JPH0597894A - ペプチドの製造法 - Google Patents
ペプチドの製造法Info
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- JPH0597894A JPH0597894A JP3262410A JP26241091A JPH0597894A JP H0597894 A JPH0597894 A JP H0597894A JP 3262410 A JP3262410 A JP 3262410A JP 26241091 A JP26241091 A JP 26241091A JP H0597894 A JPH0597894 A JP H0597894A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 α-アミノスベリン酸を含む鎖状のペプチド
を穏和な反応条件下、一段の反応で環化させて環状のペ
プチドを得る効率の良い製造法を提供する。 【構成】式(I) H-A-NHCH((CH2)5COOH)CO-X-OY (I) (式中、Aは側鎖官能基の保護された任意のペプチド鎖を
表し、Xは側鎖官能基の保護された任意のペプチド鎖ま
たは単結合を表し、Yはカルボキシル基の保護基を表す)
で表される鎖状ペプチドを溶媒中、式(II) R3P+LZ (II) （式中、Rは低級アルコキシ基、アリールオキシ基ある
いは置換あるいは非置換のアミノ基を表し、Lはベンゾ
トリアゾリル-N-オキシ、スクシニル-N-オキシあるいは
ハロゲンを表し、Zはハロゲンイオンあるいはルイス酸
イオンを表す）で表される化合物の存在下に閉環反応さ
せることを特徴とする式(III)
を穏和な反応条件下、一段の反応で環化させて環状のペ
プチドを得る効率の良い製造法を提供する。 【構成】式(I) H-A-NHCH((CH2)5COOH)CO-X-OY (I) (式中、Aは側鎖官能基の保護された任意のペプチド鎖を
表し、Xは側鎖官能基の保護された任意のペプチド鎖ま
たは単結合を表し、Yはカルボキシル基の保護基を表す)
で表される鎖状ペプチドを溶媒中、式(II) R3P+LZ (II) （式中、Rは低級アルコキシ基、アリールオキシ基ある
いは置換あるいは非置換のアミノ基を表し、Lはベンゾ
トリアゾリル-N-オキシ、スクシニル-N-オキシあるいは
ハロゲンを表し、Zはハロゲンイオンあるいはルイス酸
イオンを表す）で表される化合物の存在下に閉環反応さ
せることを特徴とする式(III)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ペプチドホルモン分子
内のジスルフィド結合(S-S)をメチレン鎖(CH 2-CH2)で置
換し、さらにアミノ末端のアミノ基を水素で置換した環
状ペプチド誘導体の製法に関する。
内のジスルフィド結合(S-S)をメチレン鎖(CH 2-CH2)で置
換し、さらにアミノ末端のアミノ基を水素で置換した環
状ペプチド誘導体の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】分子内にジスルフィド結合を有するペプ
チドホルモンのジスルフィド結合をメチレン鎖で置換
し、アミノ末端のアミノ基を水素で置換した環状構造を
有するペプチドホルモンの誘導体としては、カルシトニ
ンの誘導体［エクスペリエンチア(Experientia) 32巻，
1104頁(1976年)、特公昭53-41677号公報、特開昭61-112
099号公報、特表昭63-502343号公報 ］、バソプレシン
誘導体［ブリテン オブケミカル ソサエティ ジャパ
ン(Bull. Chem. Soc. Japan) 41巻，2816頁(1968年)、
エクスペリエンチア(Experientia) 25巻，239頁(1969
年) ］、ソマトスタチン誘導体(特開昭53-12885号公
報、特開昭55-59152号公報、特公平2-38599号公報)、カ
ルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導体(特開昭62-129297
号公報)等の例が知られている。
チドホルモンのジスルフィド結合をメチレン鎖で置換
し、アミノ末端のアミノ基を水素で置換した環状構造を
有するペプチドホルモンの誘導体としては、カルシトニ
ンの誘導体［エクスペリエンチア(Experientia) 32巻，
1104頁(1976年)、特公昭53-41677号公報、特開昭61-112
099号公報、特表昭63-502343号公報 ］、バソプレシン
誘導体［ブリテン オブケミカル ソサエティ ジャパ
ン(Bull. Chem. Soc. Japan) 41巻，2816頁(1968年)、
