CN102993105A - 1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物，这些化合物经体外抗真菌活性检测，发现对新型隐球菌、假丝单胞杆菌、白色念珠菌、啤酒酵母菌和黄曲霉菌都具有一定抑制活性，尤其对新型隐球菌敏感，部分化合物对部分测试菌的抑制活性接近甚至优于现有抗真菌药物多氧霉素D和氟康唑；对几丁质合成酶的抑制实验结果也显示，这些化合物为几丁质合成酶抑制剂，且部分化合物的抑制活性强于已知抑制剂多氧霉素D；这些化合物可用于制备抗真菌药物和/或几丁质合成酶抑制剂，且制备方法简单，原料易得，成本较低。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一类新型喹唑啉二酮类化合物，还涉及该类化合物的制备方法及其用途。
背景技术
真菌感染尤其是白色念珠菌、烟曲霉菌和新生隐球菌的深部感染已成为艾滋病、急性白血病、骨髓或器官移植等免疫抑制患者死亡的主要原因。抗真菌药物研究也成为世界药物研究的一大热点。
几丁质是昆虫表皮和真菌细胞壁的特征成分。几丁质合成酶是生物合成几丁质的关键物质。几丁质合成酶抑制剂能够抑制该酶的活性，阻止几丁质的生物合成，从而抑制真菌生长或阻止昆虫幼虫和蛹蜕皮达到杀虫效果。由于哺乳类动物没有几丁质代谢系统，所以筛选几丁质合成酶抑制剂，有望开发出新型的对人低毒无害的抗真菌剂和杀虫剂。
喹唑啉二酮及其衍生物是一类具有广泛生物活性的化合物，对血清素受体、α-肾上腺素受体、血小板ADP受体等都有拮抗作用，还具有良好的抗菌、杀虫功效，目前也有用于临床治疗癌症的报道。因此，新型喹唑啉二酮类化合物的研究将有助于高效、低毒的医药、农药的开发。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于设计并合成一类结构新颖的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物，从中筛选出具有较好活性的化合物，并提供这些化合物简便易行的制备方法及其在制药领域中的应用。
经过大量研究，本发明提供如下技术方案：
1．通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐：
式中，R1和R2各自独立地为氢、C1-C4烷基、被苯基或取代苯基所取代的C1-C4烷基、苯基或取代苯基，但R1和R2不同时为氢、苯基或取代苯基；所述取代苯基为被氟原子、氯原子、溴原子、硝基、C1-C4烷基、被氟原子或氰基所取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧酰基所取代的苯基；或者，R1和R2与氮原子一起形成哌啶基。
进一步，R1和R2各自独立地为氢、C1-C4烷基、苄基、苯基或取代苯基，但R1和R2不同时为氢、苯基或取代苯基；所述取代苯基为被氯原子、硝基、甲基、三氟甲基、腈乙基、甲氧基或甲氧酰基所取代的苯基；或者，R1和R2与氮原子一起形成哌啶基。
进一步，R1为氢，R2为叔丁基、苄基、苯基或取代苯基，所述取代苯基为被氯原子、硝基、甲基、三氟甲基、腈乙基、甲氧基或甲氧酰基所取代的苯基；或者，R1和R2各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或苄基；或者，R1和R2与氮原子一起形成哌啶基。
进一步，所述通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物为下述化合物中的任一种：
进一步，所述药用盐为盐酸盐。
2．通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐的制备方法，包括以下步骤：
a．将原料II与环氧氯丙烷在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂、氢氧化钠为催化剂和缚酸剂、无水硫酸钠为吸水剂的条件下10~60℃搅拌反应，制得中间体III；化学反应式如下：
b．将步骤a制得的中间体III与甲胺醇溶液0~35℃搅拌反应，制得中间体IV；化学反应式如下：
c．将胺V与氯乙酰氯在二氯甲烷为溶剂、碳酸氢钠为缚酸剂的条件下0~35℃搅拌反应，制得中间体VI；化学反应式如下：
所述胺V和中间体VI结构式中R1和R2的定义与通式I中R1和R2的定义相同；
d．将步骤b制得的中间体IV与步骤c制得的中间体VI在乙腈为溶剂、碳酸钾为缚酸剂、碘化钾为催化剂的条件下10~70℃搅拌反应，制得目标化合物I；化学反应式如下：
e．将目标化合物I与药用酸成盐，制得目标化合物I的药用盐。
进一步，所述步骤a是在反应器中加入原料II、氢氧化钠、DMF和无水硫酸钠，再在搅拌条件下滴加环氧氯丙烷与DMF的混合液，所述原料II、环氧氯丙烷与氢氧化钠的投料摩尔比为1:1.6:1.5，滴毕，10~35℃搅拌反应1小时，再升温至60℃搅拌反应，反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液转移至水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂得粗品，用乙酸乙酯重结晶，制得中间体III。
进一步，所述步骤b是在反应器中加入中间体III与甲胺醇溶液，所述中间体III与甲胺的投料摩尔比为1:15，0~35℃搅拌反应，反应完毕后，回收溶剂得粗品，用乙酸乙酯洗涤，干燥，制得中间体IV。
