CN1260785A - 喹唑啉二酮的固相制备方法及其应用 - Google Patents

喹唑啉二酮的固相制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1260785A
CN1260785A CN98806133A CN98806133A CN1260785A CN 1260785 A CN1260785 A CN 1260785A CN 98806133 A CN98806133 A CN 98806133A CN 98806133 A CN98806133 A CN 98806133A CN 1260785 A CN1260785 A CN 1260785A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
methyl
compound
alkyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98806133A
Other languages
English (en)
Inventor
M·普尔
S·阿迪达
D·克林格
A·克林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of CN1260785A publication Critical patent/CN1260785A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本发明涉及喹唑啉二酮衍生物的制备方法及其应用。

Description

喹唑啉二酮的固相制备方法及其应用
本发明涉及喹唑啉二酮的制备方法及其应用。
在寻找活性物质的传统研究中，通过对全部生物体例如植物体和微生物的随机筛选来测试新化合物的生物学作用。在该情况下，与合成化学相比，生物学测试是限制因素。由于分子生物学和细胞生物学提供了分子测试系统，所述情形已彻底地发生了变化。
大量分子测试系统如受体结合测试、酶测试和细胞-细胞相互作用测试已经开发和正在开发用于寻找活性物质的现代研究中。这些系统的自动化和微型化使得样品产量提高成为可能。该项开发使得在不断减少的时间内，不断增加的化学品被用于通过随机筛选来测试其生物学作用并因此测试其可能作为医疗、兽医或农作物保护活性物质先导结构的应用。
现代的自动化测试系统使得每年有100,000或更多的化学品用于通过大量筛选来测试其生物学作用。
由于该项开发，传统合成化学已经变成寻找活性物质研究的限制因素。
如果将这些测试系统的能量充分开发出来，那么必须大大增加活性物质先导结构的化学合成效率。
组合化学可有助于所述必需的效率增加，特别是当使用自动化固相合成方法(例如，见J.Med.Chem.37(1994)1233和1385中的评论文章)时。组合化学使得合成各种不同化合物成为可能，因此称作物质库。固相合成具有容易除去副产品和过量反应物的好处，这样不必煞费苦心地纯化产品。最终合成产品可直接，即结合在支持物上或与固相断开后进行大规模筛选。中间体也可以通过该大规模筛选进行测试。
近些年，固相合成已经从肽和核苷酸化学方面的应用(Lebl等，Int.J.Pept.Prot.Res.41，1993：203，WO 92/00091和WO96/00391)逐步向合成小有机分子方面进展。
大量评论，例如Balkenhohl等(Angew.Chem.Int.Ed.108，1996，2436-2288)，Terrett等(Tetrahed.Report No.337Tetrahedron 51，1995：8135)或Ellman等(Chem.Rev.96，1996：555)的评论都证明了该趋势。尽管已经开发了大量合成方法，但仍然大量需要新的生产能力高的制备所述化合物的方法，有一可靠的和可变性宽的结构单元在一定程度上是相当重要的，此外，该结构单元必须是可通过商业渠道获得的或略经努力易于合成的，这样，使得对于能力不断增加的测试系统来说，自动化提供大量化合物成为可能。而且，该结构单元对于瞄准生物学活性化合物是敏感的。
通过该方法可以大大缩短鉴定和最优化新的用于活性物质的先导结构的时间。
喹唑啉二酮是合成活性物质的物质源(Burckthaler等，J.Am.Bull.Assoc.44，1956：545，Hayao等，J.Med.Chem.8，1965：807或Kornet等，J.Pharm.Sci.72，1983：1213)。因此，例如，它们形成部分CNS-活性物质或用作肽类似物(peptidomimetics)或用作部分肽类似物。
在Buckman等(Tetrahedron Lett.37，1996：4439)，Gouilleux等(Tetrahedron Lett.37，1996：7031)和Gordeev等(TetrahedronLett.38，1997：1729)的文献中描述了在聚合体支持物上合成该类物质。Buckman等所描述的该合成要求通过多步合成制备特定启动分子。该方法的另一不利之处是该产品仅在强酸条件下可从所述支持物上分离，这样，酸不稳定侧链可发生副反应并导致产品污染。另外，只有有限量的化合物可用该方法制备，所以，例如可通过新方法制备的化合物，例如含叔丁基或叔丁氧基羰基-衍生的杂原子的产品不能通过该方法制备，因为这些叔基可在Buckman指定的条件下消除。相比之下，任何适宜的氨基羧酸都可在本文所描述的方法中用作起始分子。
Gouilleux等所描述的合成方法要求强碱条件以便于将喹唑啉与聚合物断开进行环化。相比之下，在新方法中，将环化成喹唑啉二酮的反应在实际上中性条件下，在聚合物上进行，所以，也可以制备具有不耐碱侧链例如酯的化合物，或在支持物上环化后进行其它合成。
Gordeev等所描述方法的缺点是用于合成在贮存中不稳定并且必须用排除湿气的高费用方法贮存或者必须在合成前立即制备的异氰酸酯。在某些情况下，也必须将异氰酸酯纯化。
Suesse等(Monathsh.Chem.326，N2，1984，342)描述了在溶液中，利用适宜的邻氨基苯甲酸衍生物的异氰酸酯，从氨基酸酯开始合成喹唑啉二酮。该方法的缺点是首先必须将用该方法合成的喹唑啉二酮纯化以便除掉副产品和未反应的前体。
本发明的目的是提供一种快速和有效的固相制备喹唑啉二酮衍生物的方法，该方法不具有上述缺点并满足组合化学要求。
我们发现，本发明目的可通过制备式I的喹唑啉二酮的方法实现
Figure A9880613300071
该方法包括将式II化合物
Figure A9880613300072
与式III N-保护的2-氨基苯甲酸衍生物反应
Figure A9880613300073
或与式IV N-羧基邻氨基苯甲酸酐衍生物反应
Figure A9880613300074
得到式V化合物然后，将后者与式VI化合物反应
Figure A9880613300082
得到式VII化合物