エクスペリエンチア(Experientia) 25巻，239頁(1969
年) ］、ソマトスタチン誘導体(特開昭53-12885号公
報、特開昭55-59152号公報、特公平2-38599号公報)、カ
ルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導体(特開昭62-129297
号公報)等の例が知られている。
【０００３】これらのペプチドホルモン誘導体は、いず
れも式(VI) HOCO(CH2)5CH(NH2)COOH (VI) で表されるα-アミノスベリン酸を含む式(VII) H-B-NHCH((CH2)5COOH)CO-X1-OY1 (VII) (式中、Bは側鎖官能基の保護されたペプチド鎖を表し、
X1は側鎖官能基の保護された任意のペプチド鎖または単
結合を表し、Y1はカルボキシル基の保護基を表す)で表
される鎖状ペプチドを合成した後、ペプチド中のL-α-
アミノスベリン酸のω-カルボキシル基をp-ニトロフェ
ニルエステル化して得られる式(VIII) H-B-NHCH((CH2)5COONP)CO-X1-OY1 (VIII) ［式中、B、X1およびY1は前記と同義であり、NPはp-ニ
トロフェニル基を表す］で表されるペプチドを分子内環
化させて得られる式(IX)
れも式(VI) HOCO(CH2)5CH(NH2)COOH (VI) で表されるα-アミノスベリン酸を含む式(VII) H-B-NHCH((CH2)5COOH)CO-X1-OY1 (VII) (式中、Bは側鎖官能基の保護されたペプチド鎖を表し、
X1は側鎖官能基の保護された任意のペプチド鎖または単
結合を表し、Y1はカルボキシル基の保護基を表す)で表
される鎖状ペプチドを合成した後、ペプチド中のL-α-
アミノスベリン酸のω-カルボキシル基をp-ニトロフェ
ニルエステル化して得られる式(VIII) H-B-NHCH((CH2)5COONP)CO-X1-OY1 (VIII) ［式中、B、X1およびY1は前記と同義であり、NPはp-ニ
トロフェニル基を表す］で表されるペプチドを分子内環
化させて得られる式(IX)
【０００４】
【化２】
【０００５】［式中、B、X1およびY1は前記と同義であ
る］で表される環状ペプチドを経て合成されている。こ
の方法は、ペプチド(VIII)を一旦経るため操作が煩雑で
あり、効率の良い合成法が求められている。
る］で表される環状ペプチドを経て合成されている。こ
の方法は、ペプチド(VIII)を一旦経るため操作が煩雑で
あり、効率の良い合成法が求められている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、α-アミノ
スベリン酸をペプチド鎖中に含む鎖状ペプチドをα-ア
ミノスベリン酸のω-カルボキシル基をp-ニトロフェニ
ルエステル化する工程を経ることなく分子内で環化し、
環状ペプチドを効率良く製造する方法を提供することに
ある。
スベリン酸をペプチド鎖中に含む鎖状ペプチドをα-ア
ミノスベリン酸のω-カルボキシル基をp-ニトロフェニ
ルエステル化する工程を経ることなく分子内で環化し、
環状ペプチドを効率良く製造する方法を提供することに
ある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(I) H-A-NHCH((CH2)5COOH)CO-X-OY (I) (式中、Aは側鎖官能基の保護されたアミノ酸残基数2か
ら20の任意のペプチド鎖を表し、Xは側鎖官能基の保護
されたアミノ酸残基数1から20の任意のペプチド鎖また
は単結合を表し、Yはカルボキシル基の保護基を表す)で
表される鎖状ペプチドを溶媒中、式(II) R1R2R3P+LZ (II)
ら20の任意のペプチド鎖を表し、Xは側鎖官能基の保護
されたアミノ酸残基数1から20の任意のペプチド鎖また
は単結合を表し、Yはカルボキシル基の保護基を表す)で
表される鎖状ペプチドを溶媒中、式(II) R1R2R3P+LZ (II)
【０００８】｛式中、R1、R2とR3は同一もしくは異なっ
て低級アルコキシ基、アリールオキシ基あるいはNR4R5
［式中、R4とR5は同一もしくは異なって水素または低級
アルキル基を表すかまたは、R4とR5とが一緒になって-
(CH2)m-(式中、mは3から8の整数を表す)を表す］を表
し、Lはベンゾトリアゾリル-N-オキシ、スクシニル-N-
オキシあるいはハロゲンを表し、Zはハロゲンイオンあ
るいはルイス酸イオンを表す｝で表される化合物の存在
下に閉環反応させることを特徴とする式(III)
て低級アルコキシ基、アリールオキシ基あるいはNR4R5
［式中、R4とR5は同一もしくは異なって水素または低級
