CN106045880B - N‑卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

N‑卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物，该化合物的结构如式(I)所示：

Description

N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于化工领域，具体地说，涉及一种N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
细菌等病原微生物感染一直是威胁人类健康的重要疾病之一。青霉素、喹诺酮类抗菌药物等，并未消除感染性疾病对人类健康的危害。细菌耐药性产生和耐药菌、多药耐药菌感染，日益成为世界性难题。抗菌药物和抗感染治疗进行重大转折，发掘新的抗耐药菌感染的抗菌药物，延缓、逆转、治疗细菌耐药性的研究迫在眉睫。针对日益严峻的细菌耐药性和耐药菌感染，医学界已经采取多种措施进行积极应对。建立了细菌耐药性监测体系，指导临床合理用药，加强药政管理，开发新的抗菌药物等对抗细菌耐药性策略。
药物敏感性试验可以检测细菌对于抗细菌药物的敏感性，为临床用药、新药研究、监测耐药变迁、发现耐药机制等提供客观证据。对于经验治疗，依据一方面来自医生自身的经验，一方面是实验室长期不断提供的数据积累。临床需要考虑不同感染的病原谱和常见病原对不同药物的敏感性；对于靶向治疗，特定分离株的具体药敏试验结果可以用于判断经验治疗选药合理性、经验治疗效果分析、调整治疗选药依据等。
专利蝎镇痛抗菌活性肽及其制备方法(公开号：CN101041692，申请日：2007-04-11)公开了一种蝎镇痛抗菌活性肽；专利含邻二氰基苯胺类化合物及其应用(公开号：CN102827033A，申请日：2011-06-17)公开了一种具有抗菌活性的邻二氰基苯胺类化合物；专利一种取代氰基苯胺类化合物及制备与应用(公开号：CN103547565A，申请日：2012-06-15)公开了一种具有抗菌活性的氰基二苯胺类化合物或其盐。
上述具有抗菌活性的化合物结构多种多样如肽类、邻二氰基苯胺类、氰基二苯胺类。此外已经上市的各种药物如三唑类、头孢类、青霉素类、红霉素类、磺胺类、喹诺酮类、百菌清及其衍生物类等等。但由于这些抗菌药物长期使用导致日益严峻的细菌耐药性这样会导致这些药物的抗菌活性大为降低。一些耐药菌感染就需要新的抗菌药物来治疗。故需要不断研究开发新的抗菌药物来治疗、预防细菌等的感染。
发明内容
有鉴于此，本发明针对上述的问题，提供了一种N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物及其合成方法和抗菌应用。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物，该化合物的结构如式(I)所示：
其中，X、Y均为氟原子或者氯原子；R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基、芳胺基丙基；R′为氢原子、甲基、乙基；R″为甲基、乙基、丙基、叔丁基。
本发明还公开了一种N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式(II)结构的多卤代间苯二甲腈化合物加入圆底烧瓶中，加入适当溶剂溶解搅拌，之后加入碱，适当室温条件下搅拌反应，再将式(III)手性氨基酸酯化合物加入到圆底烧瓶中；随时进行TLC检测反应，反应完全之后，立即加入冰水淬灭；如有固体析出，进行抽滤得到粗产品，再进行柱层析；如果没有固体析出，用乙酸乙酯进行萃取，取有机层，萃取液用无水Na2SO4进行干燥，半小时之后进行抽滤，将溶剂浓缩蒸干，进行柱层析分离得到产品，干燥得到黄色固体，即为式(I)N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物；
具体反应式如下：
在式(I)中，X、Y均为氟原子或者氯原子；
在式(II)中，R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基或芳胺基丙基中的一种；R′为氢原子、甲基、乙基；R″为甲基、乙基、丙基或叔丁基中的一种；
在式(III)中，X、Y均为氟原子或者氯原子；R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基或芳胺基丙基中的一种；R′为氢原子、甲基、乙基；R″为甲基、乙基、丙基或叔丁基中的一种。
进一步地，碱为K2CO3、Cs2CO3、三乙胺、吡啶中的一种。
进一步地，溶剂为非质子溶剂。
进一步地，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种。
进一步地，反应温度为-25℃～60℃；反应时间为20～60分钟。
进一步地，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1～1:1.2。
本发明还公开了一种含上述的N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物、其盐、其混合物或药用载体的药物组合物。
本发明还公开了一种上述的N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物在制备杀灭、治疗和预防细菌或细菌感染疾病或真菌药物中的应用。
进一步地，细菌或细菌具体为蜡样芽孢杆菌、金黄葡萄球菌或白色念珠菌。
与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：
