HU228392B1 - Eljárás N-karboxi-anhidridek elõállítására - Google Patents
Eljárás N-karboxi-anhidridek elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU228392B1 HU228392B1 HU0104566A HUP0104566A HU228392B1 HU 228392 B1 HU228392 B1 HU 228392B1 HU 0104566 A HU0104566 A HU 0104566A HU P0104566 A HUP0104566 A HU P0104566A HU 228392 B1 HU228392 B1 HU 228392B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- process according
- amino acid
- reaction
- phosgene
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 amino acid salt Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 16
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- OIPMQULDKWSNGX-UHFFFAOYSA-N bis[[ethoxy(oxo)phosphaniumyl]oxy]alumanyloxy-ethoxy-oxophosphanium Chemical compound [Al+3].CCO[P+]([O-])=O.CCO[P+]([O-])=O.CCO[P+]([O-])=O OIPMQULDKWSNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007417 hierarchical cluster analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- KNCHTBNNSQSLRV-YFKPBYRVSA-N (2s)-6-amino-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(F)(F)F KNCHTBNNSQSLRV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGMNYECMUMZDDF-UHFFFAOYSA-N homogentisic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(O)=CC=C1O IGMNYECMUMZDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya javított eljárás N-karboxianhidridek előállítására a megfelelő aminosavakból foszgénnel, difoszgénnel vagy trifoszgénnel.
Az a--, p- és γ-nminosavakból nyerhető $-karboxianhidridek (rövidítve HCA-k) nagyon értékes vegyületek, mert aktivált sav funkciós csoportjuk van, amely képes bármilyen nukleofil partnerrel reagálni. így az amid funkciós csoport könnyen kialakítható valamilyen amin funkciós csoporttal való reakcióval. Emiatt a vegyületek könnyen polimerizálódnak és peptidek előállításához használhatók. Alkohollal való reagáitatással észtercsoport is könnyen kialakítható. Szék a vegyületek abban az esetben is előnyösek, amikor a sav funkciós csoportot redukálni kell..
Az N-karboxianhidridek előállítására számos eljárás ismert. A legáltalánosabban használt és a legközvetlenebb eljárás az, amelynek -során az amlno-savat vagy hidrokloridját foszgénnel, -difoszgénnel vagy trifoszgénnel reagálhatják oldószeres- közegben .
A foszgénnel való reagáltatás általános reakcíóvázlata a következő :
A'-bfo-A-CGO.E * COC-L
©
ö -5- 2KCi 'hUl, ,?.,s;-l tz.
Λ
ΦΧ * *
ahol R as a-, β~ és y-aminosav fő csoportját jelenti, és 8' jelentése hidrogénatom vagy az aminosav szekunder aminocsoportján léve csoport, ahol R· az R csoporttal gyűrűt képezhet.
Azt találtuk, hogy a reakcióban az N-karboxianhidridak mellett nagy mennyiségű sósav is képződik., azaz 2 mól az NCA egy móljára számítva. A sósav nagyon reakcióképes, a reakcióközegben való jelenléte mellékreakció-khoz és klórozott melléktermékek, képződéséhez vezet. Szék a klórozott, szennyezők, amelyek visszamaradnak a kapott N-karboxianhídridekben, egyértelműen hátrányosak mind a termék tisztasága, mind a kitermelés szempontjából, mivel nagy mértékben befolyásolják az N'CA-k polímerizácíós reakcióját. A polimerizáció· megfelelő kivitelezésének érdekében az NCA monomerekben jelenlevő klórozott vegyületek arányának elég alacsonynak, így a hidrolizálható klór arányának általában 0,05 tömeg % alattinak kell lennie..
Ha az ismert eljárásokban, a reakciót bázisos vegyület jelenléte nélkül végezzük, nehéz a hidrolizálható klór arányát mégismételhetően ilyen alacsony szinten tartani. Azonban, ha a reakcióelegyhez a sósav semlegesítésére bázisos vegyületet adunk, az aktiválja az N~karboxi.anhidrídek polimerizációját, ami ebben a szakaszban nem kívánatos, és fennáll annak a veszélye, hogy po~ limerizáció megy végbe a reakcióközegbe-n.
Az ismert eljárásokban további nehézséget jelent az oldószer megválasztása. Azt találtuk ugyanis, hogy alifás észterekben, például étii-acstátban vagy nem-poláros aprotikus oldószerekben, például diklőrínetánban. vagy toluolban az N-kar.boxienhidr.idek képződéséhez vezető reakció általában nagyon lassú és nem megy » ** *·» * '2 ί»» * » Λ * * Λ’ « Φ«» ** végbe teljes mértékben. Az éterek családjába tartozó oldószerekben, igy tétrahidrofuránban vagy dioxánban gyorsabb a reakció., de ezek az oldószerek nem teljesen közömbösek a foszgénnel és a sósavval szemben, ami további szennyezők képződéséhez vezet.
A fentiekből következik, hogy igény van az ismert, az aminosav és a foszgén, dífoszgén vagy trifoszgén közvetlen reagáltatásán alapuló eljárás fejlesztésére, azért, hogy az N~karboxi~ anhidrideket jobb kitermeléssel és tisztábban állíthassuk elő, közelebbről, úgy, hogy a hídrólizálhatő klór mennyisége 0,05 % alatti legyen. Az is nagyon fontos, hogy csökkentsük, a. reakció időtartamát a leginkább közömbös oldószerekben.
