取大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylicoccus aureus),粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，枯草杆菌(Bacillus subtilis)，铜绿假单胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)和耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)。在营养琼脂斜面培养基上传代培养一次后，再将其接种至营养肉汤培养基中37℃培养6-12h，冰箱备用。
(2)抗菌化合物的初步筛选:
按下表取96孔培养板一块，进行编号，将化合物用DMSO或蒸馏水配制成50μmol/mL，(也可用无菌过滤器过滤后)放置在灭菌的小离心管中。
(3)在超净工作台内，酒精灯下，将液体培养的细菌菌种用培养液进行稀释，稀释度为1：1000或1:500。用无菌的移液器(吸咀经过灭菌处理)将稀释的液体菌种198μL加入到除了A1,B1以外的孔内，2μL各种化合物溶液(DMSO配置)，A1,B1,C1,D1加200μL培养液，震荡混合后37℃培养12h-18h,用酶标仪630nm侧吸光度。DMSO的最终浓度保持在1％。每个样品设两个平行孔。
实验结果：
表1化合物1-12的体外抗菌活性(MIC)(表中，RFP：利福平，Van:万古霉素；Cip：环丙沙星)
结果表明，多个化合物物对革兰氏阳性菌表现出较强的抑制活性，尤其化合物9对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)等菌株抑制活性与万古霉素相当。但是所合成的化合物对革兰氏阴性菌抑制活性较弱，可能与化合物透膜性有关。
二、抑制细菌RNA聚合酶的活性测试
本项目对部分优选化合物测定体外大肠埃希菌(Escherichia coli)RNA聚合酶抑制活性，以利福平为阳性对照。
1.化合物储液的制备
每个化合物准备6个EP管，一个EP管存有1mL DMSO，其余5个均为0.9mL，取1000μg化合物加入存有1mL DMSO的EP管中溶解，移液枪吸取0.1mL加入存有0.9mL的DMSO的EP管中，逐级稀释，重复以上操作，稀释浓度为：1000μmol/mL，100μmol/mL，10μmol/mL，1μmol/mL，0.1μmol/mL，0.01μmol/mL。
2.工作液的制备：
每个96孔板的孔分别加入：18μL超纯水，3μL(10个)缓冲液，3μL(10个)DNA模板，3μL(10个)酶，3μL(10个)NTP混合液，0.5μL的样品溶液(溶于DMSO)，总体积为30μL，放入培养箱，37℃培养1个小时后每个孔加入30μL的荧光染料，培养5分钟后，分别在荧光强度535nm和激发波长485nm强度下检测。
3.操作步骤
①每个孔先加0.5μL的不同浓度样品
②将配好的工作液混匀在EP管里，每个孔迅速加30μL
③37℃培养箱，孵育1h
④每个孔加入30μL荧光染料
⑤等待5分钟，荧光酶标仪检测激发波长485nm，发射波长575nm
实验结果
表2优选化合物体外对大肠杆菌RNA聚合酶抑制活性
结果表明，部分优选化合物对大肠杆菌RNA聚合酶具有较好的抑制活性，尤其是化合物9对大肠杆菌RNA聚合酶具有较好抑制活性。通过表2也看出，相比于利福平(RFP)，优选化合物可能是通过作用于RNA聚合酶不同的作用位点起到抗菌活性。
实施例6：体内抗菌活性评价
动物：
KM小鼠，SPF级，体重18～22g，雌雄兼用，由成都中医药大学实验动物中也提供，合格证号：SCXK(川)2014-11，检疫后备用。实验室温度为22～26℃,相对湿度35％～70％，自然光源，换气扇通风，饮自来水，食全价固体饲料，由西安交通大学医学实验动物中心提供，动物按性别分笼饲养。
参照《卫生部药政局新药临床前研究指导》中体内抗菌试验原则，测定优选化合物9对感染小鼠生存率的影响。
阳性药物：
注射用盐酸万古霉素，规格：50万单位，浙江医药股份有限公司，批号：Y-1104101。
受试药物：
化合物9，自制，用5％CMC-Na与一定浓度的乙醇溶解完全。
化合物对小鼠灌胃LD50的测定：
取健康KM小鼠120只，体重18～22g,雌雄兼用，适应环境后，根据预实验结果(最大不死剂量(LD0)为300mg/kg，最小全死剂量(LD100)为75mg/kg)，随机分为6个剂量组(300mg/kg、360mg/kg、433mg/kg、520mg/kg、625mg/kg、750mg/kg)，每组20只，雌雄各半。禁食不禁水12h后，各组按相应剂量一次性灌胃给。记录小鼠14天内小鼠死亡数，用Bliss法计算半数致死剂量(LD50)。
化合物9体内抗菌作用研究：
取健康KM小鼠60只，体重为18-22g，雌雄各半，每组10只，随机分为注射用万古霉素组，受试化合物高、中、低剂量组，模型组，胃膜素组，均灌胃给药，1次/d，提前2天给药，在第3天给药后0.5h攻毒，即一次性腹腔注射0.2l 6×108CFU/ml(致死剂量)的含5％胃膜素的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌液。其中等体积生理盐水代替药物为模型组；注射不含细菌的5％胃膜素为胃膜素组。观察小鼠攻毒后14d内的存活情况，并统计其存活率。
受试化合物9对小鼠灌胃LD50的测定结果：
不同浓度一次性灌胃给予KM小鼠后，小鼠的死亡情况，采用Bliss法计算得到化合物9对小鼠灌胃的LD50＝644mg/kg，95％置信区间为593.22-686.32mg/kg，按照急性毒性分级标准，化合物9属于低等毒性物质。