Figure A9880613300083
接着，用式VIII化合物(R8-FG)烷基化得到式I化合物，其中上述式I-VIII中提到的变量和取代基具有下列含义：
(P)固相
(A)O、NH，
R1、R2彼此独立地为氢、取代或未取代的C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基、芳基、在环系统中含一个或多个杂原子的杂芳基、C1-C4-烷基芳基或在环系统中含一个或多个杂原子的C1--C4-烷基杂芳基或者R1和R2一起形成在环中具有3-8个碳原子的环，
R3、R4彼此独立地为H、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、芳基、杂芳基、卤素、NR5R6、OR6、SR6、COOR6、CONR5R6、硝基、氰基或者R3和R4一起形成稠合的芳香族或脂肪族系统，
R5为H、取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C8-炔基、芳基、在环中含有或不含一个或多个杂原子的C3-C8-环烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基杂芳基、C1-C6-烷基-(Z)m-CO-、C3-C6-链烯基-(Z)m-CO-、芳基-(Z)m-CO-、C1-C4-烷基芳基-(Z)m-CO-、C3-C8-环烷基-(Z)m-CO-、C1-C8-烷基-SO2-、芳基-SO2-、C1-C4-烷基芳基-SO2-，
R6为H、取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基杂芳基，
R7为取代或未取代的C1-C6-烷基-OCO-、C3-C6-链烯基-OCO-、C3-C8-环烷基-OCO-、C1-C4-烷基芳基-OCO-，
R8为取代或未取代的C1-C6-烷基、C1-C4-烷基芳基、在环系统中具有-个或多个杂原子的C1-C4-烷基杂芳基，
(Z)O、NH
(m)0、1
X、Y彼此独立地为0-6，
D、E彼此独立地为咪唑基、三唑基、硝苯基、卤素、琥珀酰亚胺基、五氟苯酚基〔Pentafluorphenolate〕或OCCl3，
Q为酸活化基团，
LG为离去基团。
另外，本发明涉及所合成的游离状态或与固相结合状态的喹唑啉二酮的应用。
固相肽合成中已知的支持物可在新方法中用作固相(P)。可使用的支持物可由许多材料组成，只要它们与所使用的合成化学相容。根据所使用的材料，支持物的大小可在宽限度内变化。优选地，用1μm-1.5cm范围的颗粒作为支持物，并且特别优选地，用1μm-150μm范围的颗粒作为聚合支持物。
支持物可以具有任何形状，并且球状颗粒是优选的。支持物的大小分布可以是均匀的或不均匀的，并且均匀的颗粒大小是优选的。
为了可连接反应物和在合成后使产物断开，必须将所述支持物适当地官能化或给它们具有适宜官能团的连结基。
适宜的聚合支持物为具有可连接其它分子的官能团或连接基的固相。
适宜的和优选的固相实例为可能已经与聚乙二醇交联的聚丙烯酰胺，和可能已经连接有聚乙二醇间隔区的1-2％交联的聚苯乙烯。可通过商业渠道获得的、适当地官能化或连接了连接基的聚合物为PEGA树脂、Rink或Sieber树脂(氨基基团)、Wang树脂和Sasrin树脂(羟基基团)和三苯甲基或氯三苯甲基树脂或Merrifield树脂(活性卤素基团)和适当地修饰的Tentagel树脂。
合成结束后，可用本领域技术人员已知的方法将产品与固相断开。
可在酸性或碱性条件下或者也可以在光作用下与聚合物断开，所以，对于具有敏感侧链的分子来说，适宜的反应条件是有用的。
式I、II、V、VII和IX化合物中的R1和R2彼此独立地为氢、取代或未取代的C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、芳基、在环系统中具有一个或多个杂原子的杂芳基、在环中具有一个或多个杂原子的C1-C4-烷基芳基或C1-C4-烷基杂芳基，或者R1和R2一起形成在环中具有3-8个碳原子的环，其中-    烷基为支链或非支链的C1-C6-烷基如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基；-    环烷基为在可包含一个或多个杂原子如S、N或O的环中具有3-7个碳原子的支链或非支链的C3-C8-环烷基链，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-丁基环丙基、1，2-二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙基或环辛基；-    芳基为苯基、萘基或联苯基；-    杂芳基为具有一个或多个杂芳族的3-8元环的简单的或稠合的芳香环系统，该环体系可包含一个或多个杂原子如S、N或O，-    烷基芳基为支链或直链C1-C4-烷基苯基或C1-C6-烷基萘基如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基或1，1-二甲基乙基萘基，-    烷基杂芳基为支链或直链的C1-C4-烷基杂芳基，其为具有一个或多个杂芳族的3-8元环的简单或稠合的芳香环系统，该环系统可包含一个或多个杂原子如S、N或O。
另外，R1和R2可以一起形成在环中具有3-8个碳原子的环。
所述基团R1或R2可以是未取代的或由一个或多个R3中所述基团取代的。
式I、III、IV、V、VII和IX化合物中的R3和R4彼此独立地为H或取代或未取代的C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、芳基、杂芳基、卤素、NR5R6、OR6、SR6、COOR6、CONR5R6、硝基、氰基或者R3和R4一起形成稠合的芳香族或脂肪族系统，其中-    烷基为支链或非支链的C2-C8-烷基如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基或正辛基；-    链烯基为支链或非支链的C2-C8-链烯基如、乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基或7-辛烯基，-    炔基为支链或非支链的C2-C8-炔基如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基-丁-1-炔-3-基、3-甲基-丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基-戊-1-炔-1-基、3-甲基-戊-1-炔-3-基、3-甲基-戊-1-炔-4-基、3-甲基-戊-1-炔-5-基、4-甲基-戊-1-炔-1-基、4-甲基-戊-2-炔-4-基、4-甲基-戊-2-炔-5-基、庚炔基或辛炔基，-    芳基为苯基、萘基或联苯基；-    杂芳基为具有一个或多个杂芳族的3-8元环的简单的或稠合的芳香环系统，该环系统可包含一个或多个杂原子如S、N或O，-    为卤素、NR5R6、OR6、SR6、COOR6、CONR5R6、硝基、氰基或者R3和R4一起形成稠合的芳香族或脂肪族系统，