A jelen találmány szerinti eljárás megfelel ezeknek a követeIményeknek.
Az eljárás szerint az N-karboxianhidrideket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő vagy y-aminosavakat vagy ezek sóját foszgénnel, difoszgénnei és/vagy trifoszgénnel reagálhatjuk, oldószeres közegben, a reakció lefolyásának teljes ideje alatt vagy annak egy részében olyan telítetlen szerves vegyület jelenlétében, amelyben egy vagy több etilén típusú kettős kötés van, a molekula fennmaradó része közömbös a reakcíóközegben jelenlévő többi vegyülette! szemben, és legalább egy etilén típusú kettős kötés egyik, szénatomja halogénatomtól eltérő helyettesítőkkel teljesen helyettesített.
Ennek az új eljárásnak az az előnye, hogy megoldja a technika állása által felvetett problémákat. A felszabaduló sósav képződésekor rögtön a telítetlen vegyület etilénes kötésére vagy kötéseire addicionátódík. A. sósav által előidézett számos mel♦ ** ♦ ♦ » * ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ««« * * lékreakc.i-6, a .számos hátrányos szennyeződés .képződése így vissza van szorítva. Ezen túlmenően a reakcíóegyensúiy eltolódik az előállítani kívánt 'N-karboxianhidridek képződése irányába, és ezért a reakció kinetikája gyorsul.
Azt találtak továbbá, hogy a szekunder amino-csoporttal rendelkező aminosavak konverziójának esetén a telítetlen vegyület jelenléte miatt feleslegessé válik tercier amin, így például trietil-amin vagy N-metí 1-morfolin hozzáadása a reakcióközeghez. Ilyen aminnak a reakció-közeghez való hozzáadását a szakember mi.ndezideig szükségesnek tartotta a reakcióközegben először képződő karbamoil-kloridbóí, mint intermedierből kiinduló ciklizálási reakció kivitelezéséhez.
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy N-karboxianhidrideket állítsunk elő a ciklusos vagy nem-ciklusos, természetes vagy szintetikus, primer vagy szekunder aminocs-oporttal rendelkező a-aminosavak és származékaik többségéből, előnyösen mindazokból, amelyekről ismert, hogy főszgénnel, difoszgénnel és/vagy trifoszgénnel reagálnak.
Az eljárás hasonlóképpen, jól alkalmazható az olyan β- és γ-aminosavak és származékaik N-fcarboxIanhidridjelnek előállítására is, amelyek primer vagy szekunder aminocsoportot tartalmaznak, mivel ezek a vegyületek nehezen állíthatók elő a technika állása szerinti eljárásokkal.
A kiindulási anyagként alkalmazott aminosavak előnyösen α-, β- és γ-aminosavafc, ahol az α-, β~ és γ-szénatom vagy szénatomok, amely iiistve amelyek a reakcioképes savcs-ooort és a reákelőképes aminocsoport. között helyezkedik illetve helyezkednek, el, ha
Μ » .
szükséges, helyettesített vagy helyettesitetlen szénhidrogén slkíliáneot alkot illetve alkotnak, amely részben vagy egészben egy helyettesített vagy helyettesitetlen egyenes vagy elágazó láncú alkílcsoport és/vagy egy helyettesített vagy helyettesitetlen alkil- vagy hetorsaikilgyűrü részét képezheti. A. helyettesitők olyan csoportok vagy atomok,· amelyek az aminosavakban általában megtalálhatók, például hidroxil-, kartooxil-, merkapto-, •alkiltio-, alkilditio-, alkil-, eikloalkíi-, heterocikloalki1~, aril-, heteroaríl-, alkoxi- vagy ariloxicsoportok, halogénébemok, igy fluor-, klór-, torom- vagy jódatomok, vagy amino-, guanidino- vagy amidocsopo-rtok, amelyek alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve.
Közelebbről, a szóba jöhető aminosavakban az alkilesöpörtök 1-7 szénatomot tartalmazhatnak, és adott esetben helyettesítve lehetnek az előzőekben meghatározott helyettesítőkkel. Az árucsoportok helyettesítetlenek vagy a következők közül választott helyettesítőkkel helyettesítettek: halogénatom, igy fluor-, klór-, .toróm- vagy jódafcom, alkil-, alkoxi-, ariloxí-, aril-, merkapto-, alkiltío-, hidroxi.1-, karboxíi-, amino-, alki1-amlno-, őialkilamino-, nitro- vagy trifluormetilcsoportok. Ha van jelen helyettesítő, ezek száma előnyösen 1-3. Az arilcsoport előnyösen helyettesített vagy helyettesitetlen fenil- vagy naftilesöpört.
A cikloalkílesöpörtök 3-7 szénatomot tartalmazó, helyettesített vagy helyettesitét les gyűrűs csoportok. A heterociklusos csoportok, amelyek helyettesítettek vagy helyettesitetlenek, olyan cikloaikil- vagy árucsoportok, amelyek a gyűrűben lég« » « * « « >
alább egy, a nitrogén-, az oxigén- és a kén a tóm közül választott hét eroatomot tortaima znak.
