JP4541405B2 - 抗生物質化合物 - Google Patents
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Description
2リットルの発酵ブロスに2リットルのアセトンを添加し、シェーカーで2時間振盪し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮してアセトンをほぼ除去し、75mL容のアンバークロム(Amberchrome)(CG161s)カラムに充填した。カラムを90%水から100%メタノールまでの勾配で溶出させると、化合物がブロードゾーンに溶出したので、これを濃縮し凍結乾燥すると、170mgの半精製画分が得られた。この画分の80mgの部分量を、0.1%トリフルオロ酢酸を含有している20−98%の水性アセトニトリル勾配で分取HPLC(Zorbax Rx C8 21.4×250mm)によって精製すると、1.1mgの化合物Iが得られた。構造を分光分析によって解明した(下記参照)。
化合物Iを産生する培養物MA−7339について概説する。
菌株MA7339は、スペインのバレアレス諸島に属するマジョルカ島で採取した土壌から得られた。1%(w/v)のクロラミンTで前処理後の土壌から菌株を単離し、20μg/mlのナリジキシン酸を補充したフミン酸基材の寒天で平板培養した。酵母麦芽エキス寒天上で精製後、FabF SPAR Cスクリーン中で寒天プラグとして試験すると単離物が活性で検出された。
菌株MA7339は、酵母麦芽エキス、オートミール、グリセロールアスパラギン、無機塩デンプン及びトリプチケースダイズのような一連の寒天培地で、28℃で良好に増殖する。肉眼的コロニー形態はストレプトミセス科細菌の典型であり、胞子集団、色、基底菌糸体の色素沈着及び種々の色素の産生などを含むその増殖特性を種々の寒天培地中で記録した(表1)。
細胞壁組成の分析は、菌株MA7339が全生物加水分解物中にStreptomycesに特徴的なLL−A2pmを含有し、また、細胞壁の主要な糖としてグルコース及びリボースを含有することを示す。菌株は、飽和した直鎖状及びイソ−及びアンテイソ−脂肪酸に富み、全細胞のメタノール分解物は、優位脂肪酸15:0アンテイソ(12.43%)及び16:0イソ(17.94%)を含有し、これもStreptomycesに典型的である。しかしながら主要成分は脂肪酸種15:0イソ(20.43%)である。完全な脂肪酸組成を表2に示す。これらの化学分類学的分析はいずれも、この菌株がStreptomyces属の一員に相当することを示す。
菌株MA7339は以下の炭素利用パターンを有している(表3):スクロース、D−キシロース、D−フルクトース及びラフィノースは高度の利用;D−グルコース、I−イノシトール及びD−マンニトールは中程度の利用;L−アラビノース、セルロース及びラムノースは非利用。
菌株MA−7339の16S rDNAの完全配列を決定した(図1)。配列をGenbank(AB045882)から得られたStreptomycesヌクレオチド配列及びS.platensis菌株MA7327及びMA7331に位置合せした。これらの16S rDNA配列に基づく系統樹を最大節約法を使用して作成した。各グループで得られたブートストラップ反復を統計的信頼性の尺度として使用した。ブートストラップ反復の95%に見出されたグループを統計的に有意であるとした。
観察は28℃で7、14及び21日目に行った;
増殖レベル:3=高度利用;2=中程度利用;1=低度利用;0=非利用。
材料:
カチオン調節ミュラー−ヒントンブロス(MH;BBL)
50%溶解ウマ血液(LHB;BBL)(冷凍保存液)
RPMI 1640(BioWhittaker)
ヒト血清(Pel−Freez)
RPMI 1640(BioWhittaker)
ヘモフィルス試験培地(HTM、Remel)
トリプチケースダイズブロス(TSB、5mL/管;BBL)
0.9%塩化ナトリウム(生理食塩水;Baxter)
トリプチケースダイズ+5%ヒツジ血液寒天プレート(TSA;BBL)
サブローデキストロース寒天プレート(BBL)
チョコレート寒天プレート(BBL)
2×脱脂乳(Remel)
Microbankビーズ(Kramer Scientific)
MIC 2000マイクロタイタープレート接種器
2×トリプチケースダイズブロス(TSB、BBL)+15%グリセロール/50%ウマ血清
96−ウェルマイクロタイタープレート、蓋、接種物トレー(Dynex Laboratories)
8−チャンネルFinnマルチチャンネルピペット器、0.5−10μL容。
培地調製
カチオン調節ミュラー−ヒントンブロス(BBL):製造業者の指示に従って調製した(22gmを1000mLの水に溶解;22分間のオートクレーブ処理)。冷蔵保存した。使用前にCorning 0.45 Tm酢酸セルロースフィルターを使用してフィルター滅菌した。
