JP4203786B2 - Ｎ−無水カルボン酸の生成方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、対応するアミノ酸とホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンとからＮ−無水カルボン酸（Ｎ−carbocyanhydride）を製造する方法の改良に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
α-、β-またはγ−アミノ酸から得られるＮ−無水カルボン酸（省略形ＮＣＡ）はその酸基の活性から極めて有用な化合物である。すなわち、この化合物の酸基は任意の求核単位と反応することができ、アミン基と反応させてアミド基を容易に製造することができ、従って、容易に重合し、ペプチドの形成に利用することができる。また、アルコールとの反応によってエステル結合を容易に形成できる。また、他の酸基を還元する場合にも重要である。
【０００３】
Ｎ−無水カルボン酸の製造方法はいくつか知られている。最も一般的で最も直接的な方法の１つはアミノ酸またはその塩酸塩を溶媒中でホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンと反応させる方法である。
ホスゲンを用いる一般的な反応方法は以下の通りである：
【０００４】
【化１】

（ここで、Ｒはα-、β-またはγ−アミノ酸の主ラジカルを表し、Ｒ'は水素原子またはアミノ酸の第二アミノ基のラジカルを表し、Ｒ'はＲと一緒に環を形成していてもよい）。
【０００５】
この反応ではＮ−無水カルボン酸の外に多量の塩酸（ＮＣＡ１モルに対して２モルの塩酸）が形成されるということは知られている。塩酸は反応性が高いため、塩酸が媒体中に存在すると副反応が起こり、塩素化副生成物が生じる。これらの塩素化不純物は製造されたＮＣＡ中に残留する。されは品質面および収率面で大問題になる。すなわち、これらの不純物はＮＣＡの重合反応を著しく妨害する。従って、重合を正しく行わせるためにはＮＣＡモノマー中に存在する塩素化物の量を十分に少なくする必要がある。一般に、加水分解可能な塩素は０．０５重量％以下でなければならない。
しかし、実際に公知のプロセスで塩基性化合物の非存在で反応を実施した場合には、加水分解可能な塩素の量を上記のような低レベルにすると、反応を反復して実施するのが困難になる。塩酸を中和するために塩基性化合物を添加した場合には望ましくないＮＣＡの重合が活性化され、媒体中にＮＣＡの重合化物ができる危険がある。
【０００６】
公知法のさらに他の問題点は溶媒の選択にある。すなわち、エチルアセテートのような脂肪酸エステルやジクロロメタンまたはトルエンのような非極性中でのＮＣＡの生成反応は一般に非常に遅く、不完全であるということは分かっている。テトラヒドロフランやジオキサンのようなエーテル類の溶媒中では反応は速いが、これらの溶媒はホスゲンおよび塩酸に対して完全には不活性でないため、他の不純物が生じる。
従って、アミノ酸とホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンとを直接反応さる公知の方法を改良して、優れた収率および純度、特に加水分解可能な塩素のレベルを０．０５％以下にすることができるＮＣＡの製造方法が求められている。さらに、最も不活性な溶媒中でも反応時間を短くすることが望まれている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこうした要望を満たす方法を提供する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明方法では、対応するα−、β−またはγ−アミノ酸またはこれらの塩とホスゲン、ジホスゲンおよび／またはトリホスゲンとを溶媒中で反応させてＮ−無水カルボン酸を製造する際に、反応時間の全体または一部において、一つまたは複数のエチレン性２重結合を有する不飽和有機化合物の存在下で反応を行い、この不飽和有機化合物の分子の残部は媒体中に存在する化合物に対して不活性であり且つ少なくとも１つのエチレン性２重結合の炭素の1つはハロゲン原子以外の置換基で完全に置換されている。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の新規な方法を用いることによって従来技術の上記問題は解決する。すなわち、放出された塩酸は形成される不飽和有機化合物のエチレン性２重結合すなわち不飽和結合と結合する。従って、塩酸によって生じる多数の副反応が抑制され、その結果、好ましくない不純物の生成もまた抑制される。さらに、反応の平衡も所望のＮＣＡが製造される方向へ移動し、従って、反応速度が加速される。