A cikloalki 1- vagy heterooikloaikiioseportok helyettesítőit a korábbiakban az aikil- és árucsoportok helyettesítőiként meghatározott csoportok közül választjuk. A heteroarllesöpörtök helyettesítőit az ári lesöpörtök helyettesitőinél meghatározott csoportok közül választjuk.
A hetero&rí lesöpört. előnyösen helyettesített vagy helyette™ sítetlen 2- vagy 3 - turáni 1-, 2- vagy 3-t.ienil-, 2-, 3- vagy 4-pirídinil.-, 4-imidazolíI és 3-índöiíi-esoport lehet.
Az amínosavak különböző formában létezhetnek; ha egy vagy több aszimmetriás szénatommal rendelkeznek, lehetnek enantiomerek, ezek keverékei, racemátok vagy diasztereomerek vagy tiszta sztereoi zömerek forrná j áfoat.
Ha van az aminosavfean az aminocsoporttói és a.z anhidridgyűrut képező karbonsavcsoporttól eltérő olyan funkciós csoport, amely az eljárás körülményei között reakcióképes, ezt ismert módon. védőcsoporttal védjük.
Az aminosavakra példaként említhetjük a szokásos aminosavaka.t, így például a glicínt, alanint, valint, leucint, izeleucínt, fenilalanint, szerint, treonint, lizint, δ-hídroxilizint, argínint, ornitint, aszpartámssvat, aszparagint, giutaminsavat, glutamint, ciszteint, cisztint, metionint, tirozint, tiroxínt, prolint, hidroxiprolint, triptofánt, hisztídínt és ezek származékait.
A reákelőképes aminocsoport lehet primer vagy szekunder aminocsoport. Ebből következik, hogy a nitrogénatom hordozhat « ♦ egy helyettesített vagy helyettesitetten alifás, cikioalifás, aral.i.fás vagy ári 1 csoportot, amint az az ami.no kn ál szokásos. .E.2 a csoport előnyösen helyettesítve lehet az előzőekben meghatározott helyettesítőkkel.
Az ami.nocsop.ort, amint azt az előzőekben is említettük, helyettesített vagy helyettesit.etl.en· gyűrűt képezhet az aminosav többi részével, mint például a prolimban.
Ha a csoport reákelőképes csoportot is tartalmaz, az a szokásos módon védett formában van jelen.
Az ilyen amínocsoportok előnyös képviselőiként említhetjük a helyettesítetlen vagv helyettesített alkíl-, cikloaikil* es aralkilcsoportokat, amelyek például a US 4 68 6 2 95 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foszgénnel való reágáitatással előállított új NCA-k helyettesítőiként meghatározott helyettesi tőkkel, és különösen egy vagy több alkoxi'karbonil-, aríloxikarfeonil™ és aralkilóxikarbonilcsoporttal lehetnek helyett esitve .
Kiindulási anyagként az aminosavak helyett azok sóját is használhatjuk. Az ”aminosav sója” kifejezésen olyan sókat értünk, amelyeket az aminocsoport valamilyen szerves vagy szervetlen savval való reagáltatásával állíthatunk elő, ilyenek például a szulfátok, az acetátok, a toluolszalfonátok, a metánszulfórját ok és előnyösen a hidrogén-haiogenídek, különösen a hidrogén“kloridok és a hidrogén-bromidok.
Az előnyös sok a hidroklorid sók.
Az eljárás különösen alkalmas az h-íl-etoxikarbonil-3-fenilpropi1}alanin, leucin, alanin, N~(trifiuoracetíi)lizín és a ginX* « « taminsav—y-benzí 1- vagy glut-aminsav-y-metii-észter «minosavak N-karboxianhídridjérnék előállítására.
Az eljárás kivitelezése során foszgént, difoszgént és/vagy trifoszgént reagáltathatunk az aminosavva.i az N-karboxiaxihídrid gyűrűjének kialakítására. Előnyösen foszgént alkalmazunk.
Az aminosavhoz viszonyítva nincs szükség nagy foszgén fölöslegre. így előnyösen, az adnosav vagy sójának egy móljához 1-2 mól foszgént adunk,
A difoszgént vagy a. trifoszgént olyan megfelelő mennyiségben alkalmazzuk, hegy hasonló foszgén/amínosav arányt érjünk el.
A reakciót aprót ikus. poláris oldószerben végezzük. Étereket, különösen tetrahidrofuránt és dioxánt is alkalmazhatunk, de előnyösen az alifás észterek közül választott oldószerben dolgozunk .
A klórozott, vagy nem klórozott alifás és aromás szénhidrogének csoportjába tartozó aprótikus és nem-poláros oldószereket, például dikiőrmetánt vagy toluolt szintén használhatunk.
Az észterek és a szénhidrogének közé tartozó oldószereknek az az előnyök, hogy nem reagálnak sem a foszgénnel, sem a sósavval, Alkalmazásuk ezért különösen előnyös.
Az alkll-aoetátok nagyon megfelelőek, és az etíl-acetát különösen előnyös.