进一步，所述步骤c是在反应器中加入原料V、无水二氯甲烷和碳酸氢钠，再在0~35℃、搅拌条件下滴加氯乙酰氯与无水二氯甲烷的混合液，所述原料V与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:1.3，滴毕，0~35℃搅拌反应，反应完毕后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂，得中间体VI。
进一步，所述步骤d是在反应器中加入中间体IV、碳酸钾和乙腈，搅拌10分钟后，再加入碘化钾和中间体VI，所述中间体IV、中间体VI、碳酸钾与碘化钾的投料摩尔比为1:1.1:1.8:0.2，10~70℃搅拌反应，反应完毕后，冷却，过滤，滤液回收溶剂得粗品，柱层析纯化，制得目标化合物I。
3．通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐在制备抗真菌药物中的应用。
进一步，所述真菌为新型隐球菌、假丝单胞杆菌、白色念珠菌、啤酒酵母菌和黄曲霉菌中的任一种或多种。
4．通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐在制备几丁质合成酶抑制剂中的应用。
进一步，所述几丁质合成酶来源于酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)。
本发明的有益效果在于：本发明设计合成了一类结构新颖的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物，这些化合物经体外抗真菌活性检测，发现对新型隐球菌、假丝单胞杆菌、白色念珠菌、啤酒酵母菌和黄曲霉菌都具有一定抑制活性，尤其对新型隐球菌敏感，部分化合物对部分测试菌的抑制活性接近甚至优于现有抗真菌药物多氧霉素D和氟康唑；对几丁质合成酶的抑制实验结果也显示，这些化合物为几丁质合成酶抑制剂，且部分化合物的抑制活性强于已知抑制剂多氧霉素D；这些化合物可用于制备抗真菌药物和/或几丁质合成酶抑制剂，且制备方法简单，原料易得，成本较低。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的代表性实施例进行详细的描述。
实施例1、通式I所示1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物的制备
1、中间体III的制备
在带有干燥管的250mL烧瓶中，加入原料II 5.21g、氢氧化钠1.76g、DMF 60mL和无水硫酸钠10g，再在搅拌条件下缓慢滴加环氧氯丙烷4.32g与DMF 30mL的混合液，滴毕，室温搅拌反应1小时，再升温至60℃搅拌反应4小时，停止反应，冷却至室温，抽滤，滤液转移至200mL水中，用乙酸乙酯萃取(4×50mL)，合并有机层，硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，得淡黄色固体粗品，用乙酸乙酯重结晶，得中间体III (白色松软固体) 5.11g，收率74%。
2、中间体IV的制备
在250mL烧瓶中，加入中间体III 6.225g和甲胺醇溶液(含量25%~30%) 120mL，室温搅拌反应8小时，停止反应，旋蒸除去溶剂，得白色固体粗品，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得中间体IV (白色粉末固体) 6.3g，收率87%。
3、中间体VI的制备
在带有干燥管的50mL烧瓶中，加入原料Va 0.314g、无水二氯甲烷5mL和碳酸氢钠0.516g，冰水浴冷却至0℃，再在搅拌条件下缓慢滴加氯乙酰氯0.376g与无水二氯甲烷10mL的混合液，滴毕，冰水浴搅拌反应1小时，停止反应，加水50mL，用二氯甲烷萃取(1×20mL)，合并有机层，用水洗涤(3×30mL)，硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，得中间体VIa (白色片层状固体) 0.443g，收率87%。
参照上述方法，将原料Vb~Vs分别与氯乙酰氯(二者投料摩尔比为1:1.3)在二氯甲烷为溶剂、碳酸氢钠为缚酸剂的条件下0~35℃搅拌反应，可以分别制得中间体VIb~VIs。
4、目标化合物I盐酸盐的制备
在带有干燥管的50mL烧瓶中，加入中间体IV 0.201g、碳酸钾0.200g和乙腈15mL，室温搅拌10分钟后，再加入碘化钾0.035g和中间体VIa 0.163g，加热至70℃搅拌反应7小时，停止反应，冷却至室温，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，得白色固体粗品，柱层析纯化，得化合物Ia，加入乙酸乙酯10mL，再通入氯化氢气体反应，析出白色固体，静置，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得目标化合物Ia·HCl (白色粉末固体) 0.207g，收率60%。
参照上述方法，将中间体IV分别与中间体VIb~VIs (二者投料摩尔比为1:1.1)在乙腈为溶剂、碳酸钾为缚酸剂、碘化钾为催化剂的条件下10~70℃搅拌反应，可以制得化合物Ib~Is，过柱纯化后再通入氯化氢气体反应成盐，即可制得化合物Ib~Is的盐酸盐，收率分别为：Ib·HCl 56%；Ic·HCl 35%；Id·HCl 37%；Ie·HCl 37%；If·HCl 60%；Ig·HCl 37%；Ih·HCl 24%；Ii·HCl 73%；Ij·HCl 94%；Ik·HCl 52%；Il·HCl 45%；Im·HCl 56%；In·HCl 32%；Io·HCl 57%；Ip·HCl 28%；Iq·HCl 15%；Ir·HCl 79%；Is·HCl 60%。
