JP2002145846A - アミノ酸フロリド誘導体の製造法 - Google Patents
アミノ酸フロリド誘導体の製造法Info
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Abstract
なアミノ酸フロリド誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】アミノ酸誘導体を、一般式1 (R1およびR2は低級アルキル基。)で示されるイミ
ダゾリン化合物と反応させる、アミノ酸フロリド誘導
体、例えば一般式3、7 (R1およびR2は、独立してそれぞれ天然および非天
然アミノ酸の残基、XおよびYは、独立してそれぞれ水
素原子またはアミノ基の保護基、nは1から4の整
数。)で示される化合物等のアミノ酸フロリド誘導体の
製造方法。
Description
誘導体の製造法に関する。アミノ酸フロリド類は、ペプ
チドやエステル構造を含む化合物群の製造原料として有
用な化合物である。
ステル結合の合成試薬として、これまで多くの使用例が
報告されており、以下に示す有用性が知られている。 (1)安定で、室温での保存が可能である。 (2)反応性が高く、収率向上が期待できる。
フロリドの製造法としては、フッ化シアヌルを用いた製
造法以外に、これまで報告例がなかった(J.Org.
Chem.56,2611−2614(1991)、
J.Am.Chem.Soc.112,9651−96
52(1990)、)。
の問題点がある。 (1)フッ化シアヌルは、1分子中に3ケのフッ素原子
を有するにも関わらず、良い結果を得るためには、原料
アミノ酸誘導体に対して、8−10当量を必要とする。
その際の粗収率は、89.1から99.2%であり、使
用したフッ素当りに換算すると、3から4.1%となる
(J.Org.Chem.56,2611−2614
(1991)、J.Am.Chem.Soc.112,
9651−9652(1990))。 (2)フッ化シアヌルを1当量を用いた場合、副反応が
多い(Tetrahedron,50(18),530
9−5322(1994))。 (3)フッ化シアヌルの製造原料である塩化シアヌル
は、粘膜刺激性が高く、変異原性が報告されている。
点により、これまでアミノ酸フロリドの利用は制限され
ていた。
プチドやエステル結合を有する化合物の製造法として、
アミノ酸フロリド誘導体の有用性が知られていたにも関
わらず、製造法に問題があったために、その利用は制限
されていた。本発明は、アミノ酸フロリド誘導体を効率
的に製造するための製造方法を提供するものである。
カルボン酸フロリドの製造法が、特開平12−0383
70に記載されている。本発明者らは上記課題を解決す
べく鋭意検討を重ねた結果、この化合物〔1〕をほぼ当
量用いることにより、高い収率で、アミノ酸フロリド誘
導体が生成することを見出し、フッ素の利用効率の高
い、安全なアミノ酸フロリド誘導体の製造方法を確立
し、本発明を完成した。即ち、本発明は、[1] アミ
ノ酸誘導体を、一般式〔1〕[化10]
示されるイミダゾリン化合物と反応させることを特徴と
する、アミノ酸フロリド誘導体の製造方法であり、
[2] アミノ酸誘導体が下記一般式〔2〕[化11]
び非天然アミノ酸の残基を、XおよびYは、独立してそ
れぞれ水素原子またはアミノ基の保護基を、nは1から
4の整数を表す。)で示される化合物であり、アミノ酸
フロリド誘導体が下記一般式〔3〕[化12]
ある。)で示される化合物である[1]記載の製造方法
であり、[3] アミノ酸誘導体が下記一般式〔4〕
[化13]
の保護基を表す。)で示される化合物であり、アミノ酸
フロリド誘導体が一般式〔5〕[化14]
る化合物である[1]記載の製造方法であり、[4]
アミノ酸誘導体が下記一般式〔6〕[化15]
ある。)で示される化合物であり、アミノ酸フロリド誘
導体が下記一般式〔7〕[化16]
ある。)で示される化合物である[1]記載の製造方法
であり、「5」 アミノ酸誘導体が下記一般式〔8〕
[化17]
される化合物であり、アミノ酸フロリド誘導体が下記一
般式
される化合物である[1]記載の製造方法である。
ミノ酸誘導体とは、天然および非天然アミノ酸、あるい
は保護基で修飾された天然および非天然アミノ酸を表
す。
ン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミ
ン、アスパラギン酸、アスパラギン、プロリン、トリプ
トファン、アルギニン、システイン、ヒスチジン、リジ
ン、メチオニン、セリン、チロシンおよびそれらのD体
あるいはL体の光学活性体を表す。
酸を同一分子内に持つ限り限定されないが、具体的に
は、例えば、2−アミノ安息香酸、3−アミノ安息香
酸、4−アミノ安息香酸、2−アミノメチル安息香酸、
3−アミノメチル安息香酸、4−アミノメチル安息香
酸、4−アミノ酪酸、ペニシラミン、α−メチルアラニ
ン、ジエチルグリシン、ジプロピルグリシン、1−アミ
ノ−1−シクロヘキサンカルボン酸、2,3−ジアミノ
プロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチン、3
−(1−ナフチル)アラニン、ノルロイシン、ノルバリ
ン、4−アミノフェニルアラニン、2−クロロフェニル
アラニン、3−クロロフェニルアラニン、4−クロロフ
ェニルアラニン、2−フルオロフェニルアラニン、3−
フルオロフェニルアラニン、4−フルオロフェニルアラ
ニン、ホモフェニルアラニン、2−ニトロフェニルアラ
ニン、3−ニトロフェニルアラニン、4−ニトロフェニ
ルアラニン、4−フェニルフェニルアラニン、4−(フ
ォスフォノメチル)フェニルアラニン、O−フォスフォ
チロシン、3−シクロヘキシルアラニン、フェニルグリ
シン、3,4−デヒドロプロリン、ホモプロリン、1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン
酸、4−ヒドロキシプロリン、チアゾリジン−4−カル
ボン酸、プロパルギルグリシン、t−ロイシンおよびそ
れらのD体あるいはL体の光学活性体などが挙げられ
る。
基あるいは水酸基が修飾された、アミノ酸あるいはヒド
ロキシカルボン酸も包含する。具体的には、N−グリシ
ルアラニン、N−(フェニルアラニル)アラニン、N−
バリルロイシンといったジペプチド類や、2−アラニル
オキシ酢酸、2−イソロイシルオキシ酪酸、2,3−ビ
ス(バリルオキシ)プロピオン酸といった、アミノ酸エ
ステルを分子内に持つカルボン酸を挙げることができる
が、これらに限定されるものではない。
基、チオール基の保護基として一般的に用いられるもの
であれば、特に限定されない。具体的には、アミノ酸の
保護基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、ト
リクロロアセチル基、α−クロロアセチル基、トリフル
オロアセチル基、ベンゾイル基、t−ブチルオキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレ
ニルメトキシカルボニル基、2−(3,5−ジメトキシ
フェニル)プロピル−2−カルボニル基、トシル基、メ
シチレンスルフォニル基、トリチル基、キサンチル基、
などが挙げられる。カルボン酸の保護基としては、例え
ば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル
基、ベンジル基、ニトロベンジル基などが挙げられる。
水酸基およびチオール基の保護基としては、例えば、ベ
ンジル基、t−ブチル基、トリチル基などが挙げられ
る。
合物中のR1およびR2の低級アルキル基としては、例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、2−プロピル
基、ブチル基、t−ブチル基などが挙げられる。
ミノ酸誘導体中のアミノ酸の保護基とは、前述のアミノ
基、カルボン酸、水酸基、チオール基の保護基と同様で
ある。
残基とは、前述の天然アミノ酸、α位の置換基を表し、
具体的には、例えば、水素原子、メチル基、フェニル
基、イソプロピル基、2−ブチル基、2−メチル−1−
プロピル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシカルボニルメチル基、2−(ヒドロキシ
カルボニル)エチル基、アミノカルボニルメチル基、2
−(アミノカルボニル)エチル基、メルカプトメチル
基、メチルチオメチル基、4−アミノブチル基、3−イ
ンドリルメチル基、4−イミダゾリルメチル基、p−ヒ
ドロキシベンジル基などが挙げられる。
用いられる。アミノ酸誘導体を溶媒に溶解または縣濁
し、ここに一般式〔1〕で表される、イミダゾリン化合
物を加えて攪拌し、水を加えて抽出溶媒で抽出後、有機
層を減圧下留去後、乾燥することでアミノ酸フロリドを
得ることができる。
ない限り限定はされないが、具体的には、例えば、ジク
ロロメタン、クロロホルム、トルエン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、THF、DMF、1,3−ジメチルイ
ミダゾロン、N−メチル−2−ピロリジノンなどがあげ
られる。
合物の使用量は、アミノ酸誘導体に対して0.8倍から
3倍であり、好ましくは1倍から1.5倍である。反応
温度はいかなる温度でも可能であるが、好ましくは−5
0℃から80℃である。反応時間は15分から24時間
である。
導体は、再結晶法等通常用いられる方法で精製すること
で、より高純度のアミノ酸フロリド誘導体を得ることが
できる。
をより効率的に製造できるようになった。
するが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。 実施例1 N−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−フェニルア
ラニル フロリドの合成 N−(t−ブチロキシカルボニル)−L−フェニルアラ
ニン 4.84g(18.2mmol)とピリジン1.