A találmány szerint ahhoz, hogy az NCA-kat tisztábban és jobb kitermeléssel állítsuk elő, a reakcióközegben elengedhetetlenül szükséges egy olyan szerves vegyület jelenléte, amely legalább egy etiiénes kettős kötéssel rendelkezik, és amelyben lég» X '3 alább egy éti lenes kettős kötéshez tartozó egyik szénatom helogénatomtöi eltérő helyettesítőkkel teljesen helyettesített.
Bármely olyan vegyületet alkalmazhatunk, amely rendelkezik legalább egy ilyen típusú etilénes kettős kötéssel, amelyre sósav addlcíonálödhat. Ez a telítetlen vegyület természetesen nem tartalmazhat más olyan csoportot, és/vagy atomot, Így különösen nitrlicsoportot és/vagy halogénétömet, amely a reakciőközegben jelenlévő más vegyületekkei reagálhat. Ez újabb szennyezések képződéséhez vezetne és csökkentené a hozamot. Ha a vegyület más reakcioképes csoportokat tartalmaz, azokat ismert módon megvédj R *
Az olyan, kettős kötést tartalmazó telítetlen vegyületek, amelyekben a kettős kötés egyik szénatomja teljesen helyettesített, jól alkalmazhatók.
Különösen előnyösek a szénhidrogének családjába tartozó vegyületek. Az ilyen, vegyüietekre példaként az α-pinént és a dlizobutént említhetjük. Előnyösebb az α-pínén.
Az alkalmazott telítetlen vegyület mennyisége általában 1-3 mól az aainosav 1 móljára számítva vagy 1,5-4 mól az amlnosav sójának 1 móljára számítva, ha az utóbbit választjuk kiindulási vegyületnek, és ez a mennyiség előnyösen 2: möl az amlnosav és 3 mól az amínosavsó 1 móljára számítva.
A telítetlen vegyület jelen lehet a reakció kezdetétől fogva, de a reakció alatt is hozzáadhatjnk a reakciőeiegyhez.
A reakciót az általában szokásos ö°C és 120 *C közötti hőmérsékleten, a határértékként megadott hőmérsékleteket is beleért« 4 ve, előnyösen körülbelül 40°C és körülbelül 90°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakciót általában légköri nyomáson hajtjuk végre. A reakciót csökkentett nyomáson is végezhetjük, előnyösen 500 mbar, különösen előnyösen 7G0-8Ö0 mbar közötti nyomásén.
A reakciót előnyösen vízmentes körülmények között játszatjuk
e.
A találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy a reakció időtartama megrövidül, sőt, a reakció akár fele annyi idő alatt is megvalósítható, mint amennyi a technika állása szerinti eljárásokhoz szükséges, különösen akkor, ha oldószerként észtereket alkalmazunk, Tekintettel arra, hogy az utóbbi oldószerek olcsóbbak, a találmány szerinti eljárás megvalósítása során jelentős me g t a k a r i t á s érhető el,
A reakció teljes lejátszódása után a termékeket szokásos módszerekkel különítjük el.
A foszgént és az oldószert általában csökkentett nyomáson távolítjuk el, A telítetlen, vegyölet ékből kapott klórozott származékokat az liCA-k kristályosítása során választjuk el.
A kristályosítás után kapott HCA kitermelése jelentősen megnő, és gyakran nagyobb, mint 90 %, A hidroiizáihatő klór mennyisége mindig kisebb, mint 0,05 %, továbbá a klórozott szennyezések mennyisége gyakran olyan alacsony, hogy mennyiségüket nem is lehet pontosan meghatározni.
A fentiekből következik, hogy a fent leírt eljárás szerint előállított NCA-kat számos olyan alkalmazáshoz, ahol nagyon ♦ ♦
S * * >
tiszta termékre van szükség, így például gyógyászati termékek előállítá sához fe1haszná1hatjük<
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak, anélkül, hogy korlátoznák azt.
liter eti'l-acetátot, majd 100 g (0,76 mól, 1 ekvivalens) L-ieucin.t egy 2,5 literes termoszként ált reaktorba mérünk, .amelyben előzőleg nitrogénnel semleges atmoszférát hoztunk létre. 208,0 g (1,52 mól, 2 ekvivalens) α-pinént adunk a mechanikusan kevert, sznszpenziőhoz, majd az ©legyet 5°C~ra hűtjük. Ezután 154,5 g (1,56 mól, 2,05 ekvivalens) gásaíakú foszgént vezetünk a reakcióslegybe 1 órán át tartó bubcrékoltatással, miközben a hőmérsékletet 5cC ás 10eC között tartjuk. A reakcióelegyet ezután 60’C és 65 aC közötti hőmérsékletre melegítjük, és két órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk (stacionárius szakasz), majd a reakcióközeget csökkentett nyomáson gáztalanít.juk a foszgén feleslegének és az etil-acetát teljes mennyiségének eltávolítására.
X# «»»Χ
Ezután 750 ml Ipari minőségű heptánt adunk a még meleg páriáéi. maradékhoz. Ekkor a H-Leu-NCA kristályosodni kezd. A reakció közeget ezt követően. QftC és 5°C közötti hőmérsékletre kötjük, majd nitrogénatmoszférában szűrjük.