所述基团R3或R4可以是未取代的或由一个或多个R3中所述基团取代的。
在化合物NR5R6或CONR5R6中的R5为氢或取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C8-炔基、芳基、在环中含有或不含一个或多个杂原子的C3-C8-环烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基杂芳基、C1-C6-烷基-(Z)m-CO-、C3-C6-链烯基-(Z)m-CO-、芳基-(Z)m-CO-、C1-C4-烷基芳基-(Z)m-CO-、C3-C8-环烷基-(Z)m-CO-、C1-C8-烷基-SO2-、芳基-SO2-、C1-C4-烷基芳基-SO2-，其中在上述名称如烷基、链烯基、芳基中或在各式中-    烷基为支链或非支链的C1-C4-烷基、C1-C6-烷基或C1-C8-烷基，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基或辛基；-    链烯基为支链或非支链的C2-C6-链烯基如、乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基或1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，-    炔基为支链或非支链的C3-C8-炔基如正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-2-基、4-甲基-戊-2-炔-4-基、4-甲基-戊-2-炔-5-基、庚炔基或辛炔基，-    芳基为苯基、萘基或联苯基；-    环烷基为可包含一个或多个杂原子如S、N或O的在环中具有3-7个碳原子的支链或非支链的C3-C8-环烷基链，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-丁基环丙基、1，2-二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙基或环辛基；-    烷基芳基为支链或直链的C1-C4-烷基苯基或C1-C6-烷基萘基如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基或1，1-二甲基乙基萘基，-    烷基杂芳基为支链或直链C1-C4-烷基杂芳基，其为具有一个或多个杂芳族的3-8元环的简单或稠合芳香环系统，，该环系统可包含一个或多个杂原子如S、N或O-    Z为O、NH并且m为0和1。
在化合物NR5R6、OR6、SR6、COOR6或CONR5R6中的R6为氢或取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C8-环戊基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基杂芳基，其中-    烷基为支链或非支链的C1-C6-烷基如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基；-    环烷基为可包含一个或多个杂原子如S、N或O的在环中具有3-7个碳原子的支链或非支链的C3-C8-环烷基链，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-丁基环丙基、1，2-二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙基或环辛基；-    烷基芳基为支链或直链C1-C4-烷基苯基或C1-C6-烷基萘基如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基、1，1-二甲基乙基萘基或甲基-9-芴基，-    烷基杂芳基为支链或直链的C1-C4-烷基杂芳基，其为具有一个或多个杂芳族的3-8元环的简单或稠合芳香环系统，该环系统可包含一个或多个杂原子如S、N或O。
所述基团R5或R6可以是未取代的或由一个或多个R3中所述基团取代的。
在式III化合物中的R7为取代或未取代的C1-C6-烷基-OCO-、C3-C6-链烯基-OCO-、C3-C8-环烷基-OCO-、C1-C4-烷基芳基-OCO-，其中在所述名称如烷基、链烯基、芳基中或在各式中-    烷基为支链或非支链的C1-C4-烷基或C1-C6-烷基，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基；-    链烯基为支链或非支链的C3-C6-链烯基如丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基或1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，-    环烷基为可包含一个或多个杂原子如S、N或O的在环中具有3-7个碳原子的支链或非支链的C3-C8-环烷基链，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-丁基环丙基、1，2-二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙基或环辛基；-    烷基芳基为支链或直链C1-C4-烷基苯基或C1-C6-烷基萘基如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基、1，1-二甲基乙基萘基或9-甲基-芴基。
在式I或III化合物中的R8为取代或未取代的C1-C6-烷基、C1-C4-烷基芳基、在环系统中包含一个或多个杂原子的C1-C4-烷基杂芳基，其中-    烷基为支链或非支链的C1-C6-烷基，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基；-    烷基芳基为支链或直链C1-C4-烷基苯基或C1-C6-烷基萘基如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基、1，1-二甲基乙基萘基或9-甲基-芴基，-    烷基杂芳基为支链或直链的C1-C4-烷基杂芳基，其为具有一个或多个杂芳族的3-8元环的简单或稠合芳香环系统，该环系统可包含一个或多个杂原子如S、N或O。
在式IX化合物中的R9为氢或在R8中所定义的基团。