48mL(40.4mmol)のジクロロメタン50m
L溶液に,−30℃にて1,3−ジメチル−2,2−ジ
フルオロイミダゾリン(特開平12−038370記載
の方法で製造した。)2.64g(19.4mmol:
1.07当量)を滴下した.−10〜−30℃で30分
間攪拌後,氷水を加えて,ジクロロメタンで抽出した.
有機相を氷水で洗浄して,硫酸マグネシウムで乾燥後,
濃縮し,標題化合物4.86g(収率100%:使用し
たフッ素当りに換算すると、46.9%となる。)を
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン1.62gの
混合物として得た. 1H-NMR(90MHz, CDCl3) d 7.5 - 7.0 (m, 5H), 5.2 - 4.
5 (br, 1H), 3.15 (d, J= 5.5 Hz, 2H, PhCH2), 1.42
(s, 9H, (CH3)3C): FT-IR (KBr) cm-1 3280, 3031, 297
9, 2937, 2873, 1846, 1788, 1683, 1515, 1455, 1402,
1368, 1292, 1253, 1170, 1104, 1080, 1048.
率よく、また、フッ素利用効率の高い方法で、アミノ酸
フロリド誘導体を製造することができるようになった。
Claims (5)
- 【請求項1】 アミノ酸誘導体を、一般式〔1〕[化
1] 【化1】 (式中、R1およびR2は低級アルキル基を表す。)で
示されるイミダゾリン化合物と反応させることを特徴と
する、アミノ酸フロリド誘導体の製造方法。 - 【請求項2】 アミノ酸誘導体が下記一般式〔2〕[化
2] 【化2】 (式中、R1およびR2は、独立してそれぞれ天然およ
び非天然アミノ酸の残基を、XおよびYは、独立してそ
れぞれ水素原子またはアミノ基の保護基を、nは1から
4の整数を表す。)で示される化合物であり、アミノ酸
フロリド誘導体が下記一般式〔3〕[化3] 【化3】 (式中、R1、R2、X、Yおよびnは、前記と同義で
ある。)で示される化合物である請求項1記載の製造方
法。 - 【請求項3】 アミノ酸誘導体が下記一般式〔4〕[化
4] 【化4】 (式中、Rは、天然アミノ酸の残基を、Xは、アミノ基
の保護基を表す。)で示される化合物であり、アミノ酸
フロリド誘導体が下記一般式〔5〕[化5] 【化5】 (式中、RおよびXは、前記と同義である。)で示され
る化合物である請求項1記載の製造方法。 - 【請求項4】 アミノ酸誘導体が下記一般式〔6〕[化
6] 【化6】 (式中、R1、R2、X、Y及びnは、請求項2と同義
である。)で示される化合物であり、アミノ酸フロリド
誘導体が下記一般式〔7〕[化7] 【化7】 (式中、R1、R2、X、Y及びnは、請求項2と同義
である。)で示される化合物である請求項1記載の製造
方法。 - 【請求項5】 アミノ酸誘導体が下記一般式〔8〕[化
8] 【化8】 (式中、R1およびXは、請求項3と同義である。)で
示される化合物であり、アミノ酸フロリド誘導体が下記
一般式〔9〕[化9] 【化9】 (式中、R1およびXは、請求項3と同義である。)で
示される化合物である請求項1記載の製造方法。
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---|---|---|---|
JP2000341981A JP2002145846A (ja) | 2000-11-09 | 2000-11-09 | アミノ酸フロリド誘導体の製造法 |
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JP2000341981A Pending JP2002145846A (ja) | 2000-11-09 | 2000-11-09 | アミノ酸フロリド誘導体の製造法 |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6470450A (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-15 | Agency Ind Science Techn | Novel nitrogen-containing perfluorocarboxylic fluoride and its preparation |
JP2000038370A (ja) * | 1997-08-06 | 2000-02-08 | Mitsui Chemicals Inc | 新規フッ素化剤及びその製法と使用 |
-
2000
- 2000-11-09 JP JP2000341981A patent/JP2002145846A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS6470450A (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-15 | Agency Ind Science Techn | Novel nitrogen-containing perfluorocarboxylic fluoride and its preparation |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6010033737, J.Org.Chem, 19910412, Vol.56, No.8, p2611−2614 * |
JPN6010033738, J.Am.Chem.Soc., 19901219, Vol.112, No.26 * |
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