Szobahőmérsékleten, vákuumban vé.<
(85 %) .L-tí-Leu-NCA-t kapunk, aminek a tisztaságé 35,9 % (HPLC eljárással meghatározva), és a hidr mennyisége arg-entometriásan meghatározva 0,018 tömeg %.
| itt | szárítás után 101 | , 9 g |
| tís | jztasága nagyobb, | mint |
| és | a hidroiizálhatő | klór |
Alanín-N~karbox anhidríd (B ~ A i a 'NCA) e lóé Hí tása
125 g (H-Ala-OK) (1,4 mól) alanint 445 ml (382 g, 2,8 mól, 2 ekvivalens) ce-pinén és 937 ml etil-acetát elegyéfoen szuszpendáiank. A szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk, majd 203 g (2,11 mól; 1,5 ekvivalens) gázalakú foszgént vezetünk bele. 12 órás- stacionárius, szakasz után csekély oidatlan rész marad.
Az elegyból deszti.nációval 800 ml éti 1-acetát/foszgén elegyet távolítunk el, majd a visszamaradó reakcióslegyet melegen szűrjük.
♦ * « adunk
A még meleg szűrlethez 800 mi ipari minőségű heptánt majd az elegyat egy éjszakán át -10Λΰ-οη tartjuk. A kristályos terméket kiszűrjük és ipari minőségű heptánnal mossuk.
Szárítás után Ili g h-Ala-NCA-fc kapunk, ami 68,8 l-os hozamnak felei meg. A hidrolizáiható klór mennyisége olyan alacsony, hogy nem határozható meg, azaz kisebb, mint 0,0.1 %, ami a kimutatható- -mennyiség alsó határa.
3, példa
N-(Trifluoracet11}11zín-N-karboxíanhidrxd (H-'Lys (TEA)-KCA) elő-
£ööh
250 g (1,03 mól) fí-TFA-Lys-Qtí-t 328 mi (281 g, 2,06 mól, 2 ekvivalens) α-pínén és 1875 ml eiil-acetát eiegyéhen szuszpendálünk. A szuszpenzíót 65°C-ra melegítjük, majd 154 g ('.1,55 mól, 1,5 ekvivalens) gázalakó foszgént vezetünk bele. A reakcíőelegyet forrásig melegítjük és 3 órán át változatlan, körülmények között tartjuk.
Ezután desztilláljufc 1750 mi etii-aeetát/foszgén elegy eltávolítására, A visszamaradó, még meleg reakcióelegy.hez 1750 ml ipari minőségű heptánt adunk, és az ©legyet egy éjszakán át
X « ♦ »
-lO^C-on tartjuk. A kikristályosodott terméket szűréssel elkülönítjük, majd ipari minőségű beptánnal mossuk.
Szárítás után 261 g tí-Lys(TFA)-NCA-t kapunk, ami 94,48 %-os hozamnak felel meg. A hidroiizálbatő .klór mennyisége kisebb, mint a kimutatható mennyiség alsó határa, azaz kisebb, mint 0,01 %.
Glutamiossv-y-benxí i~ észter N-karboxíanhídridjének (H-Glu~ <OBzl)
-NCA) előállítása
250 g H-Glu(OBzlj-OH~t (1,05 ml) 334 ml <287 g, 2,1 möl, 2 ekvivalens) α-pínén és 1 375 ml etil-acetát elegyében. sz.uszpe.ndálunk. A szuszpenziót eS^C-ra kötjük, majd 164 g <2,28 mól, 1,57 ekvivalens) gázalakú foszgént vezetünk bele. A reakcióközeget forrásig' melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk változatlan körülmények között 3 órán át.
Ezt követően az elegyet desztilláljuk 1500 ml etll-acetát/foszgén eltávolítására, A visszamaradó, még meleg reakcióelegyhez 1500 mi ipari -minőségű heptánt adunk, majd több mint 2 órán át -IÖ°C-on tartjuk, A kikristályosodott terméket szűréssel -elkülönítjük, majd ipari minőségű beptánnal mossuk, « « *
4· ♦ ».
hoz tét műt
Szárítás után 253 .mnak felel meg, A meghatározni, aza:
thatóaágí határa) .
g H-Giu(OBzi)-NCÁ-t ka:
hiúrólizáiható klór raen : kevesebb, mint 0,01 % púnk, ez 91,3 %-os nyiségéf nem lehelami a módszer k.iOsszehasonlitó példa
Glutaminsav-y-benzil-észter N~karboxianh.idridjének (H-Giu(OBzl) -EGA) előállítása
100 g {0,42 mól) ü-Glu(OBzl)~OH~t 885 mi etil~aeetátfoan szuszpenúálunk, A szuszpenziót t 5öC-ra hütjük, majd 90 g (0,91 mól, 2,10 ekvivalens) gázalakú foszgént vezetünk bele.
A reakcíóközeget vísszafolyatásí hőmérsékletre melegítjük. Annak ellenére, hogy a foszgén fölösleg nagyobb, mint az előző példában, a reakció lassú, és 6 órán át kell a reakcióelegyet stacionárius körülmények között tartani a visszafolyatás hőmérsékletén, míg az előző példában csak 3 órán át. Ezután az elegybői Ő00 mi étii-acetát/foszgén keveréket 1 ©desztilláltunk. A még meleg maradékhoz 600 mi ipari minőségű heptánt adunk, majd az elegyet több, mint 2 órán át -lö°C-on tartjuk. A kikristályosodott terméket, kiszűrjük és ipari minőségű heptánnai mossuk.
Szárítás után 88 g H-Giu (OBzl) -NCA-t kapunk, ami 74,6 %-o.s hozamnak felei meg. A hidrolizalhatö klór mennyisége 0,13 %.
Giutaminsaν-γ-met ii-észtér N~karboxianhlúridjáték d o a í e r ő á 11 1 t a sa (H-Glu(Obe) «X *»♦« «X *»♦« V X « XX ·Χ 4
Χ<* * β * *
XX * ** ης
ο
250 g (1,55 mó l) B-Glu (OMe) -OH-t 493 g (423 g, 3,1 mól, 2 ekvivalens} α-pinén és 1875 ml etil-acetát ©legyében szuszpendálunk. A szuszpenziót 65“C-ra melegítjük és 227 g (2,31 mól, 1,5 ekvivalens) gázalakű foszgént vezetünk bele..
A reakcióközeget forrásig melegítjük és 6 órán át változatlan körülmények között tartjuk.. Ezután 1509 ml etil-acetát/foszgén keveréket 1©desztillálunk belőle.
A még meleg maradékhoz 1500 ml .ipari minőségű heptánt adunk, majd az elegyet egy éjszakán át ~10°C-on tartjuk. A kikristályosodott terméket szűréssel elkülönítjük és ipari minőségű heptAnnái mossuk.
Szárítás után 269 g H-Glu (OMe) -NCA-t kapunk, ami 92,6 %-os kitermelésnek felel meg. A hidroiizáihatő klór mennyisége kevesebb, mint ö,öl % (ami a kimutathatóság határa).
N-(1-Etoxikarbonil-3-feni1propi1)a1an iη~N-karboxi anhidr í d (EPAL-NCA) előállítása , '.φ « κ·** * » <- «*β * * *
£$§ SCÍ
Egy ί f-c ίteres termosztatáit reaktorba, amelyben előzőleg nitrogénnel semleges atmoszférát alakítottunk ki, 2,6 liter vízmentes etil-acetátot, majd 312 g {1,11 mól, 1 ekvivalens) £PAL-t mérünk. Ezután a mechanikusan kevert .szuszpenzióba 15. percen keresztül, 40 C-on 45 g {1,22 mól., 1,1 ekvivalens/EPAL) hidrogénkloríd gázt vezetünk.
Ezt követően 233 g {2,22 mól, 2,00 ekvivalens) gázalakű foszgént vezetünk a reakcíóközegbe egy óra alatt. A reakcióközeget 6ü-65°C~ra melegítjük. 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 227 g {1,66 mól, 1,5 ekvivalens/EPAL) α-pinént adunk hozzá. A reakcíőközeget további 30 percig változatlan körülmények között tartjuk, majd csökkentett nyomáson gázmentesítjük a foszgén fölöslegének és az etil-acetát teljes mennyiségének eltávolítására.
A párlásí maradékhoz 1385 ml izopropil-étert adunk. Az elegyet CttC és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük, ekkor az EPAL-NGA kristályosodni kezd. A terméket nitrogén atmoszférában való szűréssel .elkülönítjük.
a hm o sz. f é r á ba n való * * ♦ « ·*
Ezután vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, Így jíz g (kitermelés 91,5 %) EPAL--NCA---t kapunk (fehér, szilárd anyag alakjában), amelynek a tisztasága 99,7 % fölötti HPLC eljárással meghatározva. A hídrolízáiható klór mennyisége 0,04 %.
Claims (10)
- SZABADALMI ΙδΕΟΓίΡΟΝΤΟΚ1. Eljárás N~karboxianhidridek előállítására a megfelelő a-, β- és y-aminosavakből vagy ezek valamilyen sójából foszgénnel, difoszgénnei és/vagy trífoszgénnel oldószeres közegben, azzal jellemezve, hogy a reakciót lejátszódásának legalább egy részében egy olyan telítetlen szerves vegyület jelenlétében végezzük, amelyben egy vagy több etilénes kettős kötés van, és amely molekulának a megmaradó része közömbös a reakcrökozegheu jelenlevő többi vegyülettel szemben, és amelyben legalább egy etilénes kettős kötés egyik szénatomja halogénatomtól eltérő helyettesitőkkel teljesen helyettesített.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az araínosavat foszgénnel reagáltjük.
- 3. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a telítetlen szerves vegyület szénhidrogén.
- 4. Az 1. vagy 2., igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a telítetlen szerves vegyület az a-plnén,
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott telítetlen vegyület mennyisége 1-3 mól 1 mól ainosavra vonatkoztatva, vagy 1,5-4 mól 1 mól amínosavsóra vonatkoztatva.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert az alifás észterek és a klórozott és a nem klórozott alifás vagy aromás szénhidrogének közül választjuk.* .·«· f ·- ·' « S 3f V v * X ·* * * » «♦ ♦ ««» ♦♦ X** í, A 6. igénypont szerinti -eljárás, azzal jellemezve., hogy * az oldószer etil-acetát.