ウェルあたりのDMSOの最終濃度=3.2%
使用した菌株は、Merck Culture CollectionまたはClinical Trialsから得られた単離物である。Haemophilus influenzaeの菌株は、Merckでin vivo試験に使用したマウス病原体である。Escherichia coliの菌株は細胞壁透過性の菌株である。Candida albicansの菌株を対照として使用する。これらの培養物は、a.)Microbankビーズ;b.)2×脱脂乳;またはc.)2×トリプチケースダイズブロス+15%グリセロール/50%ウマ血清(Haemophilus及びStreptococcus pneumoniae)中、−80℃の冷凍予製液として保存する。
選択した単離物を、チョコレート寒天プレート(Haemophilus influenzae)、トリプチケースダイズ+5%ヒツジ血液寒天プレート(Streptococcus pneumoniae、Staphylococcus aureus、Escherichia coli、Enterococcus、Bacillus)またはサブローデキストロース寒天(Candida)で継代培養し、35℃でインキュベートする。Haemophilus及びStreptococcus pneumoniaeは5%CO2中でインキュベートする。他の単離物はすべて周囲空気中でインキュベートする。アッセイ前に単離物を2×継代培養する。
96ウェルマイクロタイタープレート(Dynex)の全部のウェルに100TLの培地を充填する。ヘモフィルス試験培地プレートはHaemophilus influenzaeを試験するために準備する;カチオン調節ミュラー−ヒントン+5%溶解ウマ血液プレートはStreptococcus pneumoniaeを試験するために準備する;カチオン調節ミュラー−ヒントンブロスプレートは、Enterococcus、Staphylococcus aureus、Escherichia col及びBacillus subtilisを試験するために準備する。RPMI 1640はCandidaを試験するために使用する。血清中の何らかの成分によって化合物が失活するか否かを判断するために、S.aureus Smithに対するMICをカチオン調節ミュラー−ヒントン及びカチオン調節ミュラー−ヒントン+50%ヒト血清中で測定する。充填プレートをプラスチックバッグに包装し(蒸発をできるだけ抑えるため)、冷凍保存し、使用前に解凍する。
化合物は重量基準で調製する。100%DMSO中で2mg/mLとなるように化合物を調製し、次いで,DMSO/2×CAMHBの1:1希釈物で1mg/mLに希釈する(最終濃度=50%DMSO/50%CAMHB)。BD Biosciences Deep Well Polypropylene 96ウェルプレートを使用し、50%DMSO/50%CAMHB中で化合物を1:1に系列希釈する(初期濃度1mg/mL)。
Finn全自動マルチチャンネルピペット(0.5−10μL容)を使用し、6.4TLの抗菌処理用溶液を充填マイクロタイタープレートのウェルに加える(第一ウェルの抗菌剤の濃度=64μg/mL;DMSOの濃度=3.2%)。各ウェルのDMSOの量を一定に維持しこのようにして抗菌剤を加える(化合物を溶解状態に維持し、DMSOによる非特異的殺菌の可能性を考慮に入れる)。最終列は3.2%DMSOの増殖対照を含む。
ウェルあたり1.5TLの接種物を送り出す全自動プレート接種デバイスであるMIC2000システムを使用してマイクロタイタープレートの全部のウェルに(生理食塩水で希釈した)培養物を接種する。プレートを周囲空気中、35℃でインキュベートする。無菌性の検証のために非接種プレートもインキュベートする。22−24時間のインキュベーション後に結果を記録する。プレートが増殖ゼロになるまで読取りを行った。MICは、22−24時間のインキュベーション後の増殖をゼロにする抗菌剤の最も低いレベルであると定義される。
Claims (7)
- 構造式I:
- ATCC#PTA−5942(MA7339)のStreptomyces種またはその天然もしくは人工突然変異体を栄養培地で培養する段階と、発酵ブロスから化合物Iを回収する段階とを含む、構造式I:
- 発酵を10℃から40℃の範囲の温度で行う請求項2に記載の方法。
- 発酵を28℃の温度で行う請求項3に記載の方法。
- ATCC受託番号ATCC#PTA−5942(MA7339)のStreptomyces種。
- 医薬的に許容される担体と、有効量の請求項1に記載の構造式Iの化合物と、を含む医薬組成物。
- 細菌感染症を治療するための請求項6に記載の医薬組成物。
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