アルキル基を表すかまたは、R4とR5とが一緒になって-
(CH2)m-(式中、mは3から8の整数を表す)を表す］を表
し、Lはベンゾトリアゾリル-N-オキシ、スクシニル-N-
オキシあるいはハロゲンを表し、Zはハロゲンイオンあ
るいはルイス酸イオンを表す｝で表される化合物の存在
下に閉環反応させることを特徴とする式(III)
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、A、XおよびYは前記と同義であ
る）で表される環状ペプチドの製造法に関する。以下、
式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号
の化合物についても同様である。
る）で表される環状ペプチドの製造法に関する。以下、
式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号
の化合物についても同様である。
【００１１】式(I)の各基の定義において、ペプチド鎖
を形成するアミノ酸残基は通常の方法でペプチド鎖を形
成することができるアミノ酸残基であればいずれでも良
く、L-アミノ酸およびD-アミノ酸を含む。低級アルキル
基および低級アルコキシ基のアルキル部分は、1から3の
ハロゲン原子によって置換されていても良い直鎖、分岐
状または環状の炭素数1から6のアルキル基、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シク
ロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘ
キシル基およびシクロヘキシル基等があげられる。アリ
ールオキシ基のアリール部分としては低級アルキル基あ
るいは低級アルコキシ基によって置換されていても良い
アリール基を表し、フェニル基、トルイル基およびナフ
チル基等があげられる。低級アルキル基および低級アル
コキシ基のアルキル部分は前記の低級アルキル基の定義
と同じである。ハロゲンは臭素原子、塩素原子およびフ
ッ素原子を表し、ルイス酸イオンとしては、例えば、テ
トラフルオロホウ酸イオン、テトラクロロホウ酸イオ
ン、ヘキサフルオロアルミニウム酸イオン、ヘキサフル
オロケイ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、ヘキ
サクロロリン酸イオン、ヘキサフルオロアンチモン酸イ
オン、ヘキサフルオロチタン酸イオン、テトラクロロパ
ラジウム酸イオンおよびテトラクロロ白金酸イオン等が
あげられる。
を形成するアミノ酸残基は通常の方法でペプチド鎖を形
成することができるアミノ酸残基であればいずれでも良
く、L-アミノ酸およびD-アミノ酸を含む。低級アルキル
基および低級アルコキシ基のアルキル部分は、1から3の
ハロゲン原子によって置換されていても良い直鎖、分岐
状または環状の炭素数1から6のアルキル基、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シク
ロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘ
キシル基およびシクロヘキシル基等があげられる。アリ
ールオキシ基のアリール部分としては低級アルキル基あ
るいは低級アルコキシ基によって置換されていても良い
アリール基を表し、フェニル基、トルイル基およびナフ
チル基等があげられる。低級アルキル基および低級アル
コキシ基のアルキル部分は前記の低級アルキル基の定義
と同じである。ハロゲンは臭素原子、塩素原子およびフ
ッ素原子を表し、ルイス酸イオンとしては、例えば、テ
トラフルオロホウ酸イオン、テトラクロロホウ酸イオ
ン、ヘキサフルオロアルミニウム酸イオン、ヘキサフル
オロケイ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、ヘキ
サクロロリン酸イオン、ヘキサフルオロアンチモン酸イ
オン、ヘキサフルオロチタン酸イオン、テトラクロロパ
ラジウム酸イオンおよびテトラクロロ白金酸イオン等が
あげられる。
【００１２】次に化合物(III)の製造法について説明す
る。式(I)の鎖状ペプチドの合成は公知のペプチド合成
の常法手段に従って行われるが、AおよびX中の側鎖官能
基の保護基並びにYとしては通常のペプチド合成におい
て公知なもの、すなわち加水分解、酸分解、還元、アミ
ノリシスまたはヒドラジノリシスのような公知の手段に
よって容易に除去できるものが用いられる。
る。式(I)の鎖状ペプチドの合成は公知のペプチド合成
の常法手段に従って行われるが、AおよびX中の側鎖官能
基の保護基並びにYとしては通常のペプチド合成におい