受试化合物9小鼠体内抗菌活性：
由表3可知，化合物9灌胃小鼠，对由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌诱导的感染模型小鼠有良好的体内保护作用，体内抗菌活性明显，其高、中剂量组保护力到达了80％、50％，低剂量亦有保护作用为20％，表明化合物9具有良好的体内抗菌活性。
表3化合物9对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染模型小鼠的保护
实施例7：片剂的制备
处方： 用量
化合物 50mg
微晶纤维素 250mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 50mg
预胶化淀粉 100mg
硬脂酸镁 5mg
制备方法：按上述配方，将粉碎过筛后的化合物、微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮均匀混合，然后与5％乙醇溶液混合，制粒、干燥，之后再与润滑剂混合，压片即可。其中，所述的化合物粉碎过筛为过60目筛；所述的微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮粉碎过筛为过80目筛；所述的制粒的颗粒粒径大小为20目；所述的干燥的温度较佳的为90℃控制水分质量百分比3％以内。
实施例8：胶囊的制备
制备方法：按上表配方，将药物与辅料各原料混匀，填充至胶囊壳中即可。
实施例9：注射剂制备
制备方法：按上述配方，使用乳钵，将化合物或其盐与润湿剂研磨混合均匀，然后与助悬剂、防腐剂和注射用水均匀混合，再研磨即可。其中，所述的研磨的颗粒大小为0.5μm。

Claims (10)

1.一种N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物，其特征在于：其结构式如示式(I)所示
其中：
Ar选自C6-C10的芳基或者含有1-3个各自独立地选自N、O、或者S的杂原子的3-10元的杂环；
X选自NH，N-CH3，O中的一种；
n独立地选自2，3，4，5，6，7。
2.根据权利要求1所述的N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物的制备方法，其特征在于，式(I)所示衍生物的制备路线如下：
制备方法为：
在有机溶剂中，将N-芳基二硫吡咯酮III与氯甲酸苯酯发生亲核取代反应制备得到化合物IV，化合物IV再与乙醇胺衍生物反应得到化合物V；
将N-芳基二硫吡咯酮III与三光气反应得到活性中间体VI，最后化合物VI与乙二醇反应制备得到化合物VII；
吡喃酮羧酸衍生物VIII先与草酰氯发生氯化反应生成酰氯活性中间体，再与化合物V或者VII进行酯化反应制备得到式(I)所示衍生物；
或者通过加入缩合剂的方法，将化合物V或者VII直接与吡喃酮羧酸衍生物VIII进行酯化反应制备得到式(I)所示衍生物；
制备方法中，有机溶剂为四氢呋喃，甲苯，三氯甲烷或二氯甲烷中的一种；
亲核取代反应温度为室温；反应时间为6～24小时；
所述N-芳基二硫吡咯酮与乙醇胺衍生物或者乙二醇，吡喃酮羧酸衍生物的摩尔数比为1:3～5:1.5～2。
3.根据权利要求2所述的N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物的制备方法，其特征在于：
制备方法中，亲核取代反应温度是25℃；反应时间是12小时。
4.一种N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物，其特征在于：其结构式如示式(II)所示：
Ar选自C6-C10的芳基或者含有1-3个各自独立地选自N、O、或者S的杂原子的3-10元的杂环；
其中n独立地选自2，3，4，5，6，7。
5.根据权利要求4所述的N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物的制备方法，其特征在于，式(II)所示衍生物的制备路线如下：
制备方法为：
在有机溶剂中,吡喃酮羧酸衍生物VIII先与草酰氯发生氯化反应生成酰氯活性中间体，再与N-芳基二硫吡咯酮III进行酯化反应制备得到式(II)所示衍生物；
或者通过加入缩合剂的方法，将N-芳基二硫吡咯酮III直接与吡喃酮羧酸衍生物VIII进行酯化反应制备得到式(II)所示衍生物；
制备方法中，有机溶剂为四氢呋喃，甲苯，三氯甲烷或二氯甲烷中的一种；
所述N-芳基二硫吡咯酮与吡喃酮羧酸衍生物的摩尔数比为1:1.5～2。
6.根据权利要求1或4所述的N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物在制备抗菌药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述抗菌药物为细菌RNA聚合酶抑制剂药物。
8.根据权利要求2或5所述的N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物的制备方法，其特征在于：制得以下化合物：
。
9.权利要求8制得的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物作为细菌RNA聚合酶抑制剂的应用。
10.权利要求9制得的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。
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