在式IX中的G为NR10R11或OR11，其中R10和R11彼此独立地为R6中所定义的基团。
所述基团R7、R8、R9、R10或R11可以是未取代的或由一个或多个R3中所定义的基团取代的。
通过下列反应顺序(流程式I)可有利地实施本发明制备喹唑啉二酮衍生物的新方法
流程式I：本发明新方法的反应顺序
Figure A9880613300171
通过与适当保护的氨基酸反应，从官能化聚合物获得流程式I中的式II起始化合物(Sieber，Tetrahedron Lett.28，1987：6147)或者以适当保护的衍生物形式通过商业渠道获得(Novabiochem)，其中，有利的保护基为三苯甲基、叔丁氧基羰基、芴基甲氧基羰基、苄氧基羰基、硝基藜芦氧基羰基。制备起始化合物的方法本领域技术人员公知的，所以本文这里仅引入适宜的参考(Fields等，Int.J.Peptide Protein Res.35，1990：161，Müller in Houben Weyl，Methoden d.Org，Chem.Vol.xv，pp.20-906 Thieme VerlagStuttgart，1974，Kocienski等，Org.Synth.1905：2315 andprotecting Groups Thieme Verlag，1994，Novabiochem Catalog& Peptide Synthesis Handbook 1987/1988 Synthesis Notes，Novabiochem Combinatorial Chemistry Catalog & Solid PhaseOrganic Chemistry Handbook 1987)。
可通过几种方法来实现获得所需式(V)化合物的其它反应。
优选将N-保护的氨基苯甲酸衍生物(III)与式(II)化合物反应，然后除掉R7保护基(流程式II)。
流程式II：用氨基苯甲酸衍生物进行合成
Figure A9880613300181
优选地，用活化的氨基苯甲酸衍生物制备式V化合物的反应有利地是用预先制备的适宜的酰氯或现场制备的氟化物例如在此使用TFFH或氰尿酸氟化物或者用溴化物例如通过加入PyBrop得到的溴化物(溴代三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐)进行，或者用本领域技术人员已知的活性酯方法，例如通过加入HOBT(羟基苯并三唑)或HOAT和脲(uronium)盐，这里仅提及TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)或HOAT作为代表，或通过加入碳化二亚胺/HOBT或五氟化苯添加物(Pentafluorphenozusatz)来进行。这些反应不需要进一步解释，因为它们是本领域技术人员公知的并且可以在上述专业文献中查阅到(Fields等人，等等)。上述氨基苯甲酸活化基团可作为酸活化基团Q的实例提及。
适宜的和有利的氨基酸保护基R7为三苯甲基、叔丁氧基羰基、芴基甲氧基羰基、苄氧基羰基、硝基藜芦氧基羰基。将这些保护基裂解下来的方法是本领域技术人员公知并且也不需要进一步说明，而且也可以在上述文献中提到。
在与活化的、被保护氨基苯甲酸衍生物反应并随后除掉保护基另一种方法中，也可以通过将式(II)化合物与式(IV)的N-羧基邻氨基苯甲酸酐反应获得式(V)化合物(流程式III)。
流程式III：用N-羧基邻氨基苯甲酸酐进行合成
在溶剂、优选在对质子惰性的有机溶剂如甲苯、DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)或卤代烃高级同系物，优选地在DMF或DMSO(二甲基亚砜)中进行反应，在-40-+250℃，优选在50-+200℃，特别优选在+100-+150℃下，将1-10当量(＝Eq)，优选1-3Eq的式IV化合物与与聚合物结合的化合物反应。
然后，通过加入式(VI)光气或光气等同物进行制备式VII的反应，其中，本文以双光气、三光气、氯甲酸硝基苯酯、碳酸二硝基苯酯作为光气等同物的代表并且不限于此；三光气是优选的，将其在0℃-40℃，优选10-40℃，特别优选15-25℃，并且最优选在20℃下，在溶剂、优选在中等极性的溶剂如CH2Cl2、CHCl3或卤代烃高级同系物、甲苯、苯、NMP或THF中，与与聚合物结合的化合物反应(流程式IV)。流程式IV：环化
Figure A9880613300201
例如，式(VI)化合物中的D为可进行环化反应的离核基。可提及的离核基为离去基团如卤素，如Br或Cl，或基团如
Figure A9880613300202
式VI化合物中的E具有对D列出的含义并且可以与D相同或不同。
例如，可通过Wehler，J.，Westman，J.TetrahedronLett.(1996)4771和其中所引的文献中所述的特殊的NMR技术，在聚合物上直接确定这些化合物的特性；然而，本方法不适用于所有的聚合物，所以，将分子与聚合物断开后再确定其特性是有利的。将通过该方法得到的化合物溶解在有机溶剂中并通过NMR、HPLC和/或HPLC/MS方法来确定其特性。
可通过例如用碱和负责亲核取代的化合物R8-FG(VIII)处理，将式VII化合物用R8进一步衍化得到式I化合物(流程式V)。适宜的碱为无机碳酸盐(K2CO3、Na2CO3)、NaH，其中可能加入冠醚，和强胺碱如四甲基胍、二氮杂二环十一碳烯，Schwesinger碱和低级醇如甲醇、乙醇、叔丁醇的锂、钠或钾化合物。此外，可使用非亲核强碱如LDA(二异丙氨基锂)、LiHMDS(六甲基二硅烷叠氮化锂)、KHMDS(六甲基二硅烷叠氮化钾)、NAHMDS(六甲基二硅烷叠氮化钠)。
流程式V：烷基化
Figure A9880613300211
适宜的和有利的溶剂为对质子惰性的有机溶剂如乙醚、THF、二噁烷或甲苯。
原则上，适宜的用于将氮烷基化和用作离去基团的烷化剂(VIII)为所有的烷化剂如烷基氯、烷基溴或烷基碘、磺酸酯如nosylate、对溴苯磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、tresylate或nonaflate或硫酸酯如二甲基硫酸盐或季铵盐如三烷基铵。从费用的角度考虑，优选烷基卤，或者在某些情况下优选季铵盐。
一般地，通过在-80℃-+25℃，优选-20-0℃和在保护气体存在下，在THF中，将0.5-10eq，优选1-5eq所述碱加到式VII化合物中进行所述反应，并且在保温一段时间后，与5-40eq，优选15-30eq烷化剂R8-FG反应。为了使转化完全，将该过程重复几次是有利的。
用于连接聚合物的键(＝A-P)应具有下列性质，即可在适宜的条件下，将式I或VII化合物与固相断开(见流程式VI)。
流程式VI：与固相断开