所得化合物Ia·HCl~Is·HCl分别用X-6精密显微熔点测定仪测定熔点(未校正)、BrukerAv-300型傅立叶变换核磁共振仪测定氢谱1HNMR(300MHz)和碳谱13CNMR (400MHz)，HTC液相色谱质谱联用仪测定质谱EI-MS(m/z)，结果如下：
化合物Ia·HCl：159~160℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.33(s, 3H, N-CH3), 2.43~2.49(m, 2H, CH2), 3.20(s, 2H, CH2), 3.61(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.72(s, 2H, O-CH3), 3.91~3.94(m, 1H, CH2-H), 4.10~4.16(m, 2H, CH2, CH), 5.14(s, 1H, OH), 6.87(d, J=9Hz, 2H, benzene-3,5-H), 7.27, 7.29, 7.31(t, J=9Hz, 1H, quinazolone-6-H), 7.41(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-5-H), 7.55(d, J=6Hz, 2H, benzene-2,6-H), 7.76(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-7-H), 8.04(d, J=6Hz, 1H, quinazolone- 8H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 168.91(1C), 161.86(1C), 155.73(1C), 151.06(1C), 140.84(1C), 135.60(1C), 132.26(1C), 128.27(1C), 125.07(1C), 121.26(2C), 115.56(1C), 114.89(1C), 114.20(2C), 65.82(1C), 62.41(1C), 61.98(1C), 66.60(1C), 46.90(1C), 45.60(1C), 31.06(1C); EI-MS(m/z): 427[M]+.
化合物Ib·HCl：121~122℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.31(s, 3H, N-CH3), 2.38~2.43(m, 2H, CH2), 3.26 (s, 2H, CH2), 3.45(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.84~3.89(m, 2H, CH2-H), 4.02~ 4.05(m, 2H, CH2), 4.26(s, 2H, benzyl-H), 5.82(s, 1H, OH), 7.23~7.29(m, 7H, benzen-2,3,4,5,6-H, quinazolone-5,6-H), 7.40(d, J=9Hz, 1H, quinazolone-5-H), 7.75(t, J=9Hz, 1H, quinazolone-7-H), 7.98, 8.99(d, J=3Hz, 1H, quinazolone-8H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 164.66(1C), 161.32(1C), 150.91(1C), 140.90(1C), 138.87(1C), 135.80(1C), 128.79(2C), 128.29(1C), 127.79 (2C), 127.16(1C), 123.12(1C), 116.29(1C), 114.99(1C), 63.64(1C), 59.20(1C), 56.71(1H), 45.16 (1C), 42.60(1C), 40.53(1C), 31.19(1C); EI-MS(m/z): 411[M]+.
化合物Ic·HCl：164~165℃; 1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.18(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.40~ 3.59(m, 7H), 4.08~4.13(m, 1H), 4.24~4.44(m, 2H), 4.63(s, 1H), 6.90(d, J=3Hz, 2H), 7.11(d, J=3Hz, 2H), 7.39~7.45(m, 2H), 7.52~7.58(m, 1H), 8.02~8.05(m, 1H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 167.91(1C), 161.58(1C), 151.06(1C), 140.58(1C), 136.34(1C), 135.76(1C), 132.42(1C), 128.92 (2C), 127.65(1C), 123.26(1C), 120.88(2C), 115.56(1C), 114.97(1C), 63.22(1C), 59.54(1C), 56.93 (1C), 45.20(1C), 42.76(1C), 31.16(1C), 20.79(1C); EI-MS(m/z): 411[M]+.