第二アミン基を有するアミノ酸の変換の場合、不飽和有機化合物の存在によってトリエチルアミンやＮ−メチルモルホリン等の第三アミンの媒体への添加は無意味になるというもことも確認された。これらのアミンは媒体中で先ず最初に形成される中間体としての塩化カルバモイルを環化するのに必要なものと当業者はこれまで考えていた。
本発明方法では、アミン基が第1アミンでも第２アミンでもよい環式または非環式の天然または合成の大部分のα−アミノ酸、特にホスゲン、ジホスゲンおよび／またはトリホスゲンと反応する公知の全てのα−アミノ酸のＮ−無水カルボン酸およびその誘導体を得ることができる。
本発明はさらに、第1アミンまたは第２アミンを有するβ−およびγ−アミノ酸のＮ−無水カルボン酸とその誘導体を得るのにも極めて有用である。すなわち、これらの化合物は従来法で製造するのは困難である。
【００１０】
出発化合物として使用されるアミノ酸はα−、β−およびγ−アミノ酸であるのが好ましく、反応性の酸基と反応性のアミノ基との間に位置する一つまたは複数のα−、β−およびγ−炭素は必要に応じて置換された、または、非置換のアルキル炭化水素質鎖を形成し、このアルキル鎖は置換された、または、非置換の直鎖または分岐アルキル基中、および／または、置換された、または、非置換のシクロルアキルまたはヘテロアルキル環中にその全部または一部が含まれていてもよい。上記置換基はアミノ酸中に通常存在する基および元素、例えばヒドロキシル、カルボキシル、メルカプト、アルキルチオ、アルキルジチオ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキロキシまたはアリールオキシ基、フッ素、塩素、臭素または沃素原子等のハロゲン原子或いはアルキル基で置換されていてもいなくてもよいアミノ基、グアニジン基またはアミド基にすることができる。
【００１１】
特に、上記置換基で置換されていても置換されていなくてもよい1〜７個の炭素原子を有するアルキル基を有するアミノ酸にすることができる。アリール基は置換されていないか、フッ素、塩素、臭素または沃素原子等のハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、アリロキシ、アリール、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキルアミノ、ニトロまたはトリフルオロメチル基の中から選択される置換基で置換できる。特に、アリール基は置換されたまたは非置換のフェニル基またはナフチル基にすることができる。
【００１２】
シクロアルキル基は置換された、または置換されていない３〜７個の炭素原子を有する環で構成される。ヘテロ環は置換されていても、置換されていなくてもよく、環に窒素、酸素または硫黄原子の中から選択される少なくとも一種のヘテロ原子を有するシクロアルキルまたはアリール基である。
シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の置換基はアルキル基またはアリール基について説明した上記置換基の中から選択される。ヘテロアリール基の置換基はアリール基について説明した上記置換基の中から選択される。
ヘテロアリール基は置換または非置換の２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジニル、４−イミダゾリルおよび３−インドリル基にするのが好ましい。
【００１３】
アミノ酸は各種形態でよく、特にこれが一つまたは複数の不斉炭素を有する場合には各種の鏡象体、ラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物或いは純粋なステレオ異性体にすることができる。