在A-P为酯键(例如Wang或Tentagel树脂)或酰胺键(例如Rink或Sieber树脂)情况下，适宜的条件的实例为在有机溶剂如卤化烃、THF中的强有机酸或无机酸如三氟乙酸或HCl，其中可加入阳离子清除剂如EDT(1，2-乙二硫醇)。
典型的方法步骤是，在溶剂或在溶剂混合物如22-99％TFA的CH2Cl2和水的混合物中处理聚合物直至A-P键断开，例如处理1-3小时，然后过滤并将滤液浓缩。
对于以酯键与聚合体支持物连接的化合物来说，另一种可能的方法是碱性断开。适宜的和有利的用于该目的的碱为碱金属氢氧化物如水溶液形式的NaOH和LiOH，其中可加入有机溶剂如THF。当例如用溶解在相应醇中的低级醇的碱金属盐(例如NaOMe或NaOEt)作为碱时，也可以在酯化的同时进行碱性断开。
例如，用亲核有机伯胺或仲胺进行氨解也可以制备与树脂断开的产品。特别适用于该目的是以其溶液形式存在于对质子惰性的溶剂如甲苯或THF中的胺如甲胺、苄胺等。
该新的方法可以上述完整的顺序进行，从式(II)化合物开始经过化合物(V)和(VII)得到式(I)化合物，并且所合成的化合物(I)可最终与固体支持物断开得到式(IX)化合物。然而，也可以在所有其它中间合成阶段将产品与固相断开。
然而，除了该全合成外，也可以仅进行该合成中的某些步骤，例如，该合成可在化合物(VII)阶段中止(流程式I)或者该合成可以在化合物(V)阶段开始并在化合物(VII)或(I)阶段中止。
该新方法的必需步骤是利用式(VI)化合物进行环化。
该新方法可在一系列平行自动化合成步骤中进行。反应物的混合物也可以用于一个合成步骤中或用于平行的各合成步骤中。
该新方法非常适用于产生大量在结构上不同的式I、VII或IX混合物，因为取代基R1-R8较容易彼此独立地宽范围内改变。
该新方法的另一个优点是，容易制备的Fmoc-保护的邻氨基苯甲酸酯可用于该合成。一方面，这些尿烷保护的邻氨基苯甲酸酯可在一釜反应中大量获得并且不必进一步纯化，另一方面，它在贮存过程中是稳定的。
制备这些尿烷保护的邻氨基苯甲酸酯的方法与制备Fmoc-保护的氨基酸的方法是一致的并且公开在文献中。
与在溶液中反应相比，在聚合支持物上反应具有很大的好处。由于产品中包含很少的杂质，所以不必进行色谱分离。断开得到的产品具有好产率、高纯度和本发明新方法简单的反应过程使得它在联合合成中的应用非常具有吸引力。例如，该方法特别有利之处是不必使用昂贵的自制的与聚合物结合的起始物分子，因为花费低的前体可通过商业渠道获得并且可使用。
该方法也特别适用于制备所定义的式I、VII或IX喹唑啉二酮衍生物的混合物。它不是通过与固相结合的单一物质开始，而是通过将混合物，优选已知物质和已知化学计算量的混合物结合到固相上进行的。
然后，将结合到固相上的反应物与所述该方法中的其它反应物反应。
该固相合成的好处是迅速产生大量单一化合物，它们可接下来在测试系统中用于其活性的研究。该大量单一化合物形成物质库。
可在先前分离得到的物质混合物或直接在混合物上进行测试。在第二种情况下，在测试后可识别有效的活性物质。
本发明还涉及利用该新的制备结合的或游离的式I、VII或IX喹唑啉二酮衍生物的方法产生物质库的应用。
也就是说，例如，在每种情况下通过与一种已经改变的反应物平行进行许多类似的反应，产生上述喹唑啉二酮混合物和制备大量单一的式I、VII或IX物质。
平行进行许多类似的反应使得可迅速有系统地改变式I、VII或IX中的所有官能团。
通过该方法产生的物质库可用于在大量筛选中迅速测试特定活性。这大大加快了有效活性物质研究的速度。
下列实施例用于进一步说明本发明并不以任何方式限定它。实施例1
Figure A9880613300241
在5ml注射器中，将在4ml NMP中的100mg(大约0.1mmol)与聚合物结合的氨基酸(聚合物例如Cl-三苯甲基树脂、Wang树脂、Rink树脂)与聚丙烯混合并通过抽动注射器每次与0.3mmol适宜的2-N-Fmoc-氨基苯甲酸、85μl(0.5mmol)二异丙基乙胺、46mg(0.3mmol)羟基苯并三唑和96mg(0.3mmol)TBTU各振摇两次直至茚三酮测试表明完全转化。将该混合物吸滤并每次用3ml N-甲基吡咯烷酮洗涤，共洗再次。
将在3ml 40％浓度哌啶的N-甲基吡咯烷酮溶液中的聚合物振摇1/2小时，吸滤、用3ml N-甲基吡咯烷酮洗涤并在3ml 40％浓度哌啶的N-甲基吡咯烷酮溶液中再次振摇1/2小时。将该聚合物吸滤并每次用3ml N-甲基吡咯烷酮洗涤3次，用3ml THF洗涤3次和用3ml二氯甲烷洗涤3次。
Figure A9880613300251
将20mg(0.07mmol)三光气加到在2ml二氯甲烷中的通过该方法得到的化合物V中，然后加入69μl(0.4mmol)二异丙胺并振摇16小时。吸滤，然后用3ml二氯甲烷洗涤3次并减压干燥。通过将喹唑啉二酮(VII)与聚合物断开和HPLC分析(Gromsil 80 ODS-7，流动相：乙腈/水0-100％，15分钟)和/或13C-NMR(在DMSO中，270MHz)进行特征化
在酸性或碱性条件下与树脂断开。
将100mg在3ml 95％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(体积比)中的聚合物振摇1小时，将聚合物过滤并将滤液减压蒸发。
以该方式合成下列化合物并在酸性或进行条件下与聚合物断开。a)、3-(1’-羧基-3’-甲基丁基)-喹唑啉-2，4-二酮Rt＝8.6min.，MS-FAB(M/z)＝276δ(ppm)＝171.1(COOH)，161.7(C2)，149.7(C1)，139.3，135.3
     127.5，122.7，115.2，113.3(aryl-C)，51.4(C1′)，37.2
     (CH2CH(CH3)2，24.8(CH2CH(CH3)2)，22.9(CH2CH(CH3)2)，
     21.7(CH2CH(CH3)2).b)、3-(1’-羧基-2’-羧乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Figure A9880613300262
Rt＝5.3min，δ(ppm)＝171.9，170.4(COOH)，161.5(C2)，149.9(C1)，139.3，
     135.4，127.5，122.8，115.2，113.1(aryl-C)，53.5(C1′)，
     49.5(CH2).c)、3-(1’-羧基-2’-羟乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Figure A9880613300263
Rt＝2min，δ(ppm)＝169.4(COOH)，161.8(C2)，149.9(C1)，139.4，135.1，
     127.4，122.5，115.0，113.6(aryl-C)，58.1(CH2OH)，53.5