て公知なもの、すなわち加水分解、酸分解、還元、アミ
ノリシスまたはヒドラジノリシスのような公知の手段に
よって容易に除去できるものが用いられる。
【００１３】式(I)の鎖状ペプチドの合成の最終段階に
おいてアミノ末端のアミノ酸残基のアミノ基の保護基を
酸処理によって除去する場合には、アミノ末端のアミノ
基が保護基脱離に使用した酸と塩を形成したものが得ら
れるが、この鎖状ペプチドの酸塩はそのまま環化反応に
用いてもよいし、アミノ末端のアミノ基を遊離化してか
ら環化反応に用いてもよい。鎖状ペプチドの塩をそのま
ま環化反応に用いる場合、反応系に加える塩基はアミノ
末端のアミノ基の遊離化に必要な量だけ余分に使用され
る。
おいてアミノ末端のアミノ酸残基のアミノ基の保護基を
酸処理によって除去する場合には、アミノ末端のアミノ
基が保護基脱離に使用した酸と塩を形成したものが得ら
れるが、この鎖状ペプチドの酸塩はそのまま環化反応に
用いてもよいし、アミノ末端のアミノ基を遊離化してか
ら環化反応に用いてもよい。鎖状ペプチドの塩をそのま
ま環化反応に用いる場合、反応系に加える塩基はアミノ
末端のアミノ基の遊離化に必要な量だけ余分に使用され
る。
【００１４】式(I)の鎖状ペプチドの環化反応における
溶媒としては当該鎖状ペプチドを溶解し、反応に不活性
なものであればいずれでもよく、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド(以下、DMFと
いう)、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、
ジメチルスルホキシド、スルホランおよびヘキサメチル
リン酸トリアミド等があげられる。
溶媒としては当該鎖状ペプチドを溶解し、反応に不活性
なものであればいずれでもよく、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド(以下、DMFと
いう)、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、
ジメチルスルホキシド、スルホランおよびヘキサメチル
リン酸トリアミド等があげられる。
【００１５】式(I)の鎖状ペプチドの環化反応は塩基の
存在下に行っても良く、使用される塩基としては、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチル
モルホリン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素
二カリウム等の無機塩基があげられる。
存在下に行っても良く、使用される塩基としては、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチル
モルホリン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素
二カリウム等の無機塩基があげられる。
【００１６】式(I)の鎖状ペプチドの環化反応において
化合物(II)は当該鎖状ペプチドの1から5倍モルが用いら
れ、塩基が使用される場合、塩基は当該鎖状ペプチドの
0.1から10倍モルが用いられる。反応は-10℃から50℃、
好ましくは0℃から30℃で行われ、1時間から7日間で完
了する。上記製造法における目的化合物は有機合成化学
で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾
燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーおよび分取
用高速液体クロマトグラフィー等に付して単離精製する
ことができる。
化合物(II)は当該鎖状ペプチドの1から5倍モルが用いら
れ、塩基が使用される場合、塩基は当該鎖状ペプチドの
0.1から10倍モルが用いられる。反応は-10℃から50℃、
好ましくは0℃から30℃で行われ、1時間から7日間で完
了する。上記製造法における目的化合物は有機合成化学
で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾
燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーおよび分取
用高速液体クロマトグラフィー等に付して単離精製する
ことができる。
【００１７】次に、本発明の態様を実施例および比較例
で説明する。なお、実施例および比較例の説明に用いた
ペプチドの具体例を第1表に示した。
で説明する。なお、実施例および比較例の説明に用いた
ペプチドの具体例を第1表に示した。
【００１８】
【表1】 表中、BzlおよびNPは前記と同義であり、Bocはtert-ブ
トキシカルボニル基を表す。
トキシカルボニル基を表す。
【００１９】
実施例１ ペプチドA (特公昭53-41677号公報) 1.08g(1.0mmol)を4
N塩酸-ジオキサン溶液8mlに溶解し、室温にて1時間攪拌
した。得られた溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジ
エチルエーテルを加え、生成した沈澱を濾取し、ジエチ
ルエーテルで洗浄後、減圧乾燥してペプチドBの塩酸塩
の粉末を得た。得られた粉末及びジイソプロピルエチル
アミン0.17ml（1.0mmol）のDMF20ml溶液を、ベンゾトリ
アゾイル-N-オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム ヘキサフルオロリン酸塩（以下、ＢＯＰ試薬とい
う）1.33g（3.0mmol）及びジイソプロピルエチルアミン
1.05ml（6.0mmol）を含むDMF480ml中に氷冷攪拌下30分
間で滴下し、さらに氷冷下で5時間、室温で12時間攪拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をクロロホルム
に溶解し、得られた溶液を飽和食塩水、1N塩酸、飽和食
塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加え、生成した
沈澱を濾取し、減圧乾燥して、ペプチド１を0.93g（収
率97%）得た。
N塩酸-ジオキサン溶液8mlに溶解し、室温にて1時間攪拌
した。得られた溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジ
エチルエーテルを加え、生成した沈澱を濾取し、ジエチ
ルエーテルで洗浄後、減圧乾燥してペプチドBの塩酸塩
の粉末を得た。得られた粉末及びジイソプロピルエチル
アミン0.17ml（1.0mmol）のDMF20ml溶液を、ベンゾトリ
アゾイル-N-オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム ヘキサフルオロリン酸塩（以下、ＢＯＰ試薬とい
う）1.33g（3.0mmol）及びジイソプロピルエチルアミン
1.05ml（6.0mmol）を含むDMF480ml中に氷冷攪拌下30分
間で滴下し、さらに氷冷下で5時間、室温で12時間攪拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をクロロホルム
に溶解し、得られた溶液を飽和食塩水、1N塩酸、飽和食
塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加え、生成した
沈澱を濾取し、減圧乾燥して、ペプチド１を0.93g（収
率97%）得た。
【００２０】融点:198℃（分解） 比旋光度： αD25 = -12.9 ゜(DMF, c= 0.2) アミノ酸分析 実測値(理論値) ; Asp 1.04(1)、Thr 1.0
0(1)、Ser 1.97(2)、Leu1.04(1)、α-アミノスベリン酸
0.98(1)
0(1)、Ser 1.97(2)、Leu1.04(1)、α-アミノスベリン酸
0.98(1)
【００２１】実施例２ ペプチドA 1.08g(1.0mmol)を実施例１と同様に4N塩酸-
ジオキサン溶液で処理し、ペプチドBの塩酸塩の粉末を
得た。得られた粉末およびジイソプロピルエチルアミン
0.17ml（1.0mmol）のDMF20ml溶液を、ＢＯＰ試薬1.33g
（3.0mmol）及びジイソプロピルエチルアミン1.05ml
（6.0mmol）を含むDMF480ml中に氷冷攪拌下30分間で滴
下した。氷冷下で5時間攪拌した後、反応液にＢＯＰ試
薬1.33g（3.0mmol）及びジイソプロピルエチルアミン1.
05ml（6.0mmol）を加え、ペプチドA 1.08g（1.0mmol）
から前記と同様にして調製したペプチドBおよびジイソ
プロピルエチルアミン0.17ml（1.0mmol）のDMF20ml溶液
を氷冷攪拌下30分間で滴下した。氷冷下5時間、室温で1
2時間攪拌後、上記と同様の処理を行い、ペプチド１を
1.63g（収率86%）得た。
ジオキサン溶液で処理し、ペプチドBの塩酸塩の粉末を
得た。得られた粉末およびジイソプロピルエチルアミン
0.17ml（1.0mmol）のDMF20ml溶液を、ＢＯＰ試薬1.33g
（3.0mmol）及びジイソプロピルエチルアミン1.05ml
（6.0mmol）を含むDMF480ml中に氷冷攪拌下30分間で滴
下した。氷冷下で5時間攪拌した後、反応液にＢＯＰ試
薬1.33g（3.0mmol）及びジイソプロピルエチルアミン1.