アミノ酸が本発明方法の条件下で反応が可能な官能基（無水物環を形成するアミノ基および酸基以外）を有する場合、その官能基は公知の方法で保護基でマスクする。
アミノ酸の例としてはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、リシン、δ−ヒドロキシリシン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、システイン、メチオニン、チロシン、サイロキシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトファン、ヒスチジンおよびこれらの誘導体等の最も一般的なアミノ酸が挙げられる。
【００１４】
反応性アミノ基は第１級または２級のアミノ基でよい。従って、窒素原子はこのクラスのアミンに一般的な置換または未置換の脂肪族基、脂環式基、アリール基を有することができる。特に、このラジカルは上記置換基で置換することができる。
アミノ基のラジカルはアミノ酸の他の基、例えばプロリン中の残りの基と一緒に環を形成することができ、この環は非置換でも、置換されていてもよい。このラジカルが反応基を有する場合には、従来方法で保護することができる。
【００１５】
アミノ基のラジカルの例としては特にアルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基を挙げることができ、これらは例えば米国特許第４，６８６，２９５号に記載のホスゲンを用いた新規なＮＣＡの製造法で用いる置換基、特にアルコキシカルボニル、アリロキシカルボニルおよびアラルキロキシカルボニル基の中から選択される一つまたは複数の基で置換することができる。
出発化合物としてアミノ酸の代わりにその塩を用いることもできる。「アミノ酸の塩」という用語はアミノ基と有機酸または無機酸との反応によって得られる塩、例えば硫酸塩、酢酸塩、トルエンスルホネート、メタンスルホネート、好ましくはハロゲン化水素、特に塩酸塩および臭化水素塩を意味する。塩酸塩が好ましい塩である。
【００１６】
本発明方法はアミノ酸のＮ−無水カルボン酸、例えばＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アラニン、ロイシン、アラニン、Ｎ−(トリフルオロアセチル)リシンまたはグルタミン酸のγ−ベンジルエステルまたはγ−メチルエステル等のＮ−無水カルボン酸を得るのに適している。
本発明方法ではホスゲン、ジホスゲンおよび／またはトリホスゲンをアミノ酸と反応させてＮ−無水カルボン酸の環を形成する。ホスゲン用いるのが好ましい。
【００１７】
アミノ酸に対してホスゲンを過剰にする必要は無い。アミノ酸またはその塩１モル当たり１〜２モルのホスゲンを添加するのが好ましい。対応する量のジホスゲンまたはトリホスゲンを添加してそれと同じホスゲン／アミノ酸比を得る。
反応は中性および極性溶媒中で行うことができる。エーテル、特にテトラヒドロフランおよびジオキサンを使用できるが、脂肪族エステル類に属する溶媒を選択するのが好ましい。
塩素化または非塩素化脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素に属する中性溶剤および非極性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエンを使用することもできる。
エステル類または炭化水素類に属する溶媒はホスゲンまたは塩酸に反応しないという利点を有する。従って、これらの溶媒の使用がより有利である。
アルキルアセテートが好ましく、中でも酢酸エチルが適している。
【００１８】
本発明では、ＮＣＡを優れた純度および収率で得るために、少なくとも一つのエチレン性２重結合を有し、その少なくとも一つのエチレン性２重結合の炭素の１つがハロゲン原子以外の置換基で置換された不飽和有機化合物が反応系中に存在していなければならない。
少なくとも一つのエチレン性２重結合を有する任意の化合物を用いることができ、それに塩酸を付加することができる。この不飽和化合物は反応系中に存在する化合物と反応する他の基および／または原子、特にニトリル基および／またはハロゲン原子等を有していてはならないということは当然である。これらが存在すると新しい不純物が生じ、収率が低下する。化合物が他の反応基を有する場合には公知の方法で保護する。
【００１９】
炭素の１つが完全に置換された２重結合を有する不飽和化合物が適している。炭化水素類に属する化合物を用いるのが好ましい。このような化合物の例としてはα−ピネンおよびジイソブテンが挙げられ、α−ピネンが好ましい化合物である。
用いる不飽和有機化合物の量は、出発化合物としてアミノ酸を選択した場合には一般にアミノ酸１モル当たり１〜３モル、アミノ酸塩の場合には１モル当たり１．５〜４モル、好ましくはそれぞれアミノ酸１モル当たり約２モル、アミノ酸塩１モル当たり約３モルである。
【００２０】
不飽和有機化合物は反応開始から反応系中に存在していてもよいが、反応中に添加してもよい。
反応は一般に０℃〜１２０℃間の通常の温度またはこれらの値に等しい温度、好ましくは約４０℃〜約９０℃で行う。
反応を実施する圧力は一般に大気圧である。減圧下、特に約５００ｍｂａｒ、特に約７００〜８００ｍｂａｒの減圧下で反応させることもできる。反応は無水条件下で行うのが好ましい。
【００２１】
本発明方法の１つの利点は反応時間が短縮され、特にエステル等の溶媒中で従来技術の半分に減らすことができることにある。エステル等の溶媒は安いので、本発明方法は経済的に実施することができる。
反応完了後、生成物を従来法で単離する。ホスゲンおよび溶媒は一般に減圧して除去する。不飽和化合物から得られた塩素化誘導体はＮＣＡの結晶化時に単離する。
結晶化後に得られるＮＣＡの収率は著しく改良され、９０％以上になる。加水分解可能な塩素の量は常に０．０５％以下であり、塩素化不純物はその量を正確に求めることができないほど低い。
従って、本発明方法で作られたＮＣＡは極めて純粋な化合物が必要とされる各種の用途、特に医薬品の製造に用いることができる。
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。
【００２２】
【実施例】
実施例１
ロイシンのＮ−無水カルボン酸（Ｈ−Ｌｅｕ−ＮＣＡ）の製造
【００２３】
【化２】

【００２４】
１リットルの酢酸エチル、次に１００ｇのＬ−ロイシン（０．７６モル、１当量）を予め窒素で不活性化されたサーモスタット制御の２．５リットル反応器中に添加する。この懸濁液を機械撹拌し、その中に２０８．０ｇのα−ピネン（１．５２モル、２当量）を導入し、混合物を５℃に冷却する。１５４．５ｇのホスゲン（１．５６モル、２．０５当量）を、温度を５℃〜１０℃に維持し、１時間バブリングしながら反応系中に導入する。続いて反応系を６０℃〜６５℃に加熱する。この温度に２時間維持した後、反応系を減圧脱気して過剰なホスゲンを除去し、全ての酢酸エチルを除去し、反応系を濃縮する。
【００２５】
その後、濃縮した反応系に加熱した７５０ｍｌの工業ヘプタンを添加する。Ｈ−Ｌｅｕ−ＮＣＡが結晶し始める。反応系を０℃〜５℃に冷却する。窒素雰囲気下で濾過する。室温で真空乾燥後、１０１．９ｇ(収率：８５％)のＬ−Ｈ−Ｌｅｕ−ＮＣＡを得る。その純度は９９．９％以上であり（ＨＰＬＣで求めた）、銀の定量測定で求めた加水分解可能な塩素の量は０．０１８重量％であった。
【００２６】
実施例２
アラニンのＮ−無水カルボン酸（Ｈ−Ａｌａ−ＮＣＡ）の製造
【００２７】
【化３】

【００２８】
１２５ｇのアラニン（Ｈ−Ａｌａ−ＯＨ）（１．４モル）を４４５ｍｌのα−ピネン（３８２ｇ、２．８モル、２当量）と９３７ｍｌの酢酸エチルとの混合物中に懸濁する。懸濁液を還流し、２０９ｇ（２．１１モル、１．５当量）の気体ホスゲンを導入する。この状態を１２時間維持した後に不溶部分が少し残る。
蒸留をして反応系から酢酸エチルとホスゲンとの８００ｍｌの混合物を単離し、残りの反応媒体を加熱条件下で濾過する。
濃縮した反応媒体中に８００ｍｌの工業ヘプタンを加熱条件下で添加して、混合物を−１０℃に一晩冷却する。結晶化した生成物を濾過し、工業ヘプタンで洗浄する。
乾燥後に１１１ｇすなわち収率６８．８％のＨ−Ａｌａ−ＮＣＡが得られる。加水分解可能な塩素の量は検出限度以下すなわち０．０１％以下であり、測定できない。
【００２９】
実施例３
Ｎ−Ｉ（トリフルオロ−アセチル）リシンのＮ−無水カルボン酸（Ｈ−Ｌｙｓ（ＴＦＡ）−ＮＣＡ）の製造
【００３０】
【化４】

【００３１】
２５０ｇのＨ−ＴＦＡ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１．０３モル）を３２８ｍｌのα−ピネン（２８１ｇ、２．０６モル、２当量）と１８７５ｍｌの酢酸エチルとの混合物中に懸濁する。懸濁液を６５℃に加熱し、１５４ｇ（１．５５モル、１．５当量）の気体ホスゲンを導入する。反応系を還流し、その条件を３時間維持する。蒸留して反応系から酢酸エチルとホスゲンの１７５０ｍｌとの混合物を単離する。
【００３２】
１７５０ｍｌの工業ヘプタンを加熱条件下に残留反応媒体中に添加し、混合物を−１０℃に一晩冷却する。結晶化した生成物を濾過で単離し、工業ヘプタンで洗浄する。
乾燥後、２６１ｇ（収率９４．４８％）のＨ−Ｌｙｓ（ＴＦＡ）−ＮＣＡが得られる。加水分解可能な塩素の量は検出限度以下すなわち０．０１％以下であり、測定不可能。
【００３３】
実施例４
グルタミン酸のγ−ベンジルエステルのＮ−無水カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｕ（Ｏｂｚｌ）−ＮＣＡ）の製造
【００３４】
【化５】

【００３５】
２５０ｇのＨ−Ｇｌｕ（Ｏｂｚｌ）−ＯＨ（１．０５モル）を３３４ｍｌのα−ピネン（２８７ｇ、２．１モル、２当量）と１８７５ｍｌの酢酸エチルとの混合物中に懸濁する。懸濁液を＋５℃に冷却し、１６４ｇ（２．２８モル、１．５７当量）の気体ホスゲンを導入する。反応系を加熱還流させ、この温度で３時間、同じ条件下に放置する。
蒸留して反応系から酢酸エチルとホスゲンとの１５００ｍｌの混合物を単離する。１５００ｍｌの工業ヘプタンを加熱条件下で残留反応媒体中に添加し、混合物を−１０℃に２時間冷却する。結晶化した生成物を濾過で単離し、工業ヘプタンで洗浄する。
乾燥後、２５３ｇ（すなわち収率９１．３％）のＨ−Ｇｌｕ（Ｏｂｚｌ）−ＮＣＡが得られる。加水分解可能な塩素の量は０．０１％以下（この方法の検出限度）であり、測定できない。
【００３６】
比較例
グルタミン酸のγ−ベンジルエステルのＮ−無水カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＮＣＡ）の製造
１００ｇのＨ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（０．４２モル）を８８５ｍｌの酢酸エチル中に懸濁する。懸濁液を＋５℃に冷却し、９０ｇ（０．９１モル、２．１６当量）の気体ホスゲンを導入する。
反応系を還流する。上記実施例に比較して過剰なホスゲンが多く存在するが反応が遅く、上記実施例のように３時間ではなく６時間反応系を還流温度で同じ条件下に放置しなければならない。
【００３７】
続いて蒸留して反応系から酢酸エチルとホスゲンの６００ｍｌの混合物を単離する。６００ｍｌの工業ヘプタンを加熱条件下で添加し、混合物を−１０℃に２時間冷却する。結晶化した生成物を濾過で単離し、工業ヘプタンで洗浄する。
乾燥後、８８ｇ（すなわち収率７４．６％）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＮＣＡが得られる。加水分解可能な塩素の量は０．１３％である。
【００３８】
実施例５
グルタミン酸のγ−メチルエステルのＮ−無水カルボン酸（Ｈ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＮＣＡ）の製造
【００３９】
【化６】

【００４０】
２５０ｇのＨ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨ（１．５５モル）を４９３ｍｌのα−ピネン（４２３ｇ、３．１モル、２当量）と１８７５ｍｌの酢酸エチルとの混合物中に懸濁する。懸濁液を６５℃に加熱し、２２７ｇ（２．３１モル、１．５当量）の気体ホスゲンを導入する。反応系を還流し、同じ条件下に６時間放置する。続いて蒸留して反応系から酢酸エチルとホスゲンの１５００ｍｌの混合物を単離する。
１５００ｍｌの工業ヘプタンを加熱条件下で残留反応媒体中に添加し、反応媒体を−１０℃に一晩冷却する。結晶化した生成物を濾過分離し、工業ヘプタンで洗浄する。
乾燥後、２６９ｇ（すなわち収率９２．６％）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＮＣＡが得られる。加水分解可能な塩素の量は０．０１％（検出限度）以下である。
【００４１】
実施例６
Ｎ−（１−エトキシ−カルボニル−３−フェニルプロピル）アラニンのＮ−無水カルボン酸（ＥＰＡＬ−ＮＣＡ）の製造
【００４２】
【化７】

【００４３】
予め窒素で不活性化されたサーモスタット制御の３リットル反応器中に２．６リットルの無水酢酸エチル、次に３１２ｇのＥＰＡＬ（１．１１モル、１当量）を添加する。この懸濁液を機械撹拌し、その懸濁液中に４５ｇの気体ＨＣｌ（１．２２モル、１．１当量／ＥＰＡＬ）を４０℃で１５分間導入する。
続いて２２３ｇの気体ホスゲン（２．２２モル、２．００当量）を１時間かけて反応系に導入する。反応系を６０℃〜６５℃に加熱する。この温度に２時間維持した後に、反応系を減圧脱気して過剰なホスゲンを除去し、全ての酢酸エチルを除去する。
【００４４】
濃縮した反応系中に１３８５ｍｌのイソプロピルエーテルを添加する。反応系を０℃〜５℃に冷却する。ＥＰＡＬ−ＮＣＡの結晶化が観察される。これを窒素雰囲気下で濾過分離単離する。
室温で真空乾燥後に３１２ｇ(収率：９１．５％)のＥＰＡＬ−ＮＣＡ（白色固体）が得られる。純度は９９．７％以上（ＨＰＬＣで求めた）、加水分解可能な塩素の量は０．０４重量％である。

Claims (12)

1. 対応するα−アミノ酸またはその塩と、ホスゲン、ジホスゲンおよび／またはトリホスゲンとを溶媒中で反応させてＮ−無水カルボン酸を製造する方法において、
   反応時間の少なくとも一部で、一種または複数のエチレン性二重結合を有する不飽和有機化合物の存在下で反応を実施し、上記不飽和有機化合物の分子の残部は溶媒中に存在する化合物に対して不活性であり且つ少なくとも一つのエチレン性二重結合の炭素の一つはハロゲン原子以外の置換基で完全に置換されていることを特徴とする方法。
2. アミノ酸をホスゲンと反応させる請求項１に記載の方法。
3. 不飽和有機化合物が炭化水素の中から選択する請求項１または２に記載の方法。
4. 不飽和有機化合物がα−ピネンである請求項１または２に記載の方法。
5. 用いる不飽和有機化合物の量をアミノ酸１モル当たり１〜３モルまたはアミノ酸の塩１モル当たり１．５〜４モルにする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 溶媒を脂肪酸エステルおよび塩素化された、または塩素化されていない脂肪酸または芳香族炭化水素の中から選択する請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 溶媒を酢酸エチルにする請求項６に記載の方法。
8. アミノ酸の反応性アミノ基が第１級または第２級である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 無水物を形成する酸基およびアミノ基以外の反応基を有するアミノ酸の場合の反応基が保護されている請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 出発材料のアミノ酸がロイシン、アラニン、Ｎ−(トリフルオロアセチル)リシン、グルタミン酸のγ−ベンジルエステルまたはγ−メチルエステル、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アラニンまたはこれらの塩である請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. アミノ酸の塩が硫酸塩、酢酸塩、トルエンスルホネートまたはメタンスルホネートである請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. アミノ酸の塩がハロハイドレートである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。