     (C1′).d)、3-(1’-羧基-2’-甲基丙基)-喹唑啉-2，4-二酮Rt＝7.73min，MS-FAB(M/z)＝262δ(ppm)＝170.4(COOH)，161.7(C2)，149.9(C1)，139.3，135.4，
     127.5，122.8，115.2，113.1(aryl-C)，57.9(C1′)，26.7
     (C)CH3)2)，22.1(C(CH3)2)，18.7(C(CH3)2)。e)、3-(1’-羧基-1’-甲基乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Figure A9880613300272
Rt＝6.3min，MS-FAB(M/z)＝234f)、3-(1’-羧基-2’-甲基丁基)-喹唑啉-2，4-二酮Rt＝8.5min，MS-FAB(M/z)＝262δ(ppm)＝170.4(COOH)，161.7(C2)，149.9(C1)，139.3，135.4，
     127.5，122.8，115.2，113.1(aryl-C)，57.4(C1′)，32.6
     (C(CH3)C2H5)，24.5(C-CH2H5)，18.0(CH3)，10.6(CH3).g)、3-(1’-羧基-2’-苯基乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Figure A9880613300281
             Rt＝8.5min，
             MS-FAB(M/z)＝310h)、3-(1’-羧基-3’-硫代甲基乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Figure A9880613300282
Rt＝7.6min，MS-FAB(M/z)＝294i)、3-(1’-羧基-2’-对羟苯基乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Figure A9880613300283
Rt＝6.8min，MS-FAB(M/z)＝328j)、3-(1’-羧基-2’-对甲氧基苯基乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Figure A9880613300291
Rt＝8.4min，MS-FAB(M/z)＝340k)、3-(1’-羧基-2’-对硝基苯基乙基)-喹唑啉-2，4-二酮
Figure A9880613300292
Rt＝8.5min，MS-FAB(M/z)＝3551)、3-(3’-羧基丙基)-喹唑啉-2，4-二酮Rt＝6.5min，MS-FAB(M/z)＝248m)、3-(1’-羧基丙基)-喹唑啉-2，4-二酮Rt＝7.2min，MS-FAB(M/z)＝248n)、3-(1’-羧基-5’-戊基)-萘并喹唑啉-2，4-二酮Rt＝4.7min，MS-FAB(M/z)＝341o)、3-(1’-羧乙基)-6-碘代喹唑啉-2，4-二酮Rt＝8.2min，MS-FAB(M/z)＝360p)、3-(1’-羧基-3’-甲基丁基)--6-碘代喹唑啉-2，4-二酮
Figure A9880613300311
Rt＝10.1min.δ(ppm)＝170.9(COOH)，160.5(C2)，149.5(C1)，143.3，138.9，
     135.4，117.6，115.4，85.5(aryl-C)，51.6(C1′)，37.2
     (CH2CH(CH3)2)，24.8(CH2CH(CH3)2)，22.9(CH2CH(CH3)2)，
      21.7(CH2CH(CH3)2)q)、3-(1’-氨甲酰基-3’-甲基丁基)-喹唑啉-2，4-二酮Rt＝7.81min.MS-FAB(M/z)＝275
在合成和根据下述说明操作后，通过碱性断开(对碱不稳定化合物)得到3-(1’-羧基-2’-(3”-N-叔丁氧基羰基吲哚基)乙基)喹唑啉-2，4-二酮。
将100mg与聚合物结合的式VII喹唑啉二酮与3ml THF和1ml的1M LiOH的水溶液混合并振摇4小时。将该溶液过滤并与5ml乙酸乙酯和5ml浓乙酸混合，分离两相。浓缩有机相得到式VII的喹唑啉二酮。
r)、3-(1’-羧基-2’-(3”-N-叔丁氧基羰基吲哚基)乙基)喹唑啉-2，4-二酮Rt＝10.9min.MS-FAB(M/z)＝449实施例2
将式VII化合物衍化得到式I化合物。
在N2下，将112mg(大约0.1mmol)与聚合物结合的喹唑啉二酮VII悬浮在2ml THF中，加入1ml(0.5mmol)0.5M KHMDS的甲苯溶液。将该悬浮液振摇2小时，然后加入0.5g(3mmol)溶解在2mlTHF中的苄基溴并连续振摇(16小时)。过滤并用THF洗涤后，重复用KHMDS和苄基溴洗涤。
如实施例1所述，将产品在酸性或碱性条件下与聚合物分离。
a)、1-苯基甲基-3-(1’-羧基-3’-甲基丁基)-喹唑啉-2，4-二酮Rt＝11.3min.MS-FAB(M/z)＝366

Claims (7)

1.制备式I化合物的方法
Figure A9880613300021
该方法包括，将式II化合物与式III的N-保护的2-氨基苯甲酸衍生物反应或与式IV的N-羧基邻氨基苯甲酸酐衍生物反应得到式V化合物然后，将后者与式VI化合物反应
Figure A9880613300031
得到式VII化合物
Figure A9880613300032
接着，用式VIII(R8-FG)化合物烷基化，得到式I化合物，
其中，在式I-VIII中所提到的变量和取代基具有下列含义：
(P)固相
(A)O、NH，
R1、R2彼此独立地为氢、取代或未取代的C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基、芳基、在环系统中含一个或多个杂原子的杂芳基、C1-C4-烷基芳基或在环中含一个或多个杂原子的C1-C4-烷基杂芳基或者R1和R2一起形成在环中具有3-8个碳原子的环，
R3、R4彼此独立地为H、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、芳基、杂芳基、卤素、NR5R6、OR6、SR6、COOR6、CONR5R6、硝基、氰基或者R3和R4一起形成稠合的芳香族或脂肪族系统，
R5为H、取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C8-炔基、芳基、在环中含有或不含一个或多个杂原子的C3-C8-环烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基杂芳基、C1-C6-烷基-(Z)m-CO-、C3-C6-链烯基-(Z)m-CO-、芳基-(Z)m-CO-、C1-C4-烷基芳基-(Z)m-CO-、C3-C8-环烷基-(Z)m-CO-、C1-C8-烷基-SO2-、芳基-SO2-、C1-C4-烷基芳基-SO2-，