05ml（6.0mmol）を加え、ペプチドA 1.08g（1.0mmol）
から前記と同様にして調製したペプチドBおよびジイソ
プロピルエチルアミン0.17ml（1.0mmol）のDMF20ml溶液
を氷冷攪拌下30分間で滴下した。氷冷下5時間、室温で1
2時間攪拌後、上記と同様の処理を行い、ペプチド１を
1.63g（収率86%）得た。
【００２２】融点:197℃（分解） 比旋光度： αD25 = -12.5 ゜(DMF, c= 0.2) アミノ酸分析 実測値(理論値) ; Asp 1.06(1)、Thr 1.0
0(1)、Ser 1.94(2)、Leu1.08(1)、α-アミノスベリン酸
0.99(1)
0(1)、Ser 1.94(2)、Leu1.08(1)、α-アミノスベリン酸
0.99(1)
【００２３】比較例１ ペプチドA 1.08g（1.0mmol）のピリジン20ml溶液にトリ
フルオロ酢酸p-ニトロフェニル 1.67g（7.1mmol）を加
え、45℃で3時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧
下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生
成した沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧
乾燥してペプチドCを1.20g(1.0mmol、粉末状)得た。得
られた粉末をトリフルオロ酢酸20mlに溶解後、室温で30
分間攪拌した。溶液を減圧下濃縮して油状のペプチドD
のトリフルオロ酢酸塩を得た。この油状物をDMF20mlに
溶解し、溶液を45℃のピリジン1000ml中に攪拌しながら
30分間で滴下し後、さらに50℃で2時間、室温で14時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を実施
例１と同様にして処理し、ペプチド1を0.70g(収率73%)
得た。
フルオロ酢酸p-ニトロフェニル 1.67g（7.1mmol）を加
え、45℃で3時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧
下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生
成した沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧
乾燥してペプチドCを1.20g(1.0mmol、粉末状)得た。得
られた粉末をトリフルオロ酢酸20mlに溶解後、室温で30
分間攪拌した。溶液を減圧下濃縮して油状のペプチドD
のトリフルオロ酢酸塩を得た。この油状物をDMF20mlに
溶解し、溶液を45℃のピリジン1000ml中に攪拌しながら
30分間で滴下し後、さらに50℃で2時間、室温で14時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を実施
例１と同様にして処理し、ペプチド1を0.70g(収率73%)
得た。
【００２４】融点: 200℃(分解) 比旋光度： αD25 = -13.2゜(DMF, c= 0.2) アミノ酸分析 実測値(理論値) ; Asp 1.16(1), Thr 1.0
0(1), Ser 2.00(2), Leu1.16(1), α-アミノスベリン酸
1.02(1)
0(1), Ser 2.00(2), Leu1.16(1), α-アミノスベリン酸
1.02(1)
【００２５】
【発明の効果】本発明により、α-アミノスベリン酸を
含む鎖状のペプチドを穏和な反応条件下、一段の反応で
環化させて環状のペプチドを得る効率の良い製造法が提
供される。
含む鎖状のペプチドを穏和な反応条件下、一段の反応で
環化させて環状のペプチドを得る効率の良い製造法が提
供される。
Claims (3)
- 【請求項１】 式(I) H-A-NHCH((CH2)5COOH)CO-X-OY (I) (式中、Aは側鎖官能基の保護されたアミノ酸残基数2か
ら20の任意のペプチド鎖を表し、Xは側鎖官能基の保護
されたアミノ酸残基数1から20の任意のペプチド鎖また
は単結合を表し、Yはカルボキシル基の保護基を表す)で
表される鎖状ペプチドを溶媒中、式(II) R1R2R3P+LZ (II) ｛式中、R1、R2とR3は同一もしくは異なって低級アルコ
キシ基、アリールオキシ基あるいはNR4R5［式中、R4とR
5は同一もしくは異なって水素または低級アルキル基を
表すかまたは、R4とR5とが一緒になって-(CH2)m-(式
中、mは3から8の整数を表す)を表す］を表し、Lはベン
ゾトリアゾリル-N-オキシ、スクシニル-N-オキシあるい
はハロゲンを表し、Zはハロゲンイオンあるいはルイス
酸イオンを表す｝で表される化合物の存在下に閉環反応
させることを特徴とする式(III) 【化１】 （式中、A、XおよびYは前記と同義である）で表される
環状ペプチドの製造法。 - 【請求項２】 式(II)中、R1、R2およびR3がジメチルア
ミノ基、Lがベンゾトリアゾリル-N-オキシ基、Zがヘキ
サフルオロリン酸イオンである請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 式(I)中、Aが式(IV) Ser(Bzl)-Asn-Leu-Ser(Bzl)-Thr(Bzl) (IV) (式中、Bzlはベンジル基を表す)で表されるペプチド
鎖、Xが単結合、Yがエチル基である請求項1および２記
載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3262410A JPH0597894A (ja) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | ペプチドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3262410A JPH0597894A (ja) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | ペプチドの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597894A true JPH0597894A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17375399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3262410A Withdrawn JPH0597894A (ja) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | ペプチドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597894A (ja) |
-
1991
- 1991-10-09 JP JP3262410A patent/JPH0597894A/ja not_active Withdrawn
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