本发明利用简单易得的原料(II)与(III)出发，通过一步反应得到具有抗菌活性的目标化合物(I)。该发明的合成工艺简单，产率高，产物稳定。该发明实现了简洁、高效平行合成N-卤代芳基取代手性氨基酸酯类化合物库，而且真正实现了分子多样性。为杀灭、治疗和预防细菌或细菌感染疾病或真菌提供一类共26种新的抗细菌、真菌尤其是蜡样芽孢杆菌、金黄葡萄球菌和白色念珠菌的药物。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
附图说明
图1为化合物I-o的高分辨质谱；
图2为化合物I-x的高分辨质谱；
具体实施方式
以下将配合实施例来详细说明本发明的实施方式，藉此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。
合成本发明的N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物方法如下：
用式(II)结构的多卤代间苯二甲腈化合物与式(III)结构的手性氨基酸酯类化合物在适当溶剂中，在碱性条件下反应。TLC检测反应完全后，用适当溶剂洗涤或重结晶或者柱色谱分离得纯净的式(I)目标产物，具体反应式如下：
在式(I)中，X、Y均为氟原子或者氯原子；
在式(II)中，R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基、芳胺基丙基；R′为氢原子、甲基、乙基；R″为甲基、乙基、丙基、叔丁基；
在式(III)中，X、Y均为氟原子或者氯原子；R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基、芳胺基丙基；R′为氢原子、甲基、乙基；R″为甲基、乙基、丙基、叔丁基。
反应中，溶剂可选用N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种。通常优选N,N-二甲基甲酰胺；所加入的碱为K2CO3、Cs2CO3、三乙胺、吡啶中的一种。通常优选K2CO3；反应温度为-25℃～60℃,通常优选室温；反应时间不作具体规定，常为20～60分钟。反应过程采用TLC检测跟踪，反应完全后淬灭反应。产物重结晶或洗涤或柱色谱分离用溶剂不作具体规定，常为乙酸乙酯/石油醚的混合溶剂。
反应中，对于1摩尔的式(II)化合物，式(III)化合物用量为1.0～1.5摩尔。反应的收率一般在72～93％。
式(II)的化合物是公知的，可按照公知的方法制备,也可商购。
式(III)的化合物是公知的，或者可按照公知的方法制备，也可商购。
本发明从易得原料多卤代间苯二甲腈(II)和手性氨基酸酯类化合物(III)出发，通过一锅法合成一系列结构新颖的N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物(I)。
MIC值的测定采用微量稀释法(参考文献：Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2013,23,5958–5963；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2013,23,2399–2403)：
第一步：将已灭菌的液体培养基加入到无菌96孔聚苯乙烯板中，在板上的第1列的每个小孔中加入180μL培养基，剩余所有小孔每孔加入100μL。将准备好的药液取20μL分别加入第一列小孔中，每一个小孔中只能加入一种抗菌药，一个板上可以加7个样品，剩余一个加对照药诺氟沙星或者氟康唑。与常量稀释法操作基本相似，用移液枪将第1个小孔中的液体混合均匀，吸出100μL加入到第二个小孔中，同样操作，混合均匀之后吸取100μL至第3个小孔中，依次进行到底11个小孔中，将液体混合均匀，吸取100μL弃去，第12个小孔作为生长对照。此时第1-11孔中的药物浓度分别是1000.000、500.000、250.000、125.000、62.500、31.250、15.625、7.813、3.906、1.953、0.976μg/mL。
第二步：取本发明化合物的菌悬液15uL用培养基稀释1000倍，混合均匀，向96孔板中每孔加入100uL液体培养基。此时第1-11孔中样品浓度分别为500.000、250.000、125.000、62.5.000、31.250、15.625、7.813、3.906、1.953、0.977、0.488μg/mL。盖上盖子放置恒温箱内培养，细菌需培养24-48h，真菌培养48-72h，之后观察结果并记录。
第三步：在小孔内样品能够完全抑制细菌生长的最低浓度为该样品的MIC值。若出现跳孔现象，此时以抑制细菌生长的最高样品浓度为准，并记录结果。
每块96孔板只能接种一种菌，不能接种多种菌。一般需重复试验三次，在无较大误差情况下，取三组实验的平均值即为MIC值。
所得数据证实，本发明的化合物对金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、白色念珠菌有明显的活性。
本发明化合物的日给药剂量为0.001mg-1mg/kg。优选的日给药剂量为约0.02mg至0.2mg/kg体重，对于体重约70kg的患者来说，采用在24小时内单次剂量给药约1.4mg至约14mg的活性物质。该剂量范围可进行调整以获得更好的治疗效果。本发明的活性化合物可通过外涂、口服、静脉内给药、肌内给药、皮下给药等方式给药。
本发明的化合物可与其它用于治疗细菌感染的试剂组合给药，以协同增加所述化合物的抗菌效果。可用于本发明的化合物组合使用的化合物的实例为：阿莫西林、氨苄西林、诺氟沙星、氧氟沙星、红霉素、头孢、磺胺嘧啶、头孢克肟等。
本发明的药物组合物包含治疗有效量的至少一种发明的化合物与可药用的混合物。
外用包括滴剂、膏剂等含有本发明的化合物。
口服组合物包含适用于口服给药的胶囊、片剂、丸剂、悬浮液或糖浆。
为制备用于肠胃外给药的药物组合物，可将活性成分掺入溶液或悬浮液中，其还包括以下的组合：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄基醇；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓和剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，用于调节溶液张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可包含于安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料小药瓶中。
下面结合部分具体实施方案对本发明进行详述。
实施例1
(R)-N-(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯(化合物I-a)的合成:将原料(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯加入25mL的圆底烧瓶中，加入适量的DMF溶解搅拌，紧接着加入一定量的K2CO3，室温条件下搅拌5分钟左右，再将四氟间苯二甲腈加入到圆底烧瓶中，室温下继续搅拌并随时用TLC检测反应，反应完全后，立即加入冰水淬灭。如有固体析出，进行抽滤得到粗产品，再进行柱层析。如果没有固体析出，用乙酸乙酯进行萃取，取有机层，萃取液用无水Na2SO4进行干燥，半小时之后进行抽滤，将溶剂浓缩蒸干，进行柱层析分离得到产品，干燥得到黄色固体产品，产率86％。熔点：66.7～67.2℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿,Bruker AM 500仪):δ＝3.22–3.35(m,2H,CH2),3.85(s,3H,CH3),5.09–5.12(m,1H,CH),5.57–5.60(m,H,NH),7.17(d,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.28–7.39(m,3H,ArH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿，Bruker AM 500仪):δ＝39.6,53.6,57.8,82.3(t,J＝18.8Hz),85.3(d,J＝18.8Hz),108.0,110.6,128.4,129.6,129.6,134.3,136.3(d,J＝41.3Hz),143.5,153.7(d,J＝41.3Hz),162.1,171.1。高分辨质谱C18H11F3N3O2[M-H]-,理论值358.0809；实测值,358.0809。
实施例2
(R)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯(化合物I-b)的合成:用三氟间苯二甲腈代替实施例1中的四氟间苯二甲腈进行反应可得到黄色半固体状(R)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯(化合物2),产率84％。熔点：43.2～44.2℃。
高分辨质谱C18H13ClFN3O2[M-F],理论值356.0680；实测值,356.0686。
实施例3
(R)-N-(2，3，5-三氯-4,6-二氰基苯基)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯(化合物I-c)的合成:用四氯间苯二甲腈代替实施例1中的四氟间苯二甲腈进行反应可得到白色固体(R)-N-(2,3,5-三氯-4,6-二氰基苯基)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯(化合物3),产率80％。熔点:154.2～154.9℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿,Bruker AM 500仪):δ＝3.32–3.38(m,2H,CH2),3.86(s,3H,CH3),5.47–5.51(m,1H,CH),6.16(d,J＝8.5Hz,1H,NH),7.12(t,J＝1.7Hz,2H,ArH),7.27–7.36(m,3H,ArH)
实施例4
(R)-N-(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(化合物I-d)的合成:用(R)-2-氨基-3-苯基丁酸乙酯代替实施例1中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色液体(R)-N-(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2-氨基-4-苯基丙酸乙酯(化合物4),产率87％。
高分辨质谱C20H15F3N3O2[M-H]-,理论值,386.1122；实测值,386.1122。
实施例5
(R)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(化合物I-e)的合成:用(R)-2-氨基-3-苯基丁酸乙酯代替实施例2中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色半固体(R)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-4-苯基丙酸乙酯(化合物5),产率85％。
高分辨质谱C20H15ClF2N3O2[M-H]-,理论值402.0826；实测值,402.0826。
实施例6
(R)-N-(2,3,5-三氯-4,6-二氰基苯基)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(化合物I-f)的合成:用(R)-2-氨基-3-苯基丁酸乙酯代替实施例3中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到白色固体(R)-N-(2,3,5-三氯-4,6-二氰基苯基)-2-氨基-4-苯基丙酸乙酯(化合物6),产率80％。熔点：85.7～85.9℃。
高分辨质谱C20H15Cl3N3O2[M-H]-,理论值434.0235；实测值,434.0234。
实施例7
(S)-N-(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯(化合物I-g)的合成:用(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯代替实施例1中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色半固体(S)-N-(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯(化合物7),产率79％。
高分辨质谱C18H11F3N3O2[M-H]-,理论值359.0809；实测值,359.0810。
实施例8
(S)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯(化合物I-h)的合成:用(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯代替实施例2中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色固体(S)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯(化合物8),产率76％。熔点：60.9～61.2℃。
高分辨质谱C18H11ClF2N3O2[M-H]-,理论值374.0513；实测值,374.0515。
实施例9
(S)-N-(2,3,5-三氯-4，6-二氰基苯基)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯(化合物I-i)的合成:用(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯代替实施例3中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到白色固体(S)-N-(2,3,5-三氯-4,6-二氰基苯基)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯(化合物9),产率75％。熔点：153.7～154.0℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿,Bruker AM 500仪):δ＝3.32-3.36(m,2H,CH2),3.85(s,3H,CH3),5.47–5.53(m,1H,CH)6.16(d,J＝8.5Hz 1H,NH),7.12(d,J＝7.0Hz，2H,ArH),7.27-7.35(m,3H,ArH)。
实施例10
(S)-N-(2，4-二氰基-3,5，6-三氟苯基)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯(化合物I-j)的合成:用(S)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯代替实施例1中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到白色固体(S)-N-(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯(化合物10),产率90％。熔点：125.4～125.9℃。
高分辨质谱C17H9F3N3O2[M-H]-,理论值344.0652；实测值,344.0651。
实施例11
(S)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯(化合物I-k)的合成:用(S)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯代替实施例2中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到白色固体(S)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯(化合物11),产率79％。熔点：119.8～120.3℃。
高分辨质谱C17H9ClF2N3O2[M-H]-,理论值360.0357；实测值,360.0358。
实施例12
(R)-N-(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯(化合物I-l)的合成：用(R)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯代替实施例1中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到白色固体(R)-N-(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯(化合物12),产率92％。熔点：126.8～127.6℃。
高分辨质谱C17H9F3N3O2[M-H]-,理论值344.0652；实测值,344.0658。
实施例13
(R)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯(化合物I-m)的合成：用(R)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯代替实施例2中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色固体(R)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯(化合物13),产率88％。熔点：122.4～123.6℃。
高分辨质谱C17H9ClF2N3O2[M-H]-,理论值360.0357；实测值,360.0355。
实施例14
(2R,3R)-N-(2,4-二氰基-3,5,6–三氟苯基)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯(化合物I-n)的合成：用(2R,3R)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯代替实施例1中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色半固体(2R,3R)-N-(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯(化合物14),产率86％。熔点：61.5～62.2℃。
高分辨质谱C16H15F3N3O2[M-H]-,理论值338.1122；实测值,338.1120。
实施例15
(2R,3R)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯(化合物I-o)的合成：用(2R,3R)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯代替实施例2中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色半固体(2R,3R)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯(化合物15),产率75％。熔点：54.1～55.0℃。
其高分辨质谱如图1所示，高分辨质谱C16H15ClF2N3O2[M-H]-,理论值354.0826；实测值,354.0824。
实施例16
(2R,3R)-N-(2,3,5-三氯-4,6-二氰基苯基)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯(化合物I-p)的合成:用(2R,3R)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯代替实施例3中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色固体(2R,3R)-N-(2,3,5-三氯-4,6-二氰基苯基)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯(化合物15),产率88％。熔点：87.3～88.0℃。
实施例17
高分辨质谱C16H15Cl3N3O2[M-H]-,理论值386.0235；实测值,386.0234。
(S)-N-(2,4-二氰基-3,5,6–三氟苯基)-2-氨基-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙酯(化合物I-q)的合成:用(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酸乙酯代替实施例1中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到白色固体(S)-N-(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2-氨基-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙酯(化合物17),产率90％。熔点：125.7～126.6℃。
高分辨质谱C21H14F3N4O2[M-H]-,理论值411.1074；实测值,411.1072。
实施例18
(S)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙酯(化合物I-r)的合成:用(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酸乙酯代替实施例2中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色固体(S)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙酯(化合物18),产率78％。熔点：144.3～144.9℃。
高分辨质谱C21H14ClF2N4O2[M-H]-,理论值427.0779；实测值,427.0780。
实施例19
(S)-N-3-(1H-吲哚-2-基)-(2,3,5-三氯-4,6-二氰基苯基)-2-氨基丙酸乙酯(化合物I-s)的合成:用(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酸乙酯代替实施例3中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色固体(S)-N-3-(1H-吲哚-2-基)-(2,3,5-四氯-4,6-二氰基苯基)-2-氨基丙酸乙酯(化合物19)，产率93％。熔点：172.0～173.3℃。
高分辨质谱C21H14Cl3N4O2[M-H]-,理论值459.0188；实测值,459.0187。
实施例20
(R)-N-(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2-氨基-4-甲硫基丁酸乙酯(化合物I-t)的合成:用(R)-2-氨基-4-甲硫基丁酸乙酯代替实施例1中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色固体(R)-N-(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2-氨基-4-甲硫基丁酸乙酯(化合物20),产率73％。熔点：40.5～41.3℃。
高分辨质谱C15H13F3N3O2S[M-H]-,理论值356.0686；实测值,356.0687。
实施例21
(R)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-4-甲硫基丁酸乙酯(化合物I-u)的合成:用(R)-2-氨基-4-甲硫基丁酸乙酯代替实施例2中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色液体(R)-N-(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2-氨基-4-甲硫基丁酸乙酯(化合物21),产率78％。
高分辨质谱C15H13ClF2N3O2S[M-H]-,理论值372.0390；实测值，372.0390。
实施例22
(R)-4-甲硫基-N-(2,3,5-三氯-4,6-二氰基苯基)-2-氨基丁酸乙酯(化合物I-v)的合成:用(R)-2-氨基-4-甲硫基氨基丁酸乙酯代替实施例3中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色液体(R)-4-甲硫基-N-(2,3,5-三氯-4,6-二氰基苯基)-2-氨基丁酸乙酯(化合物22),产率72％。
高分辨质谱C15H13Cl3N3O2S[M-H]-,理论值403.9800；实测值,403.9800。
实施例23
(R)-N-双(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2,6-二氨基己酸乙酯(化合物I-w)的合成:用(R)-2,6-二氨基己酸乙酯代替实施例1中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色固体(R)-N-双(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2,6-二氨基己酸乙酯(化合物23),产率78％。熔点：69.5～70.2℃。
高分辨质谱C24H15F6N6O2[M-H]-,理论值534.1166；实测值,534.1166。
实施例24
(R)-N-双(2-氯-4,6-二氰基-3,5-二氟苯基)-2,6-二氨基己酸乙酯(化合物I-x)的合成:用(R)-2,6-二氨基己酸乙酯代替实施例2中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到黄色固体(R)-N-双(2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)-2,6-二氨基己酸乙酯(化合物23),产率78％。熔点：64.1～64.8℃。
其高分辨质谱如图2所示，高分辨质谱C24H15Cl2F4N6O2[M-H]-,理论值565.0575；实测值,565.0574。
实施例25
(R)-N-2,6-双-(2,3,5-三氯-4,6-二氰基苯基)-2-氨基丙酸乙酯(化合物I-z)的合成:用(R)-3-(4-羟基苯)-2-氨基丙酸乙酯代替实施例3中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到白色固体(R)-3-(4-(2,3,5-三氯-4,6-二氟苯基))-N-(2,3,5-三氟-4,6-二氰基)-2-氨基丙酸乙酯(化合物25),产率86％。熔点：172.4～172.6℃。
高分辨质谱C24H15Cl6N6O2[M-H]-,理论值628.9393；实测值,628.9393。
实施例26
(R)-N-双(2,3,5-三氯-4,6-二氰基苯基)-2,6-二氨基己酸乙酯(化合物I-y)的合成:用(R)-2,6-二氨基己酸乙酯代替实施例3中的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯进行反应可得到白色固体(R)-N-双(2,3,5-三氯-4,6-二氟苯基)-2,6-二氨基己酸乙酯(化合物25),产率87％。熔点：159.7～160.1℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿,Bruker AM 500仪):δ＝1.22(t,J＝14.2Hz,3H,CH3),1.42-1.45(m,2H,CH2),1.64-1.69(m,2H,CH2),2.02-2.09(m,2H,CH2),3.69-3.73(m,2H,CH2),4.16-4.20(m,2H,CH2),4.95(d,J＝4.4Hz,1H,CH),7.15(d,J＝11.2Hz,1H,NH),7.71(t,J＝6.0Hz,1H,NH)。
实施例27
MIC值得测定采用微量稀释法(参考文献：Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2013,23,5958–5963；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2013,23,2399–2403)：
第一步：将已灭菌的液体培养基加入到无菌96孔聚苯乙烯板中，在板上的第1列的每个小孔中加入180μL培养基，剩余所有小孔每孔加入100μL。将准备好的药液取20μL分别加入第一列小孔中，每一个小孔中只能加入一种抗菌药，一个板上可以加7个样品，剩余一个加对照药诺氟沙星或者氟康唑。与常量稀释法操作基本相似，用移液枪将第1个小孔中的液体混合均匀，吸出100μL加入到第二个小孔中，同样操作，混合均匀之后吸取100μL至第3个小孔中，依次进行到底11个小孔中，将液体混合均匀，吸取100μL弃去，第12个小孔作为生长对照。此时第1-11孔中的药物浓度分别是1000.000、500.000、250.000、125.000、62.500、31.250、15.625、7.813、3.906、1.953、0.976μg/mL。
第二步：取本发明化合物的菌悬液15uL用培养基稀释1000倍，混合均匀，向96孔板中每孔加入100uL液体培养基。此时第1-11孔中样品浓度分别为500.000、250.000、125.000、62.5.000、31.250、15.625、7.813、3.906、1.953、0.977、0.488μg/mL。盖上盖子放置恒温箱内培养，细菌需培养24-48h，真菌培养48-72h，之后观察结果并记录。
第三步：在小孔内样品能够完全抑制细菌生长的最低浓度为该样品的MIC值。若出现跳孔现象，此时以抑制细菌生长的最高样品浓度为准，并记录结果。
每块96孔板只能接种一种菌，不能接种多种菌。一般需重复试验三次，在无较大误差情况下，取三组实验的平均值即为MIC值。
所得数据证实，本发明的化合物对金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、白色念珠菌有明显的活性。
表1本发明的代表性化合物对细菌和真菌的抗菌活性测试MIC值
对本发明的化合物对五种菌株进行抗菌活性实验：蜡样芽孢杆菌(BC)，金黄葡萄球菌(SA)，大肠杆菌(EC)，铜绿假单胞菌(PA)，白色念珠菌(MA)。对所合成的26个N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物进行纸片扩散法初筛，MIC(最小抑菌浓度)的测定。经过筛选得到几个与上市药物活性相当的化合物。
所得数据证实，本发明的化合物对蜡样芽孢杆菌、金黄葡萄球菌和白色念珠菌有明显的活性。
本发明对所合成的26个N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物针对五种菌种进行纸片扩散法初筛，在初筛的结果上进一步进行MIC(最小抑菌浓度)值测定从而获得MIC值。
如实施例15化合物I-o(6.5μg/mL)对金黄色葡萄球菌具有一定抑菌活性；实施例14化合物I-n(0.7μg/mL)、实施例15化合物I-o(0.5μg/mL)、实施例24化合物I-x(0.5μg/mL)对蜡样芽孢杆菌(BC)的抑菌活性优异；实施例14化合物I-n(2.3μg/mL)、实施例15化合物I-o(1.3μg/mL)、实施例20化合物I-t(0.7μg/mL)、实施例21化合物I-u(0.5μg/mL)、实施例23化合物I-w(4.6μg/mL)对白色念珠菌的抑菌活性优异。
上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (8)

1.一种N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：
其中，X、Y均为氟原子或者氯原子；R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、甲巯基、芳胺基丙基中的一种；R'为氢原子、甲基、乙基中的一种；R”为甲基、乙基、丙基、叔丁基中的一种。
2.一种N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(II)结构的多卤代间苯二甲腈化合物加入圆底烧瓶中，加入适当溶剂溶解搅拌，之后加入碱，-25℃～60℃温度条件下搅拌反应，反应时间为20～60分钟，再将式(III)手性氨基酸酯化合物加入到圆底烧瓶中；随时进行TLC检测反应，反应完全之后，立即加入冰水淬灭；如有固体析出，进行抽滤得到粗产品，再进行柱层析；如果没有固体析出，用乙酸乙酯进行萃取，取有机层，萃取液用无水Na2SO4进行干燥，半小时之后进行抽滤，将溶剂浓缩蒸干，进行柱层析分离得到产品，干燥得到黄色固体，即为式(I)N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物；
具体反应式如下：
在式(I)中，X、Y均为氟原子或者氯原子；
在式(II)中，R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、甲巯基、芳胺基丙基；R'为氢原子、甲基、乙基；R”为甲基、乙基、丙基、叔丁基；
在式(III)中，X、Y均为氟原子或者氯原子；R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、甲巯基、芳胺基丙基；R'为氢原子、甲基、乙基；R”为甲基、乙基、丙基、叔丁基。
3.根据权利要求2所述的N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为K2CO3、Cs2CO3、三乙胺、吡啶中的一种。
4.根据权利要求2所述N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为非质子溶剂。
5.根据权利要求4所述N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求2所述的N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1～1:1.2。
7.如权利要求1所述的N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物在制备杀灭、治疗和预防细菌或细菌感染疾病或真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌或真菌具体为蜡样芽孢杆菌、金黄葡萄球菌或白色念珠菌。
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