JP7238123B2 - ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物 - Google Patents

ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物 Download PDF

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Description

本開示は、ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物に関する。
ペプチドの製造方法としては、固相法、液相法などがある。
固相法は、反応後の単離及び精製をレジンの洗浄だけで行える点で有利ではあるが、本質的に不均一相の反応であり、低い反応性を補うために反応試薬を過剰量用いる必要があったり、反応の追跡及び担体に担持された状態での反応生成物の解析の点で問題点がある。
一方、液相法は、反応性が良好で、縮合反応の後に抽出洗浄、単離等により中間体ペプチドの精製ができる。しかし、液相法には、カップリング反応及び脱保護の各工程における課題が未だ存在する。
従来の保護基形成用試薬としては、特許文献１に記載されたフルオレン構造を有する化合物、及び、特許文献２に記載されたジフェニルメタン構造を有する化合物が知られている。
特許文献１：国際公開第２０１０／１０４１６９号
特許文献２：国際公開第２０１０／１１３９３９号
本発明の一実施形態が解決しようとする課題は、収率に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することである。
また、本発明の他の一実施形態が解決しようとする課題は、収率に優れる保護基形成用試薬を提供することである。
また、本発明の更に他の一実施形態が解決しようとする課題は、新規な縮合多環芳香族炭化水素化合物を提供することである。
上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞ 下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる工程を含む
ペプチド化合物の製造方法。
Figure 0007238123000001
式（１）中、
環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、
ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素基、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ｍは１又は２を表し、ａは０～５の整数を表し、ｃは０～５の整数を表し、ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、
（ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの）少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
＜２＞ 上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる工程が、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程である＜１＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜３＞ 上記Ｃ末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はペプチド化合物が、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物である＜２＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜４＞ 上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、
上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程
を更に含む＜３＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜５＞ 上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む＜４＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜６＞ 上記沈殿工程の後に、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、
得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程
をこの順で１回以上更に含む＜５＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜７＞ Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含む＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜８＞ 上記環Ａが、ナフタレン環である＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜９＞ 全てのＲＡ、ＲＢ及びＲＣが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜１０＞ 上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（１０）又は式（２０）のいずれかで表される化合物である＜１＞～＜９＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
Figure 0007238123000002
式（１０）及び式（１０－Ａ）中、
ＹBは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
Ｒｒ１００は水素原子、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｒｓはそれぞれ独立に、置換基、又は、ＲＡを表し、
ｎ１０は０～５の整数を表し、
隣接するＲｓは置換基を介して互いに連結して環を形成してもよく、
Ｒｒ１０及びＲｒ１１はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、上記式（１０－Ａ）で表される基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｒ１０又はＲｒ１１のいずれか一方は、上記式（１０－Ａ）で表される基であり、
＊は、Ｒｒ１０又はＲｒ１１との連結位置を表し、
Ｒｒ１２～Ｒｒ１７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｓ及びＲｒ１０～Ｒｒ１７の少なくとも１つは、ＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、かつ（少なくとも１つのＲＡが有する）少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
Figure 0007238123000003
式（２０）及び式（２０－Ａ）中、
ＹＢは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
Ｒｒ２００は水素原子、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｒｒ２０１はアルキル基を表し、
Ｒｒ２０及びＲｒ２１はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、上記式（２０－Ａ）で表される基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｒ２０又はＲｒ２１のいずれか一方は、上記式（２０－Ａ）で表される基であり、
＊は、Ｒｒ２０又はＲｒ２１との連結位置を表し、
Ｒｒ２２～Ｒｒ２７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｒ２０１が炭素数１２以上であるか、又は、Ｒｒ２０～Ｒｒ２７の少なくとも１つはＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、かつ（少なくとも１つのＲＡが有する）少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
＜１１＞ 上記式（１０）又は式（２０）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である＜１０＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
Figure 0007238123000004
式（ｆ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
Figure 0007238123000005
式（ａ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
＜１２＞ 上記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である＜１１＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
Figure 0007238123000006
式（ｆ２）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
＜１３＞ 上記式（ａ１）におけるＸ２０が、－Ｏ－である＜１１＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜１４＞ 下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を含む
保護基形成用試薬。
Figure 0007238123000007
式（１）中、
環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、
ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素基、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ｍは１又は２を表し、
ａは０～５の整数を表し、
ｃは０～５の整数を表し、
ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、
（ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの）少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