- 8. Az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy a reakciőképes aminocsoport primer vagy szekunder- aminocsoport,
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy amikor az aminosav az anhidr.idet képező sav-csoporttól és aminocsoporttői eltérő reakciőképes· csoportokat is tartalmaz, akkor azok védett formában vannak jelen.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási aminosav levőin, .alanin, N~(tri~ £ luorace t i 1:) 1 i z in, g 1 u t amin sa v - γ - me t i 1. - é s z t e r, gint am i n-s av · γ - be n zii-észter vagy N~·(!-etoxika.rbon.il~3-feniIpropil) alanin vagy ezek egy sója.1.1. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti .eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminosav sója szulfát, acetát, tolnai-szulfonát vagy metánszulfonát.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminosav sója hidrogén-halcgeníd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0013906A FR2815962B1 (fr) | 2000-10-30 | 2000-10-30 | Procede de preparation des n-carboxyanhydrides |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0104566D0 HU0104566D0 (en) | 2002-01-28 |
| HUP0104566A2 HUP0104566A2 (hu) | 2002-07-29 |
| HUP0104566A3 HUP0104566A3 (en) | 2002-12-28 |
| HU228392B1 true HU228392B1 (hu) | 2013-03-28 |
Family
ID=8855887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0104566A HU228392B1 (hu) | 2000-10-30 | 2001-10-29 | Eljárás N-karboxi-anhidridek elõállítására |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6479665B2 (hu) |
| EP (1) | EP1201659B1 (hu) |
| JP (1) | JP4203786B2 (hu) |
| KR (1) | KR100772349B1 (hu) |
| CN (1) | CN1195746C (hu) |
| AT (1) | ATE267181T1 (hu) |
| CA (1) | CA2360033C (hu) |
| DE (1) | DE60103345T2 (hu) |
| DK (1) | DK1201659T3 (hu) |
| ES (1) | ES2220692T3 (hu) |
| FR (1) | FR2815962B1 (hu) |
| HK (1) | HK1046408B (hu) |
| HU (1) | HU228392B1 (hu) |
| IL (1) | IL146008A (hu) |
| SG (1) | SG101497A1 (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2828195B1 (fr) * | 2001-05-31 | 2003-12-26 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-carboxyanhydrides |
| FR2846326A1 (fr) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Isochem Sa | Procede de purification des n-carboxyanhydrides |
| US7317070B1 (en) | 2004-03-12 | 2008-01-08 | Sigma-Aldrich Co. | Process for the preparation of polyamino acids |
| WO2006027788A1 (en) * | 2004-09-06 | 2006-03-16 | Biocon Limited | Process for the preparation of n-carboxyanhydrides |
| WO2006047703A2 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Sigma-Aldrich Co. | Synthesis of amino acid, n-carboxyanhydrides |
| FR2928372B1 (fr) * | 2008-03-10 | 2010-12-31 | Solvay | Procede de synthese peptidique |
| ES2537022T3 (es) * | 2008-08-07 | 2015-06-01 | Sigma-Aldrich Co. Llc | Preparación de polilisina y poliornitina de bajo peso molecular con alto rendimiento |
| EP2406300B1 (en) | 2009-03-10 | 2016-11-16 | Sigma-Aldrich Co. LLC | Method for the production of polyamino acid random copolymers |
| CN101684078B (zh) * | 2009-08-24 | 2013-01-16 | 浙江工业大学 | 2-氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法 |
| ES2647271T3 (es) | 2010-11-03 | 2017-12-20 | Verbio Vereinigte Bioenergie Ag | Procedimiento para la obtención de fitosteroles y/o tocoferoles a partir de los residuos de una destilación de ésteres de aceites vegetales, de manera preferida a partir de los residuos de destilación procedentes de una transesterificación de aceites vegetales |
| US20120123094A1 (en) * | 2010-11-17 | 2012-05-17 | Sigma-Aldrich Co. Llc. | Greener method for the production of copolymer 1 |
| US20130324739A1 (en) * | 2011-03-25 | 2013-12-05 | Nippon Soda Co., Ltd. | Glutamic acid benzyl ester n-carboxylic anhydride |
| CN103335873B (zh) * | 2013-06-04 | 2017-04-19 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 测量氨基酸‑n‑甲酸酐中氯离子含量的方法 |
| CN104777114A (zh) * | 2015-04-10 | 2015-07-15 | 合肥安德生制药有限公司 | 一种氨基酸-n-甲酸酐中氯离子的测定方法 |
| JP6995695B2 (ja) | 2018-05-25 | 2022-01-17 | 信越化学工業株式会社 | アミノ酸ｎ－カルボキシ無水物の精製方法 |
| EP3810579B2 (en) | 2018-09-28 | 2024-04-17 | Lonza Ltd. | Method for preparation of n-carboxyanhydrides |
| CN114634460A (zh) * | 2020-12-16 | 2022-06-17 | 北京大学 | 羧基环内酸酐的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1012498A (en) * | 1963-07-23 | 1965-12-08 | Ajinomoto Kk | A process for preparing ª†-methyl glutamate n-carboxy anhydride |
| GB1189261A (en) | 1967-01-21 | 1970-04-22 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for Producing N-Carboxy Anhydrides of Glutamic Acid-gamma-Esters |