化合物Id·HCl：132~133℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.35(s, 3H, N-CH3), 2.39~2.43 (m, 2H, CH2), 3.21(s, 2H, CH2), 3.71(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.46~3.51(m, 1H, CH2-H), 4.01~4.104(m, 1H, CH), 4.54(s, 1H, OH), 7.2~7.27(m, 3H, benzene-4,5-H, quinazolone-6-H), 7.39(d, J=6Hz, 1H, benzene-3-H), 7.43~7.47(m, 2H, benzene-6-H, quinazolone-5-H), 7.73(t, J= 9Hz, 1H, quinazolone-7-H), 7.98, 7.99(d, J=3Hz, 1H, quinazolone-8H); 13CNMR(300MHz, DMSO-d6): δ= 164.12(1C), 161.90(1C), 150.99(1C), 140.87(1C), 135.82(1C), 134.15(1C), 130.12(1C), 128.29 (1C), 127.99(1C), 127.93(1C), 127.81(1C), 127.19(1C), 123.19(1C), 116.52(1C), 114.99(1C), 63.61 (1C), 59.26(1C), 57.12(1C), 45.17(1C), 42.11(1C), 31.18(1C); EI-MS(m/z): 431[M]+.
化合物Ie·HCl：126~127℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.42(s, 3H, N-CH3), 2.54~2.59(m, H, CH2), 3.32(s, 2H, CH2), 3.69(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.89~4.00(m, 2H, CH2), 4.12~4.19 (m, 1H, CH), 4.65(s, 1H, OH), 7.06~7.29(m, 3H, quinazolone-6-H, benzene-3,5-H), 7.47~7.71(m, 4H, quinazolone-5,7-H, benzene-2,4-H), 7.99~8.03(m, 1H, quinazolone-8H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 168.79(1C), 161.58(1C), 151.09(1C), 140.75(1C), 135.76(1C), 133.05(1C), 132.29(1C), 128.77(2C), 128.22(1C), 123.26(1C), 19.69(2C), 115.58(1C), 115.69(1C), 65.78(1C), 62.37 (1C), 59.98(1C), 45.70(1C), 42.69(1C), 31.34(1C); EI-MS(m/z): 431[M]+.
化合物If·HCl：161~162℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.4(s, 3H, N-CH3), 2.63~2.67(m, 2H, CH2), 3.42(s, 2H, CH2), 3.72(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 4.02~4.05(m, 1H, CH2), 4.63(s, 1H, OH), 7.23~7.26(m, 1H, quinazolone-6-H), 7.60~7.64(m, 5H, quinazolone-5-H, benzene-2,3,5,6-H), 7.79~7.81(m, 1H, quinazolone-7-H), 7.96, 7.98(m, 1H, quinazolone-8H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 164.26(1C), 161.29(1C), 151.00(1C), 142.11(1C), 140.26(1C), 135.77(2C), 128.28(1C), 126.67(2C), 123.56(1C), 123.16(1C), 119.69(2C), 116.51(1C), 114.96(1C), 63.67(1C), 59.32 (1C), 57.64(1C), 45.25(1C), 42.69(1C), 31.16(1C); EI-MS(m/z): 464[M]+.
化合物Ig·HCl：216~217℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.46(s, 3H, N-CH3), 2.66~2.69(m, 2H, CH2), 3.22~3.31(m, 1H, CH2-H), 3.40(s, 2H, CH2), 3.72(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.88~ 3.99(m, 1H, CH2-H), 4.22~4.31(m, 1H, CH), 7.20(t, J=4.5Hz1H, quinazolone-6-H), 7.55(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-5-H), 7.59~7.62(m, 1H, benzene-5-H), 7.68(t, J=4.5Hz, 1H, quinazolone-7-H), 7.86~7.94(m, 3H, quinazolone-8-H, benzene-4,6-H), 8.60(s, 1H, benzene-2-H); 13CNMR (400MHz, DMSO-d6): δ= 164.33(1C), 161.86(1C), 150.95(1C), 148.25(1C), 140.81(1C), 139.62 (1C), 135.72 (1C), 130.69(1C), 128.24(1C), 126.76(1C), 123.12(1C), 118.91(1C), 115.22(1C), 114.89(1C), 113.87(1C), 63.62(1C), 59.51(1C), 57.56(1C), 45.12(1C), 42.11(1C), 31.14(1C); EI-MS(m/z): 442[M]+.
化合物Ih·HCl：119~120℃; 1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.69(s, 3H, N-CH3), 2.70~2.72 (m, 2H, CH2), 3.42(s, 2H, CH2), 3.65(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.67~3.72(m, 1H, CH2-H), 4.14~4.17(m, 1H, CH2), 4.32~4.51(m, 1H, CH), 4.70(s, 1H, OH), 7.13~7.23(m, 3H, quinazolone-5,6-H, benzene-4-H), 7.52~7.61(m, 2H, quinazolone-7-H, benzene-5-H), 7.90(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-8-H), 8.04~8.09(m, 2H, benzene-3,6-H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 168.46 (1C), 161.95(1C), 151.00(1C), 142.36(1C), 140.35(1C), 132.25(1C), 130.53(2C), 128.27(1C), 124.96(1C), 124.92(1C), 124.87(1C), 123.21(1C), 115.06(1C), 114.99(1C), 63.96(1C), 59.72(1C), 57.73(1C), 45.78(1C), 42.67(1C), 31.19(1C); EI-MS(m/z): 442[M]+.
化合物Ii·HCl：100~101℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.56(s, 3H, N-CH3), 2.67~2.71(m, 2H, CH2), 3.43(s, 2H, CH2), 3.72(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.97~4.10(m, 2H, CH2), 4.05~4.10 (m, 1H, CH), 4.26(s, 2H, benzyl-CH2), 7.08(t, J=6Hz1H, quinazolone-5-H), 7.22~7.28(m, 4H, benzene-2,3,5,6-H), 7.40(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-5-H), 7.72(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-7-H), 7.97(d, J=3Hz, 1H, quinazolone-8-H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 164.66(1C), 161.32 (1C), 150.91(1C), 140.90(1C), 138.87(1C), 135.80(1C), 128.79(2C), 128.29(1C) 127.79(2C), 127.16(1C), 123.12(1C), 116.29(1C), 114.99(1C), 63.64(1C), 59.20(1C), 56.71(1H), 45.16(1C), 42.60(1C), 40.53(1C), 31.19(1C); EI-MS(m/z): 445[M]+.
化合物Ij·HCl：258~259℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.17(s, 9H, CH3), 2.46(s, 3H, N-CH3), 2.57~2.61(m, 2H, CH2), 3.37(s, 2H, CH2), 3.68(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.70~3.74 (m, 2H, CH2), 3.99~4.02(m, H, CH), 7.26(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-6-H), 7.39(d, J=3Hz, 1H, quinazolone-5-H), 7.78(t, J=4.5Hz, 1H, quinazolone-7-H), 7.98(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-8-H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 167.44(1C), 161.92(1C), 151.01(1C), 140.27(1C), 135.80(1C), 128.28(1C), 123.20(1C), 115.51(1C) 114.98(1C), 64.99(1C), 60.81(1C), 60.25(1C), 50.72(1C), 45.61(1C), 42.95(1C), 31.15(1C), 28.74(3C); EI-MS(m/z): 377[M]+.
化合物Ik·HCl：144~145℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.46(s, 3H, N-CH3), 2.65~2.68(m, 2H, CH2), 3.23(s, 2H, CH2), 3.65(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.68~3.71(m, 2H, CH2), 4.01~4.05 (m, H, CH), 4.26(s, 2H, CH2), 720~7.25(m, 3H, quinazolone-6-H, benzene-3,5-H), 7.38(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-5-H), 7.54(d, J=9Hz, 2H, benzene-2,6-H), 7.72(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-7-H), 7.96(d, J=3Hz, 1H, quinazolone-8-H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 167.74(1C), 161.95 (1C), 151.01(1C), 140.86(1C), 137.94(1C), 135.84(1C), 129.29(1C), 129.01(1C), 128.29(1C), 127.06 (1C), 123.21(1C), 120.23(1C), 119.80), 115.66(1C), 115.32(1C), 115.202(1C), 63.91(1C), 59.48(1C), 67.72(1C), 45.17(1C), 42.49(1C), 31.18(1C), 22.32(1C); EI-MS(m/z): 436[M]+.
化合物Il·HCl：170~171℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.46(s, 3H, N-CH3), 2.55~2.59 (m, 2H, CH2), 2.98(s, 2H, CH2), 3.28~3.41(m, 2H, CH2), 3.46(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.77(s, 3H, COO-CH), 3.93~4.01(m, 1H, CH), 5.91(s, 1H, OH), 7.21~7.26(m, 2H, quinazolone-6-H, benzene- 4-H), 7.39(d, J=3Hz, 1H, quinazolone-5-H), 7.64~7.68(m, 1H, benzene-5-H), 7.73~7.78 (m, 3H, quinazolone-7,8-H, benzene-3-H), 7.97~7.99(d, J=6Hz, 1H, benzene-6-H); 13CNMR (400MHz, DMSO-d6): δ= 167.46(1C), 164.00(1C), 161.91(1C), 151.01(1C), 140.55(1C), 137.25 (1C), 135.30 (1C), 133.72(1C), 130.75(2C), 128.29(1C), 125.69(1C), 125.52 (1C), 123.18(1C), 115.66(1C), 114.98(1C), 63.99(1C), 59.24(1C), 57.69(1C), 52.37(1C), 43.19(1C), 42.46(1C), 31.17(1C); EI-MS(m/z): 455[M]+.