＜１５＞ 上記保護基形成用試薬が、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬である＜１４＞に記載の保護基形成用試薬。
＜１６＞ 上記保護基形成用試薬が、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬である＜１４＞又は＜１５＞に記載の保護基形成用試薬。
＜１７＞ 下記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物。
Figure 0007238123000008
式（１ａ）中、
環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、
ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、炭素数１０以下のアルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素基、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ｍは１又は２を表し、
ａは０～５の整数を表し、
ｃは０～５の整数を表し、
ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、
（ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの）少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上であり、
ＲＢが１価の脂肪族炭化水素基である場合、炭素数１８以上である直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。
＜１８＞ 上記環Ａが、ナフタレン環である＜１７＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
＜１９＞ 上記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（１０ａ）又は式（２０ａ）のいずれかで表される化合物である＜１７＞又は＜１８＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
Figure 0007238123000009
式（１０ａ）及び式（１０ａ－Ａ）中、
ＹBは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、炭素数１０以下のアルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
Ｒｒ１００は水素原子、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｒｓはそれぞれ独立に、置換基、又は、ＲＡを表し、ｎ１０は０～５の整数を表し、隣接するＲｓは置換基を介して互いに連結して環を形成してもよく、
Ｒｒ１０及びＲｒ１１はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、上記式（１０ａ－Ａ）で表される基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｒ１０又はＲｒ１１のいずれか一方は、上記式（１０ａ－Ａ）で表される基であり、
＊は、Ｒｒ１０又はＲｒ１１との連結位置を表し、
Ｒｒ１２～Ｒｒ１７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｓ及びＲｒ１０～Ｒｒ１７の少なくとも１つは、ＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有し、かつ（少なくとも１つのＲＡが有する）少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上である。
Figure 0007238123000010
式（２０ａ）及び式（２０ａ－Ａ）中、
ＹＢは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、炭素数１０以下のアルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
Ｒｒ２００は水素原子、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｒｒ２０１は脂肪族炭化水素基を表し、
Ｒｒ２０及びＲｒ２１はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、上記式（２０ａ－Ａ）で表される基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｒ２０又はＲｒ２１のいずれか一方は、上記式（２０ａ－Ａ）で表される基であり、
＊は、Ｒｒ２０又はＲｒ２１との連結位置を表し、
Ｒｒ２２～Ｒｒ２７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、
ＲＢが脂肪族炭化水素基の場合、炭素数１８以上で直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むか、又は、Ｒｒ２０～Ｒｒ２７の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有し、かつ少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上である。
＜２０＞ 上記式（１０ａ）又は式（２０ａ）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である＜１９＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
Figure 0007238123000011
式（ｆ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
Figure 0007238123000012
式（ａ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
＜２１＞ 上記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である＜２０＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
Figure 0007238123000013
式（ｆ２）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
＜２２＞ 上記式（ａ１）におけるＸ２０が、－Ｏ－である＜２０＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
本発明の一実施形態によれば、収率に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することができる。
また、本発明の他の一実施形態によれば、収率に優れる保護基形成用試薬を提供することができる。
また、本発明の更に他の一実施形態によれば、新規な縮合多環芳香族炭化水素化合物を提供することができる。
以下において、本開示の内容について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本開示の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本開示はそのような実施態様に限定されるものではない。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は次の意味を有する。
「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書における基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含するものである。例えば「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみならず、置換基を有するアルキル基（置換アルキル基）をも包含するものである。
化学構造式は、水素原子を省略した簡略構造式で記載する場合もある。
「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。
２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
アルキル基は、鎖状でも分岐状でもよく、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。炭素数（「炭素原子数」ともいう。）１～６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
炭素数２～６のアルケニル基としては、１－プロぺニルが挙げられる。
アリール基としては、炭素数６～１４のアリール基が好ましく、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、ビフェニリル基、２－アンスリル基等が挙げられる。中でも、炭素数６～１０のアリール基がより好ましく、フェニル基が特に好ましい。
シリル基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
炭素数１～６のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。
炭素数７～１０のアラルキル基としては、ベンジルが挙げられる。
炭素数１～６のアシル基としては、アセチル、プロピオニルが挙げられる。
炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基としは、ベンジルカルボニルが挙げられる。
炭素数１～６のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｂｏｃ基が挙げられる。Ｂｏｃ基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を意味する。
炭素数７～１４のアラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、Ｆｍｏｃ基が挙げられる。Ｆｍｏｃ基は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を意味する。
（ペプチド化合物の製造方法）
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる工程を含む。
Figure 0007238123000014
式（１）中、
環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、
ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又はＦｍｏｃ基を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素基、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ｍは１又は２を表し、ａは０～５の整数を表し、ｃは０～５の整数を表し、ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、（ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの）少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
本開示に係る式（１）で表される化合物は、少なくとも１つの炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を有することから、保護された化合物は疎水性の溶剤溶解性に優れる。更に、親水性溶剤に対しては、各ＲＡ、ＲＢ及びＲＣ中の脂肪族炭化水素基同士が凝集することや、上記環Ａとして縮合多環芳香族炭化水素環を有することにより、得られるペプチド化合物において、縮合多環芳香族炭化水素環同士によるπ－π相互作用（π－πスタッキング）が生じることにより、晶析性に優れ、精製及び分離性にも優れる。言い換えれば、保護された化合物を反応に供する場合、反応溶剤である疎水性溶剤への溶剤溶解性に優れるため、反応が速やかに進行し、かつ、精製時には貧溶媒である極性溶媒を添加することで目的物が効率よく晶析精製されるため、得られる化合物（ペプチド化合物等）の収率に優れると推定している。
また、一置換又は二置換メチレン基を介して縮合多環芳香族炭化水素環に結合するＹＡを有することにより、脱保護速度に優れる。これは縮合多環芳香族炭化水素環が電子供与性又はカチオン安定化に寄与していると考えている。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、上記構造により、副反応を抑制し、高純度でペプチドを合成することができ、ペプチド合成反応中は安定でかつ脱保護（除去）が容易である。
更に、副反応が生じ易い非天然アミノ酸を含む非天然ペプチドのような難合成ペプチドでも、副反応を抑制し高純度で合成できる。
本開示の製造方法では、弱酸条件でもＣ末端保護基の脱保護が可能であり、得られるペプチドの副反応を抑制することが可能であり、酸に弱いペプチド、例えば、Ｎ－アルキルアミド構造を有するペプチド合成に好適である。
以下、本開示に係るペプチド化合物の製造方法について、詳細に説明する。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、保護基の形成だけでなく、ペプチド化合物の変性、水又は有機溶媒等への溶解度の調整、結晶化性の改良、多量体化等に用いることができる。
中でも、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、保護基の形成に用いることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物におけるＣ末端保護基の形成に用いることがより好ましい。
＜式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物＞
本開示に係る式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物（以下、単に「式（１）で表される化合物」ともいう。）を、以下に示す。
Figure 0007238123000015
式（１）中、
環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、
ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又はＦｍｏｃ基を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素基、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ｍは１又は２を表し、ａは０～５の整数を表し、ｃは０～５の整数を表し、ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、（ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの）少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基は、化合物中に少なくとも１つあればよい。例えば、化合物中にＲＡが複数存在するときは、そのうちの少なくとも１つが炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を有していればよい。
式（１）における環Ａは、２環以上の芳香族炭化水素環が縮合した縮合多環芳香族炭化水素環を表し、また、環Ａは、ＹＡ及びＲＢが連結したメチレン基、並びに、ＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
環Ａは、脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、２環～４環の縮合多環芳香族炭化水素環であることが好ましく、２環又は３環の縮合多環芳香族炭化水素環であることがより好ましく、２環の縮合多環芳香族炭化水素環であることが特に好ましい。
中でも、環Ａは、脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、テトラセン環、トリフェニレン環、ピレン環、又は、クリセン環であることが好ましく、ナフタレン環、アントラセン環、又は、フェナントレン環であることがより好ましく、ナフタレン環であることが特に好ましい。
また、環Ａは、収率の観点から、ナフタレン環構造を少なくとも有する環であることが好ましい。
更に、環Ａは、置換基を有していてもよく、後述するように、２以上の置換基が結合して環構造を形成していてもよく、環Ａに脂肪族炭化水素環、脂肪族複素環、複素芳香環等が更に縮環した構造であってもよい。
式（１）におけるＹＡは、脱保護速度、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、－ＯＨ、－ＮＨＲ、又は、－ＳＨであることが好ましく、－ＯＨ、又は、－ＮＨＲであることがより好ましい。
Ｒにおけるアルキル基としては、炭素数（「炭素原子数」ともいう。）１～３０のアルキル基が挙げられ、炭素数１～１０のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～６のアルキル基であることがより好ましい。中でも、メチル基、及び、エチル基がより好ましく挙げられる。
Ｒにおける芳香族基置換アルキル基としては、炭素数７～３０の芳香族基置換アルキル基が挙げられ、炭素数７～２０の芳香族基置換アルキル基であることが好ましく、炭素数７～１６のアラルキル基（例えば、炭素数６～１０の芳香族基（アリール基）に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、１－ナフチルプロピル基等が挙げられ、ベンジル基がより好ましく挙げられる。
Ｒにおけるヘテロ芳香族基置換アルキル基としては、炭素数５～３０のヘテロ芳香族基置換アルキル基が挙げられ、炭素数５～２０のヘテロ芳香族基置換アルキル基であることが好ましく、炭素数５～１６のヘテロ芳香族基置換アルキル基（例えば、炭素数４～１０のヘテロ芳香族基（ヘテロアリール基）に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、インドリルメチル基、フルフリル基、ベンゾフラニルメチル基、チオフェニルメチル基、ベンゾチオフェニルメチル基等が挙げられる。
中でも、Ｒは、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～１６の芳香族基置換アルキル基又はＦｍｏｃ基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基又はＦｍｏｃ基であることがより好ましく、水素原子、又はＦｍｏｃ基であることが更に好ましい。ＲがＦｍｏｃ基の場合、後述する１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）などの塩基でＦｍｏｃ基を脱保護することで、ＹＡが－ＮＨ２になることから、ＲがＦｍｏｃ基のときとＲが水素原子のときは等価であると見なすことができる。
また、式（１）で表される化合物は、環Ａ上に有する置換基、ＲＢ上に有する置換基又はＲＡとして、ＹＡ及びＲＢが連結したメチレン基を有する環Ａを有する基、又は、ＹＡ及びＲＢが連結したメチレン基を有する環Ａ及びＹＡを有する基を有していてもよい。すなわち、式（１）で表される化合物は、２量体等の多量体であってもよい。多量体としては、合成のし易さの観点から２量体～６量体であることが好ましく、２量体～４量体であることがより好ましく、２量体であることが特に好ましい。
式（１）における環Ａ上のＲＡの置換数であるａは、脱保護速度、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、１～４の整数であることが好ましく、１～３の整数であることがより好ましく、１又は２であることが特に好ましい。
また、式（１）におけるＲＢ上のＲＣの置換数であるｃは、脱保護速度、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、０～４の整数であることが好ましく、０～２の整数であることがより好ましく、０又は１であることが更に好ましく、０であることが特に好ましい。
更に、式（１）におけるａ＋ｃの値は、０以上であり、脱保護速度、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、１～６の整数であることが好ましく、１～４の整数であることがより好ましく、１～３であることが更に好ましく、１であることが特に好ましい。
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。
また、ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。
本明細書中、「脂肪族炭化水素基を有する有機基」とは、その分子構造中に脂肪族炭化水素基を有する一価（結合手が１つ）の有機基である。
「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖、分岐状、若しくは環状の飽和又は不飽和の炭素数５以上の脂肪族炭化水素基であり、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数５～３０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１０～３０の脂肪族炭化水素基が特に好ましい。
また、「脂肪族炭化水素基」は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、炭素数１２以上であることが好ましく、炭素数１４以上であることがより好ましく、炭素数１６以上であることが更に好ましく、炭素数１８以上であることが特に好ましい。
脂肪族炭化水素基を有する有機基における脂肪族炭化水素基の部位は、特に限定されず、末端に存在しても（一価基）、それ以外の部位に存在してもよい（例えば二価基）。
「脂肪族炭化水素基」としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ、具体的には、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、オレイル基、イソステアリル基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基（上記一価の基から水素原子を１つ除いた二価の基）や、各種ステロイド基からヒドロキシ基などを除外した基などが挙げられる。
また、「アルキル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルキル基等が好ましく、例えば、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、イソステアリル基等が挙げられ、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基が好ましく、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基がより好ましい。
「シクロアルキル基」としては、例えば、炭素数５～３０のシクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、イソボルニル基、トリシクロデカニル基等が挙げられる。また、これらが繰り返し連結してもよく、２環以上の縮環構造であってもよい。
「アルケニル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルケニル基等が好ましく、例えば、ペンテニル基、ヘキセニル基、オレイル基等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルキニル基等が好ましく、例えば、４－ペンチニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられる。
「ステロイド基」としては、例えば、コレストロール構造を有する基やエストラジオール構造を有する基等が好ましい。
上記有機基は更にシリル基、シリルオキシ構造を有する炭化水素基、パーフルオロアルキル構造を有する有機基で置換されてもよい。
上記シリル基としては、トリアルキルシリル基が好ましく、炭素数１～３のアルキル基を３つ有するシリル基であることがより好ましい。
上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基におけるシリルオキシ構造としては、トリアルキルシリルオキシ構造であることが好ましく、炭素数１～３のアルキル基を３つ有するシリルオキシ構造であることがより好ましい。
また、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基は、シリルオキシ構造を１～３個有することが好ましい。
更に、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基の炭素数は、１０以上であることが好ましく、１０～１００であることがより好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基としては、下記式（Ｓｉ）で表される基が好ましく挙げられる。
Figure 0007238123000016
式（Ｓｉ）中、Ｒｓｉ１は、単結合、又は、炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒｓｉ２は、炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒｓｉ３及びＲｓｉ４はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は、－ＯＳｉＲｓｉ５Ｒｓｉ６Ｒｓｉ７を表し、Ｒｓｉ５～Ｒｓｉ７はそれぞれ独立に、炭素数１～６のアルキル基、又は、アリール基を表す。
式（Ｓｉ）におけるＲｓｉ５～Ｒｓｉ７はそれぞれ独立に、炭素数１～６のアルキル基、又はフェニル基であることが好ましく、炭素数１～６のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１～４の直鎖又は分岐アルキル基であることが特に好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基におけるパーフルオロアルキル構造は、炭素数１～２０のパーフルオロアルキル構造であることが好ましく、炭素数５～２０のパーフルオロアルキル構造であることがより好ましく、炭素数７～１６のパーフルオロアルキル構造であることが特に好ましい。また、上記パーフルオロアルキル構造は、直鎖状であっても、分岐を有していても、環構造を有していてもよい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基は、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルキル構造を有するアルキル基、又は、パーフルオロアルキル構造及びアルキル鎖中にアミド結合を有するアルキル基であることが好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基の炭素数は、５以上であることが好ましく、１０以上であることがより好ましく、１０～１００であることが更に好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基としては、例えば、下記に示す基が好ましく挙げられる。
Figure 0007238123000017
脂肪族炭化水素基を有する有機基中の脂肪族炭化水素基以外の部位は任意に設定することができる。例えば－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨ－、「脂肪族炭化水素基」以外の炭化水素基（一価の基又は二価の基）等の部位を有していてもよい。
脂肪族炭化水素基以外の炭化水素基としては、例えば、炭素数１～４の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、例えば、炭素数１～４のアルキル基及びアリール基等の一価の基、並びに、それらから誘導される二価の基が用いられる。
「アリール基」は、例えば、炭素数６～１４のアリール基等が好ましく、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、ビフェニリル基、２－アンスリル基等が挙げられる。中でも、炭素数６～１０のアリール基がより好ましく、フェニル基が特に好ましい。
また、上記脂肪族炭化水素基、上記脂肪族炭化水素基以外の炭化水素基は、ハロゲン原子、オキソ基等から選択される置換基で置換されていてもよい。
上記ＲＡにおいて、脂肪族炭化水素基を有する有機基の環Ａへの結合（置換）は、上記ＲＡ中に存在する脂肪族炭化水素基又は上記炭化水素基を介するもの、すなわち、直接炭素－炭素結合で結合しているものであっても、上記ＲＡ中に存在する－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨ－等の部位を介するものであってもよい。好ましくは、化合物の合成のし易さの点から、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－又は－ＣＯＮＨ－を介するものであることが好ましく、－Ｏ－を介するものであることが特に好ましい。
本開示に係る式（１）で表される化合物において、全てのＲＡ、ＲＢ及びＲＣが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、２４以上であることが好ましく、２４～２００であることがより好ましく、３２～１００であることが更に好ましく、３４～８０であることが特に好ましく、３６～８０であることが最も好ましい。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物において、全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、２４以上であることが好ましく、２４～２００であることがより好ましく、３２～１００であることが更に好ましく、３４～８０であることが特に好ましく、３６～８０であることが最も好ましい。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が炭素数１２以上である化合物であり、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、少なくとも１つのＲＡ又はＲＣにおいて炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが好ましく、少なくとも１つのＲＡにおいて、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることがより好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが更に好ましく、炭素数２０～３６の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが特に好ましい。
本開示に係る式（１）で表される化合物は、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、好ましくは１４以上、より好ましくは１６以上、更に好ましくは１８以上、特に好ましくは２０以上であると、より優れた効果を発揮する。その理由は炭素数が増加することで分子全体に占める疎水性の寄与率が大きくなり、疎水性溶剤に溶解しやすくなり、また、親水性溶媒に対しては、炭素数が増加することで凝集力がより増加し、晶析しやすくなるためと考えられる。
更に、上記脂肪族炭化水素基は、晶析性、及び、収率の観点から、アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
また、１つのＲＡ、ＲＢ、又はＲＣの炭素数はそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、１２～２００であることが好ましく、１８～１５０であることがより好ましく、１８～１００であることが更に好ましく、２０～８０であることが特に好ましい。
更にまた、本開示に係る式（１）で表される化合物が有する炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基は、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つに含まれており、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、ＲＡ及びＲＣの少なくとも１つに含まれていることが好ましく、ＲＡの少なくとも１つに含まれていることがより好ましい。
式（１）におけるｍは、収率及びペプチド縮合物の化合物安定性の観点からは、１であることが好ましい。また、式（１）におけるｍは、脱離性の観点からは、２であることが好ましい。
式（１）におけるＲＢはそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、一価の脂肪族炭化水素基、又は、（１＋ｃ）価の芳香族基であることが好ましく、炭素数１～３０の一価のアルキル基、又は、炭素数６～３０の（１＋ｃ）価の芳香族基であることがより好ましく、炭素数１～２６の一価のアルキル基、又は、炭素数６～２０の（１＋ｃ）価の芳香族基であることが更に好ましく、炭素数１～２２の一価のアルキル基、又は、炭素数６～１０の（１＋ｃ）価の芳香族基であることが特に好ましい。
ＲＢにおける一価のアルキル基、（１＋ｃ）価の芳香族基及び（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基は、置換基を有していてもよい。上記置換基としては、特に制限はないが、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、及び、これらを２以上組み合わせた基等が挙げられる。なお、Ｒｓｔは、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。
ＲＢにおける（１＋ｃ）価の芳香族基としては、例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、トリクロロフェニル基、メチルフェニル基（トリル基）、ジメチルフェニル基（キシリル基）、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、トリメトキシフェニル基、フェニレン基、ベンゼントリイル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、ナフチレン基、ナフタレントリイル基等が挙げられる。
中でも、ｍ＝１かつＹＡが－ＯＨのときは、収率の観点から、フェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、又は、トリメトキシフェニル基が好ましく、フェニル基、メチルフェニル基又はメトキシフェニル基がより好ましい。
ｍ＝１かつＹＡが－ＮＨＲのときは、脱離性の観点から、フェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、又は、トリメトキシフェニル基が好ましく、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、又は、トリメトキシフェニル基がより好ましい。
ｍ＝２かつＹＡが－ＯＨのときは、ペプチド縮合物の化合物安定性の観点から、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、又は、トリクロロフェニル基が好ましく、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、又は、トリクロロフェニル基がより好ましい。
ＲＢにおける（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基としては、（１＋ｃ）価の、単環の含窒素ヘテロ芳香族基、単環の含酸素ヘテロ芳香族基、単環の含硫黄ヘテロ芳香族基、単環の含窒素含酸素ヘテロ芳香族基、単環の含窒素含硫黄ヘテロ芳香族基、二環式の含窒素ヘテロ芳香族基、二環式の含酸素ヘテロ芳香族基、二環式の含硫黄ヘテロ芳香族基、二環式の含窒素含酸素ヘテロ芳香族基又は二環式の含窒素含硫黄ヘテロ芳香族基等が挙げられる。具体的には、例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジンジイル基、ピリジントリイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピロールジイル基、ベンゾフランジイル基、ベンゾチオフェンジイル基、インドールジイル基等が挙げられる。
式（１）において、少なくとも１つのＲＡ又はＲＣが、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、下記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）のいずれかで表される基であることが好ましく、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基であることがより好ましく、下記式（ｆ１）で表される基であることが特に好ましい。
Figure 0007238123000018
式（ｆ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
Figure 0007238123000019
式（ａ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
Figure 0007238123000020
式（ｂ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍｂは、１又は２を表し、ｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、０～２の整数を表し、Ｘｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒｂ３は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を表す。
Figure 0007238123000021
式（ｅ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、Ｘｅ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、ｍｅは０～１５の整数を表し、ｅ１は０～１１の整数を表し、ｅ２は０～５の整数を表し、Ｘｅ２はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒｅ２はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。
式（ｆ１）におけるｍ９は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＸ９及びＸ１０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ９はそれぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキレン基であることが好ましく、炭素数１～４のアルキレン基であることがより好ましく、メチレン基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ１０はそれぞれ独立に、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１２～５０の一価の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１８～４０の一価の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数２０～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ１０はそれぞれ独立に、直鎖アルキル基、又は、分岐アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるｍ１０は、２又は３であることが好ましく、２であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＡｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基であることが好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基、又は、ナフタレンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることがより好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることが特に好ましい。
また、上記式（ｆ１）で表される基は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、下記式（ｆ２）で表される基であることが好ましい。
Figure 0007238123000022
式（ｆ２）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ｆ２）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０はそれぞれ、式（ｆ１）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（ｆ２）におけるｍ１１は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるｍ２０は、１又は２であることが好ましい。
式（ａ１）におけるＸ２０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるＲ２０は、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の二価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の二価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の二価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ２０は、直鎖アルキレン基であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｍｂは、１であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＸｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数８～４０のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数１２～３２のアルキル基であることが特に好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ３は、炭素数５～６０の、一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の一価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒｂ３は、直鎖アルキル基であることが好ましい。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、溶剤溶解性の観点からは、上記脂肪族炭化水素基として、分岐を有する脂肪族炭化水素基が好ましく挙げられ、以下に示す基がより好ましく挙げられる。なお、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｎｔ２は３以上の整数を表し、ｎｔ３は、下記基の総炭素数が１４～３００となるように設定される整数を表す。
Figure 0007238123000023
式（１）で表される化合物が環Ａ及びＲＢ上に有していてもよい置換基としては、特に制限はないが、炭素数１～４のアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、及び、これらを２以上組み合わせた基等が挙げられる。なお、Ｒｓｔは、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。
上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、下記式（１０）又は式（２０）で表される化合物であることが好ましく、下記式（１０）で表される化合物であることがより好ましい。
Figure 0007238123000024
式（１０）及び式（１０－Ａ）中、
ＹBは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又はＦｍｏｃ基を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
Ｒｒ１００は水素原子、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｒｓは置換基、又は、ＲＡを表し、ｎ１０は０～５の整数を表し、隣接するＲｓは置換基を介して互いに連結して環を形成してもよく、
Ｒｒ１０及びＲｒ１１はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、上記式（１０－Ａ）で表される基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｒ１０又はＲｒ１１のいずれか一方は、上記式（１０－Ａ）で表される基であり、＊は、Ｒｒ１０又はＲｒ１１との連結位置を表し、
Ｒｒ１２～Ｒｒ１７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｓ及びＲｒ１０～Ｒｒ１７の少なくとも１つは、ＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、かつ少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
Figure 0007238123000025
式（２０）及び式（２０－Ａ）中、
ＹＢは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
Ｒｒ２００は水素原子、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｒｒ２０１はアルキル基を表し、
Ｒｒ２０及びＲｒ２１はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、上記式（２０－Ａ）で表される基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｒ２０又はＲｒ２１のいずれか一方は、上記式（２０－Ａ）で表される基であり、
＊は、Ｒｒ２０又はＲｒ２１との連結位置を表し、
Ｒｒ２２～Ｒｒ２７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｒ２０１が炭素数１２以上であるか、又は、Ｒｒ２０～Ｒｒ２７の少なくとも１つはＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、かつ少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
式（１０）又は式（２０）におけるＹＢ、ＲＡ、Ｒ及びＸ０はそれぞれ、式（１）におけるＹＡ、ＲＡ、Ｒ及びＸ０と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（１０）におけるＲｒ１００は、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、水素原子、又は、アリール基であることが好ましく、更にペプチド縮合物の化合物安定性の観点から、水素原子であることが特に好ましい。
式（１０）のＲｓにおける置換基としては、特に制限はないが、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、シアノ基、及び、これらを２以上組み合わせた基等が挙げられる。なお、Ｒｓｔは、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。また、Ｒｓにおける上記置換基は、炭素数０～４の基であることが好ましい。
中でも、Ｒｓにおける上記置換基としては、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、又は、アリール基であることがより好ましく、アルコキシ基、又は、アルキル基であることが更に好ましく、アルコキシ基であることが特に好ましい。
式（１０）におけるＲｓは、脱保護速度の観点から、置換基であることが好ましく、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、又は、シアノ基であることがより好ましい。特にＲｒ１００が水素原子の場合、脱離速度の観点からアルキル基、アルコキシ基であることが更に好ましく、メトキシ基であることが特に好ましい。また、Ｒｓは、Ｒｒ１００が水素原子以外の置換基である場合、ペプチド縮合物の化合物安定性の観点から、ハロゲン原子であることが好ましく、フッ素原子、又は、塩素原子であることがより好ましい。
式（１０）におけるｎ１０は、０～３の整数であることが好ましく、０～２の整数であることがより好ましい。
式（１０）におけるＲｒ１０及びＲｒ１１はそれぞれ独立に、水素原子、上記式（１０－Ａ）で表される基、又は、ＲＡであることが好ましく、水素原子、又は、上記式（１０－Ａ）で表される基であることがより好ましい。
また、式（１０）におけるＲｒ１１が少なくとも上記式（１０－Ａ）で表される基であることが好ましく、Ｒｒ１０が水素原子であり、かつＲｒ１１上記式（１０－Ａ）で表される基であることがより好ましい。
式（１０）のＲｒ１０～Ｒｒ１７における置換基は、上記Ｒｓにおける置換基と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（１０）におけるＲｒ１２～Ｒｒ１７は、水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シアノ基、又は、ＲＡであることが好ましく、水素原子、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、又は、ＲＡであることがより好ましく、水素原子、又は、ＲＡであることが特に好ましい。
また、式（１０）においては、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、１４以上であることが好ましく、１６以上であることがより好ましく、１８以上であることが更に好ましく、２０以上４０以下であることが特に好ましい。
更に、式（１０）において、Ｒｒ１４～Ｒｒ１７の少なくとも１つが、ＲＡであることが好ましく、Ｒｒ１５がＲＡであることがより好ましい。
また、Ｒｒ１０～Ｒｒ１７におけるＲＡの数は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（２０）におけるＲｒ２００は、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、水素原子、又は、アルキル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
式（２０）におけるＲｒ２０１は、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、炭素数１～３０のアルキル基であることが好ましく、炭素数８～３０のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１２～２４のアルキル基であることが特に好ましい。
式（２０）におけるＲｒ２０及びＲｒ２１はそれぞれ独立に、水素原子、上記式（２０－Ａ）で表される基、又は、ＲＡであることが好ましく、水素原子、又は、上記式（２０－Ａ）で表される基であることがより好ましい。
また、式（２０）におけるＲｒ２１が少なくとも上記式（２０－Ａ）で表される基であることが好ましく、Ｒｒ２０が水素原子であり、かつＲｒ２１上記式（２０－Ａ）で表される基であることがより好ましい。
式（２０）のＲｒ２０～Ｒｒ２７における置換基は、上記Ｒｓにおける置換基と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（２０）におけるＲｒ２２～Ｒｒ２７は、水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シアノ基、又は、ＲＡであることが好ましく、水素原子、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、又は、ＲＡであることがより好ましく、水素原子、又は、ＲＡであることが特に好ましい。
また、式（２０）においては、Ｒｒ２０１が炭素数１２以上であるか、又は、Ｒｒ２０～Ｒｒ２７の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡを有する場合、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ２０～Ｒｒ２７の少なくとも１つはＲＡであり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であることが好ましい。
上記脂肪族炭化水素基の炭素数は、１４以上であることが好ましく、１６以上であることがより好ましく、１８以上であることが更に好ましく、２０以上４０以下であることが特に好ましい。
式（２０）において、Ｒｒ２４～Ｒｒ２７の少なくとも１つが、ＲＡであることが好ましく、Ｒｒ２５がＲＡであることがより好ましい。
Ｒｒ２０～Ｒｒ２７におけるＲＡの数は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（１０）又は式（２０）におけるＲＡは、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、上記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）のいずれかで表される基であることが好ましく、上記式（ｆ１）又は式（ａ１）のいずれかで表される基であることがより好ましく、上記式（ｆ１）で表される基であることが更に好ましく、上記式（ｆ２）で表される基であることが特に好ましい。
また、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、下記式（３０）又は式（４０）で表される化合物であることが更に好ましく、下記式（４０）で表される化合物であることが特に好ましい。
Figure 0007238123000026
式（３０）及び式（４０）中、
ＹＢは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又はＦｍｏｃ基を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＤはアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
ＲＥは水素原子、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
ＲＡは、炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基、又は、炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ＲＡ４０はそれぞれ独立に、炭素数１２以上のアルキル基、又は、炭素数１２以上のアルコキシ基を表し、
ｍ４０は１～３の整数を表す。
式（３０）又は式（４０）におけるＹＢ、ＲＡ、Ｒ及びＸ０はそれぞれ、式（１）におけるＹＡ、ＲＡ、Ｒ及びＸ０と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（３０）又は式（４０）におけるＲＤは、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、アルキル基、又は、アリール基であることが好ましく、アリール基であることがより好ましい。特にＲＥが水素原子かつＹＢが－ＯＨの場合、フェニル基、アルキルフェニル基、又は、アルコキシフェニル基が好ましく、ＲＥが水素原子かつＹＢが－ＮＨＲの場合、アルキルフェニル基、アルコキシフェニル基、ジアルキルフェニル基、又は、ジアルコキシフェニル基が好ましく、ジアルキルフェニル基、又は、ジアルコキシフェニル基がより好ましい。
また、ＲＤの炭素数は、１～３０であることが好ましく、５～３０であることがより好ましく、６～２４であることが特に好ましい。
式（３０）又は式（４０）におけるＲＥは、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、水素原子、アルキル基、又は、アリール基であることが好ましく、水素原子、又は、アリール基であることがより好ましく、ペプチド縮合物の化合物安定性の観点から水素原子であることが特に好ましい。
式（４０）におけるＲＡ４０はそれぞれ独立に、炭素数１２以上のアルコキシ基であることが好ましい。
また、ＲＡ４０の炭素数は、１４以上であることが好ましく、１６以上であることがより好ましく、１８以上であることが更に好ましく、２０以上４０以下であることが特に好ましい。
更に、ＲＡ４０のベンゼン環上の置換位置は、特に制限はないが、上記ベンゼン環におけるＯＣＨ２基の結合位置を１位とした場合、３位～５位のいずれかであることが好ましい。
式（４０）におけるｍ４０は、１又は２であることが好ましく、２であることがより好ましい。
式（１）で表される化合物の分子量は、特に制限はないが、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、３４０～３，０００であることが好ましく、４００～２，０００であることがより好ましく、５００～１，５００であることが更に好ましく、８００～１，３００であることが特に好ましい。また、分子量が３，０００以下であると、目的物に占める式（１）の割合が適度であり、式（１）を脱保護して得られる化合物の割合が少なくならないため、生産性に優れる。
式（１）で表される化合物の具体例としては、下記に示す化合物が好ましく挙げられるが、これらに限定されないことは言うまでもない。なお、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表す。
Figure 0007238123000027
Figure 0007238123000028
Figure 0007238123000029
Figure 0007238123000030
Figure 0007238123000031
Figure 0007238123000032
Figure 0007238123000033
Figure 0007238123000034
Figure 0007238123000035
Figure 0007238123000036
Figure 0007238123000037
Figure 0007238123000038
Figure 0007238123000039
＜式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の製造方法＞
式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の製造方法としては、特に限定されないが、公知の方法を参照して製造することができる。
式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の製造に用いる原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを用いてもよいし、自体公知の方法、又は、これらに準ずる方法に従って製造することもできる。
また、必要に応じ、製造した式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を公知の精製方法により、精製してもよい。例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって単離及び精製する方法、及び、溶液温度を変化させる手段や溶液組成を変化させる手段等によって再沈殿により精製する方法等を行うことができる。
式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の合成方法は、特に限定されるものではないが、例えば、以下のスキームに従って合成することができる。また、国際公開第２０１０／１１３９３９号に記載の合成方法を参考に合成することもできる。
Figure 0007238123000040
Ｒａｌはアルキル基を表し、ＲＸはアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ１００は水素原子又はＯＲ１０１を表し、Ｒ１０１はアルキル基を表し、Ｘ１００はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、Ｒ１０２は水素原子、アルキル基又はＦｍｏｃ基を表す。
（ペプチド化合物の製造方法）
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、上記式（１）で表される縮合多環縮環芳香族炭化水素化合物を用いる工程が、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程であることが好ましい。
また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、ペプチド化合物の合成容易性、及び、収率の観点から、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程に加え、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程を更に含むことがより好ましく、上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが更に好ましく、上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが特に好ましい。
また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
更に、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を溶媒に溶解する溶解工程を更に含むことが好ましい。
以下、上述した各工程等について詳細に説明する。
＜溶解工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を溶媒に溶解する溶解工程を含むことが好ましい。
溶媒としては、一般的な有機溶媒を反応に用いることができるが、上記溶媒における溶解度が高い程、優れた反応性が期待できるため、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の溶解度の高い溶媒を選択することが好ましい。具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等の非極性有機溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、上記ハロゲン化炭素類や非極性有機溶媒に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２０１７、２１、３、３６５－３６９に記載の溶剤を使用してもよい。
＜Ｃ末端保護工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程を含むことが好ましい。
上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物としては、特に制限はなく、公知のものを用いることができるが、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物であることが好ましく、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物であることがより好ましい。
また、上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
反応基質であるアミノ酸化合物又はペプチド化合物の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対し、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましく、１モル当量～２モル当量であることが更に好ましく、１～１．５であることが特に好ましい。
式（１）におけるＹＡが－ＯＨ又は－ＳＨである上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる場合は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、縮合添加剤（縮合活性化剤）存在下、縮合剤を添加するか、酸触媒中で反応させることが好ましく挙げられる。
式（１）におけるＹＡが－ＮＨＲである上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる場合は、縮合添加剤（縮合活性化剤）存在下、縮合剤を添加するか、縮合剤と塩基と反応させることが好ましく挙げられる。
縮合添加剤の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、０．０５モル当量～１．５モル当量であることが好ましい。
縮合剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる縮合剤が、本開示においても制限なく用いることができ、これに限定されないが、例えば、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ（６－Ｃｌ））、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、その塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、及び、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｏｐ）等を挙げることができる。
中でも、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＭＴ－ＭＭ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、又は、ＣＯＭＵが好ましい。
縮合剤の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましい。
縮合反応に用いる酸触媒としては、ペプチド合成において一般的に用いられる酸触媒を制限なく用いることができ、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等を挙げることができる。
中でもメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。
酸触媒の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．０５モル当量～１．５モル当量であることがより好ましく、０．１モル当量～０．３モル当量であることが更に好ましい。
上記Ｃ末端保護工程において、反応を促進する、又はラセミ化などの副反応を抑制するため、縮合活性化剤を添加することが好ましい。
本開示における縮合活性化剤とは、縮合剤との共存化で、アミノ酸を、対応する活性エステル、対称酸無水物などに導いて、ペプチド結合（アミド結合）を形成させやすくする試薬である。
縮合活性化剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる縮合活性化剤を制限なく用いることができ、例えば、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、ボロン酸誘導体、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、エチル １－ヒドロキシトリアゾール－４－カルボキシレート（ＨＯＣｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３－ヒドロキシ－１，２，３－ベンゾトリアゾジン－４（３Ｈ）－オン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮｂ）、ペンタフルオロフェノール、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセタート（Ｏｘｙｍａ）等を挙げることができる。中でも、４－ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢｔ、ＨＯＣｔ、ＨＯＡｔ、ＨＯＯＢｔ、ＨＯＳｕ、ＨＯＮｂ、又は、Ｏｘｙｍａが好ましい。
活性化剤の使用量は、アミノ酸化合物又はペプチド化合物に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．１モル当量～１．５モル当量であることがより好ましい。
塩基としては、ペプチド合成において一般的に用いられる塩基を制限なく用いることができ、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン等が挙げられる。
溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶剤を好適に用いることができる。
反応温度は、特に制限はないが、－１０℃～８０℃であることが好ましく、０℃～４０℃であることがより好ましい。反応時間は、特に制限はないが、１時間～３０時間であることが好ましい。
反応の進行の確認は、一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用できる。すなわち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等を用いて反応を追跡することができる。
また、上記Ｃ末端保護工程により得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物は、精製を行ってもよい。
例えば、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を溶媒に溶解させ、所望の有機合成反応を行った後に得られる生成物を単離するために、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解している溶媒を変化させ（例、溶媒組成の変更、溶媒の種類の変更）、再沈殿させる方法が好ましく挙げられる。
具体的には例えば、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒を留去後、溶媒置換するか、反応後、溶媒を留去せずに、反応系へ極性溶媒を添加することによって凝集物を沈殿化し不純物を淘汰する。置換溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、水等の極性有機溶媒を単独又は混合して用いる。すなわち、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒置換としては、例えば溶解にはハロゲン化溶媒、ＴＨＦ等を用いて、沈殿化にはメタノール、アセトニトリルや水等の極性有機溶媒を用いる。
＜Ｎ末端脱保護工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程を含むことが好ましい。
Ｎ末端の保護基としては、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる後述のアミノ基の保護基が使用可能であるが、本開示においては、Ｂｏｃ基、ベンジルオキシカルボニル基（以下、Ｃｂｚ基、又は、Ｚ基ともいう。）又はＦｍｏｃ基が好適に用いられる。
脱保護条件は、当該一時保護基の種類により適宜選択されるが、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物由来の保護基の除去とは異なる条件により脱保護できる基が好ましい。例えば、Ｆｍｏｃ基の場合は、塩基で処理することにより行われ、Ｂｏｃ基の場合は、酸で処理することにより行われる。当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどの第二級アミンや、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）などの求核性のない有機塩基等が挙げられる。
溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶剤を好適に用いることができる。
＜ペプチド鎖延長工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程を含むことが好ましい。
上記ペプチド鎖延長工程は、上述した縮合剤、縮合添加剤等を使用し、ペプチド化学の分野において一般的に用いられるペプチド合成条件下で好適に行われる。
Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物としては、特に制限はなく、所望のものを用いることができるが、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物を好適に用いることができる。
また、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
＜沈殿工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが好ましい。
上記沈殿工程は、上述した上記Ｃ末端保護工程の後に行ってもよい精製における沈殿方法と同様にして行うことができる。
＜鎖延長＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが好ましい。
上記３工程を繰り返し行うことにより、得られるペプチド化合物の鎖延長を容易に行うことができる。
上記３工程における各工程は、上述した対応する各工程と同様に行うことができる。
＜Ｃ末端脱保護工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
上記Ｃ末端脱保護工程において、所望のアミノ酸残基数を有するＣ末端保護ペプチド化合物における上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物により形成されたＣ末端保護基を除去することによって、最終目的物であるペプチド化合物を得ることができる。
Ｃ末端保護基の除去方法としては、酸性化合物を用いた脱保護方法が好ましく挙げられる。
例えば、酸触媒を添加する方法や金属触媒を用いて水素添加する方法が挙げられる。酸触媒としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、酢酸などが挙げられ、強酸で分解しないペプチドに対しては、ＴＦＡが好ましく、強酸で分解するペプチドに対しては、ＴＦＥ、ＨＦＩＰ、又は、酢酸が好ましい。酸の濃度は、伸長するアミノ酸の側鎖保護基及び脱保護条件に応じ、適宜選択することができ、使用する溶媒の全質量に対し、１質量％～１００質量％が挙げられる。
また、ＴＦＡの濃度は、７０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下が更に好ましく、１０質量％以下が特に好ましい。
ＴＦＡの濃度は、使用する溶媒の全体積に対し、１０体積％以下が好ましく、５体積％以下がより好ましく、５体積％以下が更に好ましく、１体積％以下が特に好ましい。下限値は、０．０１体積％が好ましく、０．１体積％がより好ましく、０．５体積％が更に好ましい。
脱保護時間は、５時間以下が好ましく、３時間以下がより好ましく、１時間以下が更に好ましい。
本開示においては、弱酸条件でもＣ末端保護基の脱保護が可能であり、得られるペプチドの副反応を抑制することが可能である。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法により得られた最終目的物であるペプチド化合物は、ペプチド化学で常用される方法に従って、単離精製することができる。例えば、反応混合物を抽出洗浄、晶析、クロマトグラフィーなどによって、最終目的物であるペプチド化合物を単離精製することができる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法により製造されるペプチドの種類は特に限定されないが、ペプチド化合物のアミノ酸残基数が、例えば、数十以下程度であることが好ましい。本開示に係るペプチド化合物の製造方法によって得られるペプチドは、既存の又は未知の合成ペプチドや天然ペプチドと同様に、様