| NL6808553A (hu) * | 1967-06-30 | 1968-12-31 | ||
| GB1208251A (en) | 1968-01-12 | 1970-10-14 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-CARBOXYLIC ACID ANHYDRIDES OF GLUTAMIC ACID-gamma-ESTERS |
| US4496541A (en) * | 1983-01-12 | 1985-01-29 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| JPH0543560A (ja) * | 1991-08-09 | 1993-02-23 | Ajinomoto Co Inc | 新規ｎ−カルボキシアミノ酸無水物及びこれを原料とするポリペプチドの製造法 |
| SI9200213A (en) * | 1992-09-16 | 1994-03-31 | Krka | Process for preparing alkyl-l-alanil-l-proline derivates |
| US6262274B1 (en) * | 2000-10-13 | 2001-07-17 | Everlight Usa, Inc. | Process for preparing N-[1-(S)-ethyoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-ananine N-carboxyanhydride |
-
2000
- 2000-10-30 FR FR0013906A patent/FR2815962B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-17 IL IL146008A patent/IL146008A/en active IP Right Grant
- 2001-10-19 DE DE60103345T patent/DE60103345T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 AT AT01402707T patent/ATE267181T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 EP EP01402707A patent/EP1201659B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 DK DK01402707T patent/DK1201659T3/da active
- 2001-10-19 ES ES01402707T patent/ES2220692T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-25 SG SG200106585A patent/SG101497A1/en unknown
- 2001-10-25 CA CA002360033A patent/CA2360033C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-29 KR KR1020010066807A patent/KR100772349B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-29 US US10/016,747 patent/US6479665B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-29 HU HU0104566A patent/HU228392B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 JP JP2001332349A patent/JP4203786B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 CN CNB011375868A patent/CN1195746C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-10-30 HK HK02107865.5A patent/HK1046408B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6479665B2 (en) | 2002-11-12 |
| CN1195746C (zh) | 2005-04-06 |
| JP2002145871A (ja) | 2002-05-22 |
| CA2360033A1 (en) | 2002-04-30 |
| HUP0104566A3 (en) | 2002-12-28 |
| DE60103345D1 (de) | 2004-06-24 |
| JP4203786B2 (ja) | 2009-01-07 |
| HK1046408B (zh) | 2005-10-14 |
| HK1046408A1 (en) | 2003-01-10 |
| DK1201659T3 (da) | 2004-09-13 |
| SG101497A1 (en) | 2004-01-30 |
| FR2815962A1 (fr) | 2002-05-03 |
| DE60103345T2 (de) | 2005-06-16 |
| US20020082431A1 (en) | 2002-06-27 |
| ATE267181T1 (de) | 2004-06-15 |
| CA2360033C (en) | 2007-02-06 |
| FR2815962B1 (fr) | 2003-03-07 |
| EP1201659B1 (fr) | 2004-05-19 |
| CN1355166A (zh) | 2002-06-26 |
| KR20020034896A (ko) | 2002-05-09 |
| HU0104566D0 (en) | 2002-01-28 |
| EP1201659A1 (fr) | 2002-05-02 |
| KR100772349B1 (ko) | 2007-11-02 |
| ES2220692T3 (es) | 2004-12-16 |
| HUP0104566A2 (hu) | 2002-07-29 |
| IL146008A (en) | 2006-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228392B1 (hu) | Eljárás N-karboxi-anhidridek elõállítására | |
| JP2875834B2 (ja) | ウレタン保護アミノ酸‐ｎ‐カルボキシ無水物 | |
| US3407203A (en) | Novel process for the preparation of diketopiperazines | |
| JP4803352B2 (ja) | アミノ酸−ｎ−カルボキシ無水物の製造方法 | |
| CA2584311C (en) | Synthesis of amino acid, n-carboxyanhydrides | |
| US6603016B2 (en) | Process for the preparation of N-carboxyanhydrides | |
| CN107793351B (zh) | 一种β-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的β-氨基酸 | |
| KR100814266B1 (ko) | Ｎ-카복시산 무수물의 제조방법 | |
| US7667051B2 (en) | Method of obtaining urethane-protected N-carboxyanhydrides of alpha amino acids | |
| JPH0717941A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 | |
| JP2000219683A (ja) | Ｎ―カルバモイル保護基を有する化合物の脱カルバモイル化法、新規無水カルボン酸およびそれらの使用 | |
| WO2009112437A1 (en) | Peptide synthesis method using n-carboxyanhydride (unca) | |
| KR102393533B1 (ko) | 아미노산 n-카르복시 무수물의 정제 방법 | |
| US3905988A (en) | Process for the preparation of 2 thion-oxazolidinones and derivatives thereof | |
| EP1298127A1 (en) | Amino acid-n-carboxy anhydrides hvaing substituent at nitrogen | |
| WO2006027788A1 (en) | Process for the preparation of n-carboxyanhydrides | |
| WO2024075813A1 (ja) | ジケトピペラジン化合物を用いるポリペプチド合成 | |
| IL294173A (en) | A method for producing a peptide | |
| JP2002145846A (ja) | アミノ酸フロリド誘導体の製造法 | |
| HU221596B (hu) | Eljárás N-Z-védett-aminosavak N-alkilezésére | |
| KR20070112916A (ko) | 새로운 펩타이드결합 생성방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |