JP2007022932A - アミノ酸−n−カルボキシ無水物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
一般に、アミノ酸−N−カルボキシ無水物の合成法としては、1906年にLeuchsによって見出された方法(Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1906, 39, 857-859)、Curtiusらの方法(J. Prakt. Chem., 1930, 125, 211-302)、Fuchs-Farthing法(Nature(London), 1950, 165, 647. J. Chem. Soc., 1951, 3218-3222)が知られている。中でも、アミノ酸とホスゲンとの反応によって高収率でアミノ酸−N−カルボキシ無水物が得られるFuchs-Farthing法はその主流となっている。
しかしながら、ホスゲンはきわめて毒性の強いガスであるため、環境問題、安全性の観点からその取り扱いには厳重な注意が必要である。そのため、ホスゲンの使用は厳しく制限され、アミノ酸−N-カルボキシ無水物の工業的利用を制約している。
(I)アミノ酸とN,N‐カルボニルジイミダゾールとの反応によってアミノ酸−N−カルボキシ無水物を製造する方法(特許文献1:米国特許第5359086号明細書)。
(II)N‐カルバモイルアミノ酸とNO/O2混合ガスとの反応によってアミノ酸−N−カルボキシ無水物を製造する方法(非特許文献1:Tetrahedron Letters, 1996, 37, 9043)。
(III)アミノ酸と二酸化炭素とを超臨界状態で反応させることでアミノ酸−N−カルボキシ無水物を製造する方法(特許文献2:特開平11‐29560号公報)。
(IV)遷移金属触媒の存在下でのアルデヒドと一酸化炭素との反応でアミノ酸−N−カルボキシ無水物を製造する方法(特許文献3:特開2000‐327666号公報)。
(V)アミノ酸とジ‐tert‐ブチルトリカーボネートとの反応によってアミノ酸−N−カルボキシ無水物を製造する方法(特許文献4:特開2002‐322160号公報、非特許文献3:Macromolecules 2004, 37, 251)。
(VI)N‐ニトロフェニルクロロホーメートとN-ヒドロキシスクシンイミドとの反応によって得られたN‐(4‐ニトロフェニノキシカルボニルオキシ)スクシンイミドをアミノ酸と反応させてN‐(4‐ニトロフェニノキシカルボニル)アミノ酸を得て、N‐(4‐ニトロフェニノキシカルボニル)アミノ酸からアミノ酸アミドを合成する中間体としてアミノ酸−N−カルボキシ無水物を経由する方法(非特許文献2:Chemistry Letters, 2003, 32, 830)。
以上のように、従来知られている方法は、毒性の高い原料の使用、光学活性なアミノ酸−N−カルボキシ無水物を得られないなどの問題があり、これらの問題を克服したアミノ酸−N−カルボキシ無水物の合成法は従来知られていなかった。
に、上記式(1)で表される化合物を添加して反応させ、下記式(3)で表されるアミノ酸エステル−カルバメート体
を得て、当該アミノ酸エステル‐カルバメート体にエステル脱保護剤を添加することにより得られる生成物を採取することにより、下記式(4)で表されるアミノ酸−カルバメート体
を得て、当該アミノ酸‐カルバメート体を加熱することにより得られる生成物を採取することを特徴とするアミノ酸−N−カルボキシ無水物の製造方法に関する。
本発明では、さらに反応助剤の存在下に反応を行うことが好ましい。
ここで、反応助剤としては、イオン交換樹脂、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化クロムなどの固体塩基化合物、ゼオライト類、アルミノシリケート類などの表面酸点を有する無機酸化物(塩)、およびモレキュラーシーブ類、珪藻土、シリカゲルなどの水分吸着不活性化機能を有する固体化合物の群から選ばれた少なくとも1種が好ましい。
アミノ酸が複数個のカルボキシル基あるいはアミノ基を有するときは、反応に関与するもの以外を保護することが望ましい。保護方法としては、特に限定されないが、カルボキシル基の場合はメチル基、エチル基、ベンジル基、t‐ブチル基などで置換する方法が例示される。アミノ基の場合は、カルボベンジルオキシ基、t‐ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基などで置換する方法が例示される。好適に用いられるカルボキシル基保護アミノ酸としては、γ-ベンジル-L-グルタミン酸などがある。
式(1)で表される化合物の具体例としては、ビス(4‐ニトロフェニル)カーボネート、ビス(2‐ニトロフェニル)カーボネート、ビス(2,4‐ジニトロフェニル)カーボネート、ビス(2,4,6‐トリニトロフェニル)カーボネート、ビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート、ビス(4‐クロロフェニル)カーボネート、ビス(2,4‐ジクロロフェニル)カーボネート、ビス(2,4,6‐トリクロロフェニル)カーボネートなどが例示できる。このような、電子吸引性置換基を有するカーボネート化合物を用いることで、高収率のアミノ酸−N−カルボキシ無水物を得ることができる。
本発明の製造方法における式(1)で表される化合物(カーボネート化合物)の使用量は特に限定されないが、アミノ酸またはその誘導体1モルに対して、通常、0.1〜10モル、好ましくは0.5〜5モル、さらに好ましくは0.8〜1.5モルである。
本発明で使用できる有機溶媒を具体的に例示すると、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類;酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;ジメチルカーボネートなどのカーボネート類、ヘキサン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類などが挙げられる。有機溶媒の使用は必須ではなく、使用量の制限は特に無い。またこれらの溶媒は単一で使用してもよく、2種類以上を混合して使用しても良い。
反応助剤の使用量は特に限定されないが、アミノ酸またはその誘導体100重量部に対して、1〜1,000重量部、好ましくは10〜200重量部である。
また、上記反応は、ルイス酸の存在下でも行うことができる。ルイス酸としては特に限定されないが、チタンテトライソプロポキシド、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリス(ペンタフルオロフェニル)ボランなどが例示できる。ルイス酸の使用量は特に限定されないが、アミノ酸またはその誘導体1モルに対して、0.05〜5モル、好ましくは0.1〜1モルである。
生成したアミノ酸−N−カルボキシ無水物は、通常用いられる方法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどによって精製される。
式(2)で表されるアミノ酸エステルは特に限定されないが、アミノ酸エステル‐塩酸塩のようなアミノ酸エステル‐酸塩にアミンなどの塩基化合物を作用させることによって得られるものを使用することができる。ここで、アミノ酸エステル−酸塩としては、アミノ酸エステル塩酸塩、アミノ酸エステル硫酸塩、およびアミノ酸エステルp‐トルエンスルホン酸塩などが例示される。式(2)で表されるアミノ酸エステルは、脱保護が容易にできる理由からt−ブチルエステルが好ましく用いられる。アミンは、トリエチルアミン、ピリジン、およびイミダゾールなどが例示される。
本発明の製造方法における脱保護剤としては、特に限定されないが、トリフルオロ酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが例示できる。
このような反応条件で反応を行うことにより、アミノ酸−N−カルボキシ無水物が生成する。
生成したアミノ酸−N−カルボキシ無水物は、通常用いられる方法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィーなどによって精製される。
窒素雰囲気下、ジムロート冷却管を取り付けた25mL容量の二口丸底フラスコにフェニルアラニン165mg(1mmol)、テトラヒドロフラン10mLを入れ、その溶液にビス(4−ニトロフェニル)カーボネート304mg(1mmol)を添加し、60℃で27時間撹拌した。
この反応混合物をジオキサンを内部標準としてNMR定量することにより、収率13%でN‐カルボキシフェニルアラニン無水物が得られていることがわかった。さらに、この反応混合物をカラム単離することにより、19mg(単離収率10%)のN‐カルボキシフェニルアラニン無水物を得た。
N‐カルボキシフェニルアラニン無水物のスペクトルデータ;1H NMR (CDCl3) δ2.98-3.30(m,2H), 4.52-4.55(m,1H,-CH<), 6.21(brs,1H,-NH-), 7.17-7.38(m,5H). 13C NMR (CDCl3) δ37.76, 58.80, 127.98, 129.16, 129.20, 133.81, 151.88, 168.65.
N‐カルボキシフェニルアラニン無水物の参考文献;Macromolecules 2004, 37, 251.
窒素雰囲気下、ジムロート冷却管を取り付けた25mL容量の二口丸底フラスコにフェニルアラニン165mg(1mmol)、テトラヒドロフラン10mLを入れ、その溶液にビス(2,4−ジニトロフェニル)カーボネート394mg(1mmol)を添加し、60℃で91時間撹拌した。
この反応混合物をジオキサンを内部標準としてNMR定量することにより、収率100%でN‐カルボキシフェニルアラニン無水物が得られていることを確認した。
窒素雰囲気下、ジムロート冷却管を取り付けた25mL容量の二口丸底フラスコにフェニルアラニン165mg(1mmol)、テトラヒドロフラン10mLを入れ、その溶液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート396mg(1mmol)を添加し、60℃で60時間撹拌した。
この反応混合物をジオキサンを内部標準としてNMR定量することにより、収率56%でN‐カルボキシフェニルアラニン無水物が得られていることを確認した。
窒素雰囲気下、ジムロート冷却管を取り付けた25mL容量の二口丸底フラスコにイソロイシン131mg(1mmol)、テトラヒドロフラン10mLを入れ、その溶液にビス(4−ニトロフェニル)カーボネート304mg(1mmol)を添加し、60℃で67時間撹拌した。
この反応混合物をジオキサンを内部標準としてNMR定量することにより、収率32%でN‐カルボキシイソロイシン無水物が得られていることがわかった。さらに、この反応混合物をカラム単離することにより、44mg(単離収率28%)のN‐カルボキシイソロイシン無水物を得た。
N‐カルボキシイソロイシン無水物のスペクトルデータ;1H NMR (CDCl3) δ0.97(t,J=7.4Hz,3H), 1.06(d,J=6.8Hz,3H), 1.32-1.56(m,2H), 1.93-2.03(m,1H), 4.28-4.30(m,1H,-CH<), 7.13(brs,1H,-NH-). 13C NMR (CDCl3) δ11.29, 14.72, 24.18, 37.27, 62.38, 153.51, 168.85.
N‐カルボキシイソロイシン無水物の参考文献;J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 12919.
窒素雰囲気下、ジムロート冷却管を取り付けた25mL容量の二口丸底フラスコにイソロイシン131mg(1mmol)、テトラヒドロフラン10mLを入れ、その溶液にビス(2,4−ジニトロフェニル)カーボネート394mg(1mmol)を添加し、60℃で49時間撹拌した。
この反応混合物を、ジオキサンを内部標準としてNMR定量することにより、収率90%でN‐カルボキシイソロイシン無水物が得られていることを確認した。
窒素雰囲気下、ジムロート冷却管を取り付けた25mL容量の二口丸底フラスコにイソロイシン131mg(1mmol)、テトラヒドロフラン10mLを入れ、その溶液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート396mg(1mmol)を添加し、60℃で42時間撹拌した。
この反応混合物を、ジオキサンを内部標準としてNMR定量することにより、収率69%でN‐カルボキシイソロイシン無水物が得られていることを確認した。
窒素雰囲気下、ジムロート冷却管を取り付けた25mL容量の二口丸底フラスコにγ‐ベンジル‐L‐グルタミン酸237mg(1mmol)、テトラヒドロフラン10mLを入れ、その溶液にビス(4−ニトロフェニル)カーボネート304mg(1mmol)を添加し、60℃で72時間撹拌した。
この反応混合物をジオキサンを内部標準としてNMR定量することにより、収率39%でN‐カルボキシ‐α‐グルタミン酸‐γ‐ベンジル無水物が得られていることがわかった。さらに、この反応混合物をカラム単離することにより、76mg(単離収率29%)のN‐カルボキシ‐α‐グルタミン酸‐γ‐ベンジル無水物を得た。
N‐カルボキシ‐α‐グルタミン酸‐γ‐ベンジル無水物のスペクトルデータ;1H NMR (CDCl3) δ2.07-2.31(m,2H), 2.57-2.61(m,2H), 4.37-4.40(m,1H,>CH-), 5.13(s,2H), 6.69(brs,1H,-NH-), 7.26-7.40(m,5H). 13C NMR (CDCl3) δ26.85, 29.75, 56.87, 67.07, 128.33, 128.55, 128.68, 135.18, 151.92, 169.34, 172.35.
N‐カルボキシ‐α‐グルタミン酸‐γ‐ベンジル無水物の参考文献;Macromolecules 2004, 37, 251.
