JPH0597893A - ペプチドの製造法 - Google Patents
ペプチドの製造法Info
- Publication number
- JPH0597893A JPH0597893A JP3262409A JP26240991A JPH0597893A JP H0597893 A JPH0597893 A JP H0597893A JP 3262409 A JP3262409 A JP 3262409A JP 26240991 A JP26240991 A JP 26240991A JP H0597893 A JPH0597893 A JP H0597893A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- formula
- group
- chain
- alkali metal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 α-アミノスベリン酸を含む鎖状のペプチド
を穏和な反応条件下、一段の反応で環化させて環状のペ
プチドを得る効率の良い製造法を提供する。 【構成】 式(I) H-A-NHCH((CH2)5COOH)CO-X-OY (I) (式中、Aは側鎖官能基の保護された任意のペプチド鎖を
表し、Xは側鎖官能基の保護された任意のペプチド鎖ま
たは単結合を表し、Yはカルボキシル基の保護基を表す)
で表される鎖状ペプチドを溶媒中、炭酸水素またはリン
酸水素アルカリ金属塩存在下にホスホリルアジダートあ
るいはホスホリルシアニダート試薬の存在下に反応させ
ることを特徴とする式(III)
を穏和な反応条件下、一段の反応で環化させて環状のペ
プチドを得る効率の良い製造法を提供する。 【構成】 式(I) H-A-NHCH((CH2)5COOH)CO-X-OY (I) (式中、Aは側鎖官能基の保護された任意のペプチド鎖を
表し、Xは側鎖官能基の保護された任意のペプチド鎖ま
たは単結合を表し、Yはカルボキシル基の保護基を表す)
で表される鎖状ペプチドを溶媒中、炭酸水素またはリン
酸水素アルカリ金属塩存在下にホスホリルアジダートあ
るいはホスホリルシアニダート試薬の存在下に反応させ
ることを特徴とする式(III)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ペプチドホルモン分子
内のジスルフィド結合(S-S)をメチレン鎖(CH 2-CH2)で置
換し、さらにアミノ末端のアミノ基を水素で置換した環
状ペプチド誘導体の製法に関する。
内のジスルフィド結合(S-S)をメチレン鎖(CH 2-CH2)で置
換し、さらにアミノ末端のアミノ基を水素で置換した環
状ペプチド誘導体の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】分子内にジスルフィド結合を有するペプ
チドホルモンのジスルフィド結合をメチレン鎖で置換
し、アミノ末端のアミノ基を水素で置換した環状構造を
有するペプチドホルモンの誘導体としては、カルシトニ
ンの誘導体［エクスペリエンチア(Experientia) 32巻，
1104頁(1976年)、特公昭53-41677号公報、特開昭61-112
099号公報、特表昭63-502343号公報］、バソプレシン誘
導体［ブリテン オブ ケミカル ソサエティ ジャパ
ン(Bull. Chem. Soc. Japan) 41巻，2816頁(1968年)、
エクスペリエンチア(Experientia) 25巻，239頁(1969
年)］、ソマトスタチン誘導体(特開昭53-12885号公報、
特開昭55-59152号公報、特公平2-38599号公報)、カルシ
トニン遺伝子関連ペプチド誘導体(特開昭62-129297号公
報)等の例が知られている。
チドホルモンのジスルフィド結合をメチレン鎖で置換
し、アミノ末端のアミノ基を水素で置換した環状構造を
有するペプチドホルモンの誘導体としては、カルシトニ
ンの誘導体［エクスペリエンチア(Experientia) 32巻，
1104頁(1976年)、特公昭53-41677号公報、特開昭61-112
099号公報、特表昭63-502343号公報］、バソプレシン誘
導体［ブリテン オブ ケミカル ソサエティ ジャパ
ン(Bull. Chem. Soc. Japan) 41巻，2816頁(1968年)、
エクスペリエンチア(Experientia) 25巻，239頁(1969
年)］、ソマトスタチン誘導体(特開昭53-12885号公報、
特開昭55-59152号公報、特公平2-38599号公報)、カルシ
トニン遺伝子関連ペプチド誘導体(特開昭62-129297号公
報)等の例が知られている。
【０００３】これらのペプチドホルモン誘導体は、いず
れも式(VI) HOCO(CH2)5CH(NH2)COOH (VI) で表されるα-アミノスベリン酸を含む式(VII) H-B-NHCH((CH2)5COOH)CO-X1-OY1 (VII)
れも式(VI) HOCO(CH2)5CH(NH2)COOH (VI) で表されるα-アミノスベリン酸を含む式(VII) H-B-NHCH((CH2)5COOH)CO-X1-OY1 (VII)
【０００４】(式中、Bは側鎖官能基の保護されたペプチ
ド鎖を表し、X1は側鎖官能基の保護された任意のペプチ
ド鎖または単結合を表し、Y1はカルボキシル基の保護基
を表す)で表される鎖状ペプチドを合成した後、ペプチ
ド中のL-α-アミノスベリン酸のω-カルボキシル基をp-
ニトロフェニルエステル化して得られる式(VIII)
ド鎖を表し、X1は側鎖官能基の保護された任意のペプチ
ド鎖または単結合を表し、Y1はカルボキシル基の保護基
を表す)で表される鎖状ペプチドを合成した後、ペプチ
ド中のL-α-アミノスベリン酸のω-カルボキシル基をp-
ニトロフェニルエステル化して得られる式(VIII)
【０００５】 H-B-NHCH((CH2)5COONP)CO-X1-OY1 (VIII) ［式中、B、X1およびY1は前記と同義であり、NPはp-ニ
トロフェニル基を表す］で表されるペプチドを分子内環
化させて得られる式(IX)
トロフェニル基を表す］で表されるペプチドを分子内環
化させて得られる式(IX)
【０００６】
【化２】
【０００７】［式中、B、X1およびY1は前記と同義であ
る］で表される環状ペプチドを経て合成されている。こ
の方法は、ペプチド(VIII)を一旦経るため操作が煩雑で
あり、効率の良い合成法が求められている。
る］で表される環状ペプチドを経て合成されている。こ
の方法は、ペプチド(VIII)を一旦経るため操作が煩雑で
あり、効率の良い合成法が求められている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、α-アミノ
スベリン酸をペプチド鎖中に含む鎖状ペプチドをα-ア
ミノスベリン酸のω-カルボキシル基をp-ニトロフェニ
ルエステル化する工程を経ることなく分子内で環化し、
環状ペプチドを効率良く製造する方法を提供することに
ある。
スベリン酸をペプチド鎖中に含む鎖状ペプチドをα-ア
ミノスベリン酸のω-カルボキシル基をp-ニトロフェニ
ルエステル化する工程を経ることなく分子内で環化し、
環状ペプチドを効率良く製造する方法を提供することに
ある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(I) H-A-NHCH((CH2)5COOH)CO-X-OY (I) (式中、Aは側鎖官能基の保護されたアミノ酸残基数2か
ら20の任意のペプチド鎖を表し、Xは側鎖官能基の保護
されたアミノ酸残基数1から20の任意のペプチド鎖また
は単結合を表し、Yはカルボキシル基の保護基を表す)で
表される鎖状ペプチドを溶媒中、炭酸水素アルカリ金属
塩またはリン酸水素アルカリ金属塩および式(II)
ら20の任意のペプチド鎖を表し、Xは側鎖官能基の保護
されたアミノ酸残基数1から20の任意のペプチド鎖また
は単結合を表し、Yはカルボキシル基の保護基を表す)で
表される鎖状ペプチドを溶媒中、炭酸水素アルカリ金属
塩またはリン酸水素アルカリ金属塩および式(II)
【００１０】R1R2P(W)L (II) ｛式中、R1とR2は同一もしくは異なって低級アルコキシ
基、アリールオキシ基あるいはNR3R4［式中、R3とR4は
同一もしくは異なって水素または低級アルキル基を表す
かまたはR3とR4が一緒になって-(CH2)m-(式中、mは３か
ら8の整数を表す)を表す］を表し、Wは酸素原子あるい
は硫黄原子を表し、Lはアジドあるいはシアノを表す｝
で表される化合物の存在下に閉環反応させることを特徴
とする式(III)
基、アリールオキシ基あるいはNR3R4［式中、R3とR4は
同一もしくは異なって水素または低級アルキル基を表す
かまたはR3とR4が一緒になって-(CH2)m-(式中、mは３か
ら8の整数を表す)を表す］を表し、Wは酸素原子あるい
は硫黄原子を表し、Lはアジドあるいはシアノを表す｝
で表される化合物の存在下に閉環反応させることを特徴
とする式(III)
【００１１】
【化３】
【００１２】(式中、A、XおよびYは前記と同義である)
で表される環状ペプチドの製造法に関する。以下、式
(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の
化合物についても同様である。
で表される環状ペプチドの製造法に関する。以下、式
(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の
化合物についても同様である。
【００１３】式(I)の各基の定義において、ペプチド鎖
を形成するアミノ酸残基は通常の方法でペプチド鎖を形
成することができるアミノ酸残基であればいずれでも良
く、L-アミノ酸およびD-アミノ酸を含む。アルカリ金属
はリチウム、ナトリウムおよびカリウムを表し、低級ア
ルキル基および低級アルコキシ基のアルキル部分は、1
から3のハロゲン原子によって置換されていても良い直
鎖、分岐状または環状の炭素数1から6のアルキル基、例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec
−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチ
ル基、ヘキシル基およびシクロヘキシル基等があげられ
る。アリールオキシ基のアリール部分としては低級アル
キル基あるいは低級アルコキシ基によって置換されてい
ても良いアリール基を表し、フェニル基、トルイル基お
よびナフチル基等があげられる。低級アルキル基および
低級アルコキシ基のアルキル部分は前記の低級アルキル
基の定義と同じであり、ハロゲンは臭素原子、塩素原子
およびフッ素原子を表す。
を形成するアミノ酸残基は通常の方法でペプチド鎖を形
成することができるアミノ酸残基であればいずれでも良
く、L-アミノ酸およびD-アミノ酸を含む。アルカリ金属
はリチウム、ナトリウムおよびカリウムを表し、低級ア
ルキル基および低級アルコキシ基のアルキル部分は、1
から3のハロゲン原子によって置換されていても良い直
鎖、分岐状または環状の炭素数1から6のアルキル基、例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec
−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチ
ル基、ヘキシル基およびシクロヘキシル基等があげられ
る。アリールオキシ基のアリール部分としては低級アル
キル基あるいは低級アルコキシ基によって置換されてい
ても良いアリール基を表し、フェニル基、トルイル基お
よびナフチル基等があげられる。低級アルキル基および
低級アルコキシ基のアルキル部分は前記の低級アルキル
基の定義と同じであり、ハロゲンは臭素原子、塩素原子
およびフッ素原子を表す。
【００１４】次に化合物(III)の製造法について説明す
る。式(I)の鎖状ペプチドの合成は公知のペプチド合成
の常法手段に従って行われるが、AおよびX中の側鎖官能
基の保護基並びにYとしては通常のペプチド合成におい
て公知なもの、すなわち加水分解、酸分解、還元、アミ
ノリシスまたはヒドラジノリシスのような公知の手段に
よって容易に除去できるものが用いられる。
る。式(I)の鎖状ペプチドの合成は公知のペプチド合成
の常法手段に従って行われるが、AおよびX中の側鎖官能
基の保護基並びにYとしては通常のペプチド合成におい
て公知なもの、すなわち加水分解、酸分解、還元、アミ
ノリシスまたはヒドラジノリシスのような公知の手段に
よって容易に除去できるものが用いられる。
【００１５】式(I)の鎖状ペプチドの合成の最終段階に
おいてアミノ末端のアミノ酸残基のアミノ基の保護基を
酸処理によって除去する場合には、アミノ末端のアミノ
基が保護基脱離に使用した酸と塩を形成したものが得ら
れるが、この鎖状ペプチドの酸塩はそのまま環化反応に
用いてもよいし、アミノ末端のアミノ基を遊離化してか
ら環化反応に用いてもよい。鎖状ペプチドの塩をそのま
ま環化反応に用いる場合、炭酸水素ナトリウムまたはリ
ン酸水素二カリウムは、アミノ末端のアミノ基の遊離化
に必要な量だけ余分に使用される。
おいてアミノ末端のアミノ酸残基のアミノ基の保護基を
酸処理によって除去する場合には、アミノ末端のアミノ
基が保護基脱離に使用した酸と塩を形成したものが得ら
れるが、この鎖状ペプチドの酸塩はそのまま環化反応に
用いてもよいし、アミノ末端のアミノ基を遊離化してか
ら環化反応に用いてもよい。鎖状ペプチドの塩をそのま
ま環化反応に用いる場合、炭酸水素ナトリウムまたはリ
ン酸水素二カリウムは、アミノ末端のアミノ基の遊離化
に必要な量だけ余分に使用される。
【００１６】式(I)の鎖状ペプチドの環化反応における
溶媒としては当該鎖状ペプチドを溶解し、反応に不活性
なものであればいずれでもよく、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド(以下、DMFと
いう)、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、
ジメチルスルホキシド、スルホランおよびヘキサメチル
リン酸トリアミド等があげられる。
溶媒としては当該鎖状ペプチドを溶解し、反応に不活性
なものであればいずれでもよく、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド(以下、DMFと
いう)、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、
ジメチルスルホキシド、スルホランおよびヘキサメチル
リン酸トリアミド等があげられる。
【００１７】炭酸水素ナトリウムまたはリン酸水素二カ
リウムは当該鎖状ペプチドの1から10倍モル、化合物(I
I)は当該鎖状ペプチドの1から5倍モルが用いられ、反応
は-10℃から50℃、好ましくは0℃から30℃で行われ、1
時間から7日間で完了する。上記製造法における目的化
合物は有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィーおよび分取用高速液体クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。
リウムは当該鎖状ペプチドの1から10倍モル、化合物(I
I)は当該鎖状ペプチドの1から5倍モルが用いられ、反応
は-10℃から50℃、好ましくは0℃から30℃で行われ、1
時間から7日間で完了する。上記製造法における目的化
合物は有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィーおよび分取用高速液体クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。
【００１８】次に、本発明の態様を実施例および比較例
で説明する。なお、実施例および比較例の説明に用いた
ペプチドの具体例を第1表に示した。
で説明する。なお、実施例および比較例の説明に用いた
ペプチドの具体例を第1表に示した。
【００１９】
【表1】 表中、BzlおよびNPは前記と同義であり、Bocはtert-ブ
トキシカルボニル基を表す。
トキシカルボニル基を表す。
【００２０】
実施例１ ペプチドA (特公昭53-41677号公報) 1.08g(1.0mmol)を
4N塩酸-ジオキサン溶液8mlに溶解し、室温にて1時間攪
拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジ
エチルエーテルを加え、生成した沈澱を濾取し、ジエチ
ルエーテルで洗浄後、減圧乾燥してペプチドB の塩酸
塩の粉末を得た。この粉末をDMF20mlに溶解し、溶液を
ジフェニルホスホリルアジダート0.43ml(2.0mmol)およ
び炭酸水素ナトリウム0.59g(7.0mmol)を含むDMF480ml中
に氷冷攪拌下30分間で滴下後、さらに氷冷下2時間、室
温で14時間攪拌した。反応液を濾過して濾液を減圧濃縮
し、残渣をクロロホルムに溶解して飽和食塩水、1N塩
酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱
水後、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加えて生成した
沈澱を濾取し、減圧乾燥して、ペプチド1を0.76g(収率7
9％)得た。
4N塩酸-ジオキサン溶液8mlに溶解し、室温にて1時間攪
拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジ
エチルエーテルを加え、生成した沈澱を濾取し、ジエチ
ルエーテルで洗浄後、減圧乾燥してペプチドB の塩酸
塩の粉末を得た。この粉末をDMF20mlに溶解し、溶液を
ジフェニルホスホリルアジダート0.43ml(2.0mmol)およ
び炭酸水素ナトリウム0.59g(7.0mmol)を含むDMF480ml中
に氷冷攪拌下30分間で滴下後、さらに氷冷下2時間、室
温で14時間攪拌した。反応液を濾過して濾液を減圧濃縮
し、残渣をクロロホルムに溶解して飽和食塩水、1N塩
酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱
水後、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加えて生成した
沈澱を濾取し、減圧乾燥して、ペプチド1を0.76g(収率7
9％)得た。
【００２１】融点： 199℃(分解) 比旋光度：αD25 = -13.0゜(DMF, c= 0.2) アミノ酸分析 実測値(理論値) ; Asp 1.11(1), Thr 1.0
0(1), Ser 1.96(2), Leu1.10(1), α-アミノスベリン酸
1.00(1)
0(1), Ser 1.96(2), Leu1.10(1), α-アミノスベリン酸
1.00(1)
【００２２】実施例２ ペプチドA 1.08g(1.0mmol)を実施例１と同様に4N塩酸
-ジオキサン溶液で処理し、得られたペプチドB の塩酸
塩の粉末をDMF20mlに溶解し、溶液をジフェニルホスホ
リルアジダート0.32ml(1.5mmol)および炭酸水素ナトリ
ウム0.59g(7.0mmol)を含むDMF480ml中に氷冷攪拌下30分
間で滴下後、さらに氷冷下2時間、室温で14時間攪拌し
た。この反応液にジフェニルホスホリルアジダート0.32
ml(1.5mmol)および炭酸水素ナトリウム0.59g(7.0mmol)
を加え、ペプチドA 1.08g(1.0mmol)から上記の方法で
調製したペプチドB の塩酸塩をDMF20mlに溶解した溶液
を氷冷攪拌下30分間で滴下した。
-ジオキサン溶液で処理し、得られたペプチドB の塩酸
塩の粉末をDMF20mlに溶解し、溶液をジフェニルホスホ
リルアジダート0.32ml(1.5mmol)および炭酸水素ナトリ
ウム0.59g(7.0mmol)を含むDMF480ml中に氷冷攪拌下30分
間で滴下後、さらに氷冷下2時間、室温で14時間攪拌し
た。この反応液にジフェニルホスホリルアジダート0.32
ml(1.5mmol)および炭酸水素ナトリウム0.59g(7.0mmol)
を加え、ペプチドA 1.08g(1.0mmol)から上記の方法で
調製したペプチドB の塩酸塩をDMF20mlに溶解した溶液
を氷冷攪拌下30分間で滴下した。
【００２３】反応混合物をさらに氷冷下2時間、室温で1
4時間攪拌した後、上記と同様に処理し、ペプチド1を0.
76g(収率79％)得た。
4時間攪拌した後、上記と同様に処理し、ペプチド1を0.
76g(収率79％)得た。
【００２４】融点: 199℃(分解) 比旋光度： αD25 = -12.5゜(DMF, c= 0.2) アミノ酸分析 実測値(理論値) ; Asp 1.08(1), Thr 1.0
0(1), Ser 1.92(2), Leu1.10(1), α-アミノスベリン酸
0.99(1)
0(1), Ser 1.92(2), Leu1.10(1), α-アミノスベリン酸
0.99(1)
【００２５】実施例３ ジフェニルホスホリルアジダート0.43ml(2.0mmol)の代
わりにジエチルホスホリルシアニダート0.33ml(2.0mmo
l)を用いる他は実施例１と同様に操作を行い、ペプチド
1を0.78g(収率81％)得た。
わりにジエチルホスホリルシアニダート0.33ml(2.0mmo
l)を用いる他は実施例１と同様に操作を行い、ペプチド
1を0.78g(収率81％)得た。
【００２６】融点: 198℃(分解) 比旋光度： αD25 = -13.6゜(DMF, c= 0.2) アミノ酸分析 実測値(理論値) ; Asp 1.18(1), Thr 1.0
0(1), Ser 1.91(2), Leu1.14(1), α-アミノスベリン酸
1.03(1)
0(1), Ser 1.91(2), Leu1.14(1), α-アミノスベリン酸
1.03(1)
【００２７】実施例４ 炭酸水素ナトリウム0.59g(7.0mmol)の代わりにリン酸水
素二カリウム1.22g(7.0mmol)を用いる他は実施例１と同
様に操作を行い、ペプチド1を0.75g(収率78％)得た。
素二カリウム1.22g(7.0mmol)を用いる他は実施例１と同
様に操作を行い、ペプチド1を0.75g(収率78％)得た。
【００２８】融点: 197℃(分解) 比旋光度： αD25 = -12.8゜(DMF, c= 0.2) アミノ酸分析 実測値(理論値) ; Asp 1.15(1), Thr 1.0
0(1), Ser 1.90(2), Leu1.12(1), α-アミノスベリン酸
1.08(1)
0(1), Ser 1.90(2), Leu1.12(1), α-アミノスベリン酸
1.08(1)
【００２９】実施例５ ジフェニルホスホリルアジダート0.43ml(2.0mmol)の代
わりにジエチルホスホリルシアニダート0.33ml(2.0mmo
l)を用い、炭酸水素ナトリウム0.59g(7.0mmol)の代わり
にリン酸水素二カリウム1.22g(7.0mmol)を用いる他は実
施例１と同様に操作を行い、ペプチド1を0.76g(収率79
％)得た。
わりにジエチルホスホリルシアニダート0.33ml(2.0mmo
l)を用い、炭酸水素ナトリウム0.59g(7.0mmol)の代わり
にリン酸水素二カリウム1.22g(7.0mmol)を用いる他は実
施例１と同様に操作を行い、ペプチド1を0.76g(収率79
％)得た。
【００３０】融点: 198℃(分解) 比旋光度： αD25 = -13.6゜(DMF, c= 0.2) アミノ酸分析 実測値(理論値) ; Asp 1.10(1), Thr 1.0
0(1), Ser 1.93(2), Leu1.11(1), α-アミノスベリン酸
1.01(1)
0(1), Ser 1.93(2), Leu1.11(1), α-アミノスベリン酸
1.01(1)
【００３１】比較例１ ペプチドA 1.08g(1.0mmol)のピリジン20ml溶液にトリ
フルオロ酢酸p-ニトロフェニル1.67g(7.1mmol)を加え、
45℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、
得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生成した沈澱
を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥してペ
プチドC 1.20g(1.0mmol、粉末状)得た。得られた粉末
をトリフルオロ酢酸20mlに溶解後、室温で30分間攪拌し
た。溶液を減圧濃縮して油状のペプチドD のトリフル
オロ酢酸塩を得た。この油状物をDMF20mlに溶解し、溶
液を45℃のピリジン1000ml中に攪拌しながら30分間で滴
下した後、さらに50℃で2時間、室温で14時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を実施例１と同
様にして処理し、ペプチド1を0.70g(収率73％)得た。
フルオロ酢酸p-ニトロフェニル1.67g(7.1mmol)を加え、
45℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、
得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生成した沈澱
を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥してペ
プチドC 1.20g(1.0mmol、粉末状)得た。得られた粉末
をトリフルオロ酢酸20mlに溶解後、室温で30分間攪拌し
た。溶液を減圧濃縮して油状のペプチドD のトリフル
オロ酢酸塩を得た。この油状物をDMF20mlに溶解し、溶
液を45℃のピリジン1000ml中に攪拌しながら30分間で滴
下した後、さらに50℃で2時間、室温で14時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を実施例１と同
様にして処理し、ペプチド1を0.70g(収率73％)得た。
【００３２】融点: 200℃(分解) 比旋光度： αD25 = -13.2゜(DMF, c= 0.2) アミノ酸分析 実測値(理論値) ; Asp 1.16(1), Thr 1.0
0(1), Ser 2.00(2), Leu1.16(1), α-アミノスベリン酸
1.02(1)
0(1), Ser 2.00(2), Leu1.16(1), α-アミノスベリン酸
1.02(1)
【００３３】
【発明の効果】本発明により、α-アミノスベリン酸を
含む鎖状のペプチドを穏和な反応条件下、一段の反応で
環化させて環状のペプチドを得る効率の良い製造法が提
供される。
含む鎖状のペプチドを穏和な反応条件下、一段の反応で
環化させて環状のペプチドを得る効率の良い製造法が提
供される。
Claims (3)
- 【請求項１】 式(I) H-A-NHCH((CH2)5COOH)CO-X-OY (I) (式中、Aは側鎖官能基の保護されたアミノ酸残基数2か
ら20の任意のペプチド鎖を表し、Xは側鎖官能基の保護
されたアミノ酸残基数1から20の任意のペプチド鎖また
は単結合を表し、Yはカルボキシル基の保護基を表す)で
表される鎖状ペプチドを溶媒中、炭酸水素アルカリ金属
塩またはリン酸水素アルカリ金属塩および式(II) R1R2P(W)L (II) ｛式中、R1とR2は同一もしくは異なって低級アルコキシ
基、アリールオキシ基あるいはNR3R4［式中、R3とR4は
同一もしくは異なって水素または低級アルキル基を表す
かまたはR3とR4が一緒になって-(CH2)m-(式中、mは３か
ら8の整数を表す)を表す］を表し、Wは酸素原子あるい
は硫黄原子を表し、Lはアジドあるいはシアノを表す｝
で表される化合物の存在下に閉環反応させることを特徴
とする式(III) 【化１】 (式中、A、XおよびYは前記と同義である)で表される環
状ペプチドの製造法。 - 【請求項２】 炭酸水素アルカリ金属塩が炭酸水素ナト
リウム、リン酸水素アルカリ金属塩がリン酸水素カリウ
ムである請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 式(I)中、Aが式(IV) Ser(Bzl)-Asn-Leu-Ser(Bzl)-Thr(Bzl) (IV) (式中、Bzlはベンジル基を表す)で表されるペプチド
鎖、Xが単結合、Yがエチル基である請求項１または２記
載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3262409A JPH0597893A (ja) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | ペプチドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3262409A JPH0597893A (ja) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | ペプチドの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597893A true JPH0597893A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17375384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3262409A Withdrawn JPH0597893A (ja) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | ペプチドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597893A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005320272A (ja) * | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Ryuichiro Tanaka | 環状ジグルタミルペプチドの製造方法 |