R6为H、取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基杂芳基，
R7为取代或未取代的C1-C6-烷基-OCO-、C3-C6-链烯基-OCO-、C3-C8-环烷基-OCO-、C1-C4-烷基芳基-OCO-，
R8为取代或未取代的C1-C6-烷基、C1-C4-烷基芳基、在环系统中具有一个或多个杂原子的C1-C4-烷基杂芳基，
(Z)O、NH
(m)0、1
X、Y彼此独立地为0-6，
D、E彼此独立地为咪唑基、三唑基、硝苯基、卤素、琥珀酰亚胺基、五氟苯酚基或OCCl3，
Q为酸活化基团，
FG为离去基团。
2.制备式VII化合物的方法，该方法包括，将式II化合物与式III的N-保护的2-氨基苯甲酸衍生物反应或与式IV的N-羧基邻氨基苯甲酸酐衍生物反应，得到式V化合物，然后，将后者与式VI化合物反应，得到式VII化合物，其中，各式和在式I-VII中所提到的变量和取代基具有权利要求1中所述的含义。
3.制备式I化合物的方法，该方法包括，将式V化合物与式VI化合物反应，得到式VII化合物，接着，用式VIII(R8-FG)化合物烷基化，得到式I化合物，其中，各式和在式I和V-VIII中所提到的变量和取代基具有权利要求1中所述的含义。
4.制备式VII化合物的方法，该方法包括，将式V化合物与式VI化合物反应，得到式VII化合物，其中，各式和在式V-VII中所提到的变量和取代基具有权利要求1中所述的含义。
5.用权利要求1-4中任一项的方法来制备物质库的用途。
6.制备包含很多式IX化合物的物质库的方法
Figure A9880613300041
其中R9为氢或R8，G为NR10R11或OR11并且R10和R11彼此独立地为R6，其它变量和取代基R1-R8具有权利要求1中所述的含义，其中，将式I或VII化合物与固相断开。
7.权利要求5或6中所述得到的物质库在筛选中的应用。
CN98806133A 1997-06-13 1998-05-29 喹唑啉二酮的固相制备方法及其应用 Pending CN1260785A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19724983.3 1997-06-13
DE19724983A DE19724983A1 (de) 1997-06-13 1997-06-13 Verfahren zur Herstellung von Chinazolindionen an fester Phase und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1260785A true CN1260785A (zh) 2000-07-19

Family

ID=7832355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98806133A Pending CN1260785A (zh) 1997-06-13 1998-05-29 喹唑啉二酮的固相制备方法及其应用

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0988291A1 (zh)
JP (1) JP2002507199A (zh)
KR (1) KR20010013697A (zh)
CN (1) CN1260785A (zh)
AU (1) AU8108498A (zh)
CA (1) CA2294175A1 (zh)
DE (1) DE19724983A1 (zh)
WO (1) WO1998056770A1 (zh)
ZA (1) ZA985122B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675226A (zh) * 2012-05-24 2012-09-19 西南大学 3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物及其制备方法和应用
CN102993105A (zh) * 2012-12-19 2013-03-27 西南大学 1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0010402A (pt) * 1999-03-09 2002-01-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Processo para preparação de derivados de quinazolina
SE519172C2 (sv) * 2000-06-07 2003-01-21 Lightup Technologies Ab Fastfas syntes av cyaninfärgämnen
EP1583747A2 (en) * 2002-12-31 2005-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatases
US7439249B2 (en) 2002-12-31 2008-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0747582B2 (ja) * 1989-12-11 1995-05-24 杏林製薬株式会社 キナゾリン―３―アルカン酸誘導体とその塩およびその製造法
PL166839B1 (en) * 1990-04-24 1995-06-30 Dresden Arzneimittel Method of obtaining novel 3-(mercaptoalkyl)-quinazolino-(1h,3h)-diones-2,4
DE4341665A1 (de) * 1993-12-07 1995-06-08 Basf Ag Bicyclen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
WO1998018781A2 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Versicor, Inc. Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries, their preparation and the use of fused 2,4-pyrimidinediones derivatives as antimicrobial agents