化合物Im·HCl：141~142℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.61(s, 3H, N-CH3), 2.70~2.571(m, 2H, CH2), 3.14~3.17(m, 2H, CH2), 3.40(s, 2H, CH2), 3.62(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.94~4.06 (m, 1H, CH), 4.30~4.33(s, 1H, CH), 5.89(s, 1H, OH), 7.09(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-6-H), 7.30~ 7.34(m, 3H, benzene-3,4,5-H), 7.46(d, J=3Hz, quinazolone-5-H), 7.61(d, J=6Hz, benzene-2,6-H), 7.79(t, J=4.5Hz, 1H, quinazolone-7-H), 8.05(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-8-H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 167.35(1C), 161.92(1C), 151.05(1C), 140.89(1C), 138.62(1C), 135.79(1C), 129.26(2C), 128.51(1C), 124.34(1C), 123.19(1C), 119.82(2C), 115.57(1C), 114.99(1C), 64.21(1C), 59.87 (1C), 58.21(1C), 45.32(1C), 42.52(1C), 31.16(1C); EI-MS(m/z): 397[M]+.
化合物In·HCl：121~122℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.60(s, 3H, N-CH3), 2.68~2.71(m, 2H, CH2), 3.40~3.45(m, 2H, CH2), 3.52(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.89~4.06(m, 2H, CH2), 4.32~4.37(s, 1H, CH), 5.90(s, 1H, OH), 7.28(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-6-H), 7.43(d, J=6Hz, quinazolone-5-H), 7.76(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-7-H), 7.82~7.89(m, 2H, benzene-2,4-H), 8.01(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-8-H), 8.20(d, J=6Hz, 2H, benzene-3, 5-H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 164.62(1C), 161.90(1C), 151.00(1C), 144.66(1C), 143.16(1C), 140.87(1C), 135.77(1C), 128.29 (1C), 126.40(2C), 123.17(1C), 119.63(2C), 115.33(1C), 114.97(1C), 63.66(1C), 59.36(1C), 57.67 (1C), 46.14(1C), 42.65(1C), 31.17(1C); EI-MS(m/z): 442[M]+.
化合物Io·HCl：119~120℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.39(s, 3H, N-CH3), 2.40~2.44(m, 2H, CH2), 3.46(s, 2H, CH2), 3.65(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 3.89~4.01(m, 2H, CH2), 4.31~4.66 (m, 5H, benzyl-CH2, CH), 7.11~7.42(m, 12H, benzen-H, quinazolone-5,6-H), 7.73(t, J=3Hz, 1H, quinazolone-7-H), 7.99(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-8H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 165.61(1C), 161.92(1C), 150.99(1C), 140.86(1C), 136.81(1C), 135.99(1C), 135.25(1C), 129.31 (2C), 128.96(2C), 128.22(1C), 128.17(2C), 128.12(1C), 127.80(1C), 127.63(2C), 123.22(1C), 115.29(1C), 115.02(1C), 64.29(1C), 59.62(1C), 56.74(1C), 49.76(2C), 45.14(1C), 42.62(1C), 31.16(1C); EI-MS(m/z): 501[M]+.
化合物Ip·HCl：110~111℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 2.29(s, 3H, N-CH3), 2.50~2.54(m, 2H, CH2), 3.35(s, 2H, CH2), 3.53(s, 6H, CON-H, quinazolone-1-N-CH3), 3.84~4.03(m, 3H, CH2, CH), 4.28(s, 1H, OH), 7.32(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-6-H), 7.40~7.61(m, 6H, benzen-2,3,4,5,6-H, quinazolone-5-H), 7.78(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-7-H), 8.06(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-8H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 164.16(1C), 161.90(1C), 151.00(1C), 141.49(1C), 140.91(1C), 135.86(1C), 130.61(2C), 129.07(1C) 128.31(2C), 127.76(1C), 123.23(1C), 115.56(1C), 115.04(1C), 63.94(1C), 59.52(1C), 56.69(1C), 45.11(1C), 42.98(1C), 37.61(1C), 31.20(1C); EI-MS(m/z): 411[M]+.
化合物Iq·HCl：131~132℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.94~1.02(m, 6H, CH3), 1.56~1.62 (m, 4H, CH2), 2.39(s, 3H, N-CH3), 2.45~2.51(m, 2H, CH2), 3.24 (s, 2H, CH2), 3.26~3.33(m, 4H, CH2), 3.67(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 4.12~4.57(m, 3H, CH2, CH), 4.57(s, 1H, OH), 7.22(t, J=12Hz, 2H, quinazolone-5,6-H), 7.68(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-7-H), 8.16(d, J=3Hz, 1H, quinazolone-8H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 164.50(1C), 161.76(1C), 150.81(1C), 140.31(1C), 135.77(1C), 128.32(1C), 123.56(1C), 115.25(1C), 114.93(1C), 64.79(1C), 59.30(2C), 51.93 (2C), 48.55(1C), 45.52(1C), 31.14(1C), 21.03(2C), 11.49(2C); EI-MS(m/z): 405[M]+.
化合物Ir·HCl：130~131℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.82~0.97(m, 6H, CH3), 2.35(s, 3H, N-CH3), 2.38~2.42(m, 2H, CH2), 3.23(s, 2H, CH2), 3.28~3.35(m, 4H, CH2), 3.67(s, 3H, quinazolone- 1-N-CH3), 4.09~4.13(m, 1H, CH2), 4.34~4.38(m, 1H, CH2), 4.50(m, 1H, CH), 4.56(s, 1H, OH), 7.20(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-6-H), 7.25(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-5-H), 7.67(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-7-H), 8.16(d, J=6Hz1H, quinazolone-8H); 13CNMR(400MHz, DMSO-d6): δ= 164.57(1C), 161.79(1C), 150.88(1C), 140.29(1C), 135.82(1C), 128.28(1C), 123.32(1C), 115.28 (1C), 115.20(1C), 64.81(1C), 59.24(2C), 48.65(1C), 45.20(1C), 43.15(2C), 31.09(1C), 11.65(1C), 11.42(1C); EI-MS(m/z): 377[M]+.
化合物Is·HCl：105~106℃; 1HNMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.66~1.6(m, 6H, piperidine-CH2), 2.33(s, 3H, N-CH3), 2.40~2.44(m, 2H, CH2), 3.3(s, 2H, CH2), 3.42~3.47(m, 4H, piperidine-CH2), 3.70(s, 3H, quinazolone-1-N-CH3), 4.10~4.15(m, 2H, CH2), 4.56(m, 1H, CH), 4.71(s, 1H, OH), 7.21(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-6-H), 7.25(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-5-H), 7.67(t, J=6Hz, 1H, quinazolone-7-H), 8.16(d, J=6Hz, 1H, quinazolone-8H); 13CNMR(300MHz, DMSO-d6): δ= 167.56(1C), 161.58(1C), 151.01(1C), 140.85(1C), 135.87(1C), 128.18(1C), 123.26(1C), 115.42(1C), 115.39(1C), 63.99(1C), 59.13(1C), 58.96(1C), 48.59(2C), 47.87(1C), 45.52(1C), 31.14(1C), 24.93(2C), 22.97(1C); EI-MS(m/z): 389[M]+.
参照上述实施例所述方法，结合本领域的常规技术手段，本领域技术人员可以制得通式I所示的其它结构的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐。
实施例2、通式I所示1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物的抗真菌活性
将实施例1制得的化合物Ia·HCl~Is·HCl分别用无菌水溶解并稀释制成浓度成梯度的一系列样品液；将灭菌后的琼脂固体培养基倒入平板中，待冷却后，将50μL菌液均匀涂抹在琼脂表面，再将经不同浓度样品液浸泡处理的滤纸片贴在琼脂表面，25℃培养48小时，测定最低抑菌浓度（MIC），同时设置多氧霉素D和氟康唑作为阳性对照，无菌水作为空白对照。结果见表1。
表1 1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物的抗真菌活性
由表1可知，测试化合物对测试真菌均具有抑制活性，其中对新型隐球菌的抑制活性更强；对新型隐球菌来说，化合物Ic·HCl~Ie·HCl、Il·HCl和Io·HCl的抑制活性与多霉菌素D和氟康唑相当或更强；对假丝单胞杆菌来说，化合物Ia·HCl、Id·HCl~Ih·HCl、Ij·HCl、Ik·HCl、Im·HCl~Io·HCl、Ir·HCl和Is·HCl的抑制活性与多霉菌素D和氟康唑相当或更强；对白色念珠菌来说，化合物Ia·HCl、Ie·HCl~Ig·HCl和Ik·HCl的抑制活性与氟康唑相当或更强，化合物Ib·HCl、Ic·HCl、Ii·HCl、Il·HCl、Im·HCl、Ir·HCl和Is·HCl的抑制活性与多霉菌素D相当；对啤酒酵母菌来说，化合物Ic·HCl、Id·HCl、If·HCl和Il·HCl的抑制活性与多霉菌素D相当；对黄曲霉菌来说，化合物Ia·HCl~Ic·HCl、If·HCl、Ig·HCl、Ik·HCl、Il·HCl、Io·HCl、Iq·HCl和Ir·HCl的抑制活性与多霉菌素D相当或更强。
实施例3、通式I所示1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物对几丁质合成酶的抑制活性
将酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)CGMCC2.145(购自中国微生物菌种保藏中心)接种至预先包被有麦胚凝集素(WGA)的微孔板上培养，其内源表达几丁质合成酶，加入测试化合物和几丁质前体物尿苷二磷酸酯-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)共孵化，UDP-GlcNAc在酶作用下合成几丁质，生成的几丁质与WGA结合后被固定在板上，再加入过氧化物酶(HRP)标记的WGA(WGA-HRP)共孵化，其可与固定在板上的几丁质结合，然后加入HRP的底物TMB溶液进行显色反应，使用浓度2M的硫酸终止反应后，在波长450nm处测定OD值，测定化合物对几丁质合成酶的半数抑制浓度(IC50)，设置多氧霉素D作为阳性对照。结果见表2。
表2 1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物对几丁质合成酶的抑制活性
由表2可知，测试化合物对来源于酿酒酵母的几丁质合成酶均具有抑制活性，其中大部分化合物的抑制活性接近或优于多氧霉素D。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明内容的限制。尽管通过上述实施例已经对本发明做了较为详细的例举，但本领域技术人员仍然可以根据发明内容部分和实施例部分所描述的技术内容，在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐：
式中，R1和R2各自独立地为氢、C1-C4烷基、被苯基或取代苯基所取代的C1-C4烷基、苯基或取代苯基，但R1和R2不同时为氢、苯基或取代苯基；所述取代苯基为被氟原子、氯原子、溴原子、硝基、C1-C4烷基、被氟原子或氰基所取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧酰基所取代的苯基；或者，R1和R2与氮原子一起形成哌啶基。
2.根据权利要求1所述的通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐，其特征在于，R1和R2各自独立地为氢、C1-C4烷基、苄基、苯基或取代苯基，但R1和R2不同时为氢、苯基或取代苯基；所述取代苯基为被氯原子、硝基、甲基、三氟甲基、腈乙基、甲氧基或甲氧酰基所取代的苯基；或者，R1和R2与氮原子一起形成哌啶基。
3.根据权利要求2所述的通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐，其特征在于，R1为氢，R2为叔丁基、苄基、苯基或取代苯基，所述取代苯基为被氯原子、硝基、甲基、三氟甲基、腈乙基、甲氧基或甲氧酰基所取代的苯基；或者，R1和R2各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或苄基；或者，R1和R2与氮原子一起形成哌啶基。
4.根据权利要求3所述的通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐，其特征在于，所述通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物为下述化合物中的任一种：
5.根据权利要求4所述的通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐，其特征在于，所述药用盐为盐酸盐。
6.权利要求1至5任一项所述的通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a．将原料II与环氧氯丙烷在N,N-二甲基甲酰胺即DMF为溶剂、氢氧化钠为催化剂和缚酸剂、无水硫酸钠为吸水剂的条件下10~60℃搅拌反应，制得中间体III；化学反应式如下：
b．将步骤a制得的中间体III与甲胺醇溶液0~35℃搅拌反应，制得中间体IV；化学反应式如下：
c．将胺V与氯乙酰氯在二氯甲烷为溶剂、碳酸氢钠为缚酸剂的条件下0~35℃搅拌反应，制得中间体VI；化学反应式如下：
所述胺V和中间体VI结构式中R1和R2的定义与通式I中R1和R2的定义相同；
d．将步骤b制得的中间体IV与步骤c制得的中间体VI在乙腈为溶剂、碳酸钾为缚酸剂、碘化钾为催化剂的条件下10~70℃搅拌反应，制得目标化合物I；化学反应式如下：
e．将目标化合物I与药用酸成盐，制得目标化合物I的药用盐。
7.根据权利要求6所述的通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于，所述步骤a是在反应器中加入原料II、氢氧化钠、DMF和无水硫酸钠，再在搅拌条件下滴加环氧氯丙烷与DMF的混合液，所述原料II、环氧氯丙烷与氢氧化钠的投料摩尔比为1:1.6:1.5，滴毕，10~35℃搅拌反应1小时，再升温至60℃搅拌反应，反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液转移至水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂得粗品，用乙酸乙酯重结晶，制得中间体III；
所述步骤b是在反应器中加入中间体III与甲胺醇溶液，所述中间体III与甲胺的投料摩尔比为1:15，0~35℃搅拌反应，反应完毕后，回收溶剂得粗品，用乙酸乙酯洗涤，干燥，制得中间体IV；
所述步骤c是在反应器中加入原料V、无水二氯甲烷和碳酸氢钠，再在0~35℃、搅拌条件下滴加氯乙酰氯与无水二氯甲烷的混合液，所述原料V与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:1.3，滴毕，0~35℃搅拌反应，反应完毕后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂，得中间体VI；
所述步骤d是在反应器中加入中间体IV、碳酸钾和乙腈，搅拌10分钟后，再加入碘化钾和中间体VI，所述中间体IV、中间体VI、碳酸钾与碘化钾的投料摩尔比为1:1.1:1.9:0.2，10~70℃搅拌反应，反应完毕后，冷却，过滤，滤液回收溶剂得粗品，柱层析纯化，制得目标化合物I。
8.权利要求1至5任一项所述的通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐在制备抗真菌药物和/或几丁质合成酶抑制剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述真菌为新型隐球菌、假丝单胞杆菌、白色念珠菌、啤酒酵母菌和黄曲霉菌中的任一种或多种。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述几丁质合成酶来源于酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)。
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