-
1991
- 1991-10-09 JP JP3262409A patent/JPH0597893A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005320272A (ja) * | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Ryuichiro Tanaka | 環状ジグルタミルペプチドの製造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0035336B1 (en) | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds | |
| JP3866279B2 (ja) | ペプチド連結用の新規な試薬 | |
| US4242256A (en) | Synthesis of peptide analogues | |
| US6825347B2 (en) | Uronium and immonium salts for peptide coupling | |
| EP3924330A1 (en) | Method of preparing a don prodrug from l-glutamic acid | |
| FI95272B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sykloheksyylidifluoroepeptidin valmistamiseksi | |
| AU2002310004A1 (en) | Uronium and immonium salts for peptide coupling | |
| JPH0597893A (ja) | ペプチドの製造法 | |
| US20110028720A1 (en) | New Coupling Agents for Peptide Synthesis | |
| JPH0597894A (ja) | ペプチドの製造法 | |
| EP1109782B1 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF N-PROTECTED AZETIDINE-2-CARBOXYLIC ACIDS (AzeOHs) | |
| JP5230609B2 (ja) | Ａｃｅ阻害薬の合成における新規な医薬中間体及びその使用 | |
| JPH05247087A (ja) | ペプチドの製造法 | |
| KR20060120590A (ko) | 우레탄-보호된 알파 아미노산 ｎ-카르복시무수물 제조방법 | |
| USRE37686E1 (en) | Azahydroxybenzotriazoles and derivatives thereof for peptide coupling reactions | |
| KR100194158B1 (ko) | 1-(d-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-l-프롤린-l-페닐알라닌의 제조방법 | |
| JP4050238B2 (ja) | Ｋｐｖトリペプチドジアミド誘導体の改良された合成方法 | |
| EA009980B1 (ru) | Новый способ синтеза сложных эфиров n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)-аланина и их применение для синтеза периндоприла | |
| SU1133272A1 (ru) | Ди- @ -оксисукцинимидный эфир щавелевой кислоты в качестве реагента дл синтеза @ -оксисукцинимидных эфиров @ -защищенных аминокислот | |
| JP2002145846A (ja) | アミノ酸フロリド誘導体の製造法 | |
| HU227111B1 (en) | Process for production of perindopril and intermediates applied in the process | |
| KR20110006231A (ko) | 고분자 고체 지지체를 이용한 히스티딜-프롤린아미드 유도체의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19990107 |