窒素雰囲気下、ジムロート冷却管を取り付けた25mL容量の二口丸底フラスコにγ‐ベンジル‐L‐グルタミン酸237mg(1mmol)、テトラヒドロフラン10mLを入れ、その溶液にビス(2,4−ジニトロフェニル)カーボネート394mg(1mmol)を添加し、60℃で84時間撹拌した。この反応混合物を、ジオキサンを内部標準としてNMR定量することにより、収率98%でN‐カルボキシ‐α‐グルタミン酸‐γ‐ベンジル無水物が得られていることを確認した。
窒素雰囲気下、ジムロート冷却管を取り付けた25mL量の二口丸底フラスコにγ‐ベンジル‐L‐グルタミン酸237mg(1mmol)、テトラヒドロフラン10mLを入れ、その溶液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート396mg(1mmol)を添加し、60℃で149時間撹拌した。この反応混合物を、ジオキサンを内部標準としてNMR定量することにより、収率77%でN‐カルボキシ‐α‐グルタミン酸‐γ‐ベンジル無水物が得られていることを確認した。
窒素雰囲気下、ジムロート冷却管を取り付けた25mL容量の二口丸底フラスコに、γ‐ベンジル‐L‐グルタミン酸237mg(1mmol)、モレキュラーシーブ4A 237mg、テトラヒドロフラン10mLを入れ、その溶液にビス(2,4−ジニトロフェニル)カーボネート394mg(1mmol)を添加し、60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を、ジオキサンを内部標準としてNMR定量することにより、収率100%でN‐カルボキシ‐α‐グルタミン酸‐γ‐ベンジル無水物が得られていることを確認した。
窒素雰囲気下、25mL容量の丸底フラスコにフェニルアラニンt-ブチルエステル塩酸塩257mg(1mmol)、テトラヒドロフラン10mLを入れ、その溶液にトリエチルアミン101mg(1mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、フェニルアラニンt-ブチルエステルのテトラヒドロフラン溶液を得た。その溶液にビス(4−ニトロフェニル)カーボネート304mg(1mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。この反応混合物を、ジオキサンを内部標準としてNMR定量することにより、収率97%でN‐(4‐ニトロフェノキシカルボニル)フェニルアラニンt‐ブチルエステルが得られていることがわかった。さらに、この反応混合物をカラム単離することにより、352mg(単離収率91%)のN‐(4‐ニトロフェノキシカルボニル)フェニルアラニンt‐ブチルエステルを得た。
N‐(4‐ニトロフェノキシカルボニル)フェニルアラニンt‐ブチルエステルのスペクトルデータ;1H NMR (CDCl3) δ1.45(s,9H), 3.19-3.22(m,2H), 4.55-4.61(m,1H), 5.62-5.63(m,1H), 7.21-7.35(m,7H), 8.22-8.25(m,2H).
N‐(4‐ニトロフェノキシカルボニル)フェニルアラニンt‐ブチルエステルの参考文献;特開平9‐118662号公報
N‐(4‐ニトロフェノキシカルボニル)フェニルアラニンのスペクトルデータ;1H NMR (CDCl3) δ3.18-3.34(m,2H), 4.76-4.81(m,1H),5.51-5.53(m,1H),7.23-7.40(m,7H), 8.23-8.27(m,2H).
N‐(4‐ニトロフェノキシカルボニル)フェニルアラニンの参考文献;Chem. Lett. 2003, 32, 830.
Claims (4)
- 下記式(2)のアミノ酸エステル
に、請求項1記載の式(1)で表される化合物を添加して反応させ、下記式(3)で表されるアミノ酸エステル−カルバメート体
を得て、当該アミノ酸エステル‐カルバメート体にエステル脱保護剤を添加することにより得られる生成物を採取することにより、下記式(4)で表されるアミノ酸−カルバメート体
を得て、当該アミノ酸‐カルバメート体を加熱することにより得られる生成物を採取することを特徴とするアミノ酸−N−カルボキシ無水物の製造方法。 - さらに、反応助剤の存在下に反応を行う請求項1または2記載のアミノ酸−N−カルボキシ無水物の製造方法。
- 反応助剤が、イオン交換樹脂、固体塩基化合物、表面酸点を有する無機酸化物(塩)、および水分吸着不活性化機能を有する固体化合物の群から選ばれた少なくとも1種である請求項3記載のアミノ酸−N−カルボキシ無水物の製造方法。
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