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675226A (zh) * 2012-05-24 2012-09-19 西南大学 3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物及其制备方法和应用
CN102993105A (zh) * 2012-12-19 2013-03-27 西南大学 1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其制备方法和应用
CN102993105B (zh) * 2012-12-19 2014-06-11 西南大学 1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU8108498A (en) 1998-12-30
CA2294175A1 (en) 1998-12-17
WO1998056770A1 (de) 1998-12-17
ZA985122B (en) 1999-12-13
KR20010013697A (ko) 2001-02-26
DE19724983A1 (de) 1998-12-17
EP0988291A1 (de) 2000-03-29
JP2002507199A (ja) 2002-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012528802A (ja) ３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの合成方法及びその中間体
JP2007022932A (ja) アミノ酸−ｎ−カルボキシ無水物の製造方法
CN1260785A (zh) 喹唑啉二酮的固相制备方法及其应用
Sciciński et al. The solid phase synthesis of a series of tri-substituted hydantoin ligands for the somatostatin SST5 receptor
Vedejs et al. Solution-Phase Synthesis of a Hindered N-Methylated Tetrapeptide Using Bts-Protected Amino Acid Chlorides: Efficient Coupling and Methylation Steps Allow Purification by Extraction
JPH06256225A (ja) アミド類およびペプチド類の製造方法
Ten Brink et al. Solid‐phase synthesis of C‐terminally modified peptides
CN105669651A (zh) 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
Pathak et al. Synthesis of combinatorial libraries based on terpenoid scaffolds
EP4083054A1 (en) Method for producing pna oligomer in solution process
WO2002068382A1 (en) Process for preparing sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives
CN112851536B (zh) 一种利用嘧啶类缩合剂点击构建酰胺键的方法及其在酰胺和多肽合成中的应用
CA2268544A1 (en) N.alpha.-2-(4-nitrophenylsulfonyl)ethoxycarbonyl-amino acids
US7960558B2 (en) Pharmaceutical intermediate for synthesizing ACE inhibitors and the use thereof
Kudaj et al. An efficient synthesis of optically pure?-alkyl-?-azido-and?-alkyl-?-aminoalanines via ring opening of 3-amino-3-alkyl-2-oxetanones
CN107082777B (zh) 手性α、γ-二氨基二酸衍生物及其合成方法
CN101553463B (zh) Ace-抑制剂合成中的药物中间体及其用途
Sandulenko et al. Development of Privileged Groebke-Blackburn-Type 4-(3-aminoimidazo [1, 2-a] pyridin-2-yl) benzoic Acid Core into a Combinatorial Library on Solid Phase
Kudaj et al. An efficient synthesis of optically pure α-alkyl-β-azido-and α-alkyl-β-aminoalanines via ring opening of 3-amino-3-alkyl-2-oxetanones
KR20000065816A (ko) 파라 및/또는 메타-치환 시아노페닐알라닌 유도체의 새로운 합성방법
EP0960084A1 (en) Novel solid-phase synthesis techniques for preparing multiple analogous compounds
Heinonen et al. Synthesis of Achiral α, α‐Bis (aminomethyl)‐β‐alanines and Their Use in the Preparation of Branched β‐Peptide Conjugates of N‐2‐Alkyl‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroisoquinolines on Solid Support
Javed et al. A synthesis of potential new antiarrhythmic agents
Rühl et al. Hexafluoroacetone as protecting and activating reagent: Site-selective functionalization of iminodiacetic acid
JP2005097119A (ja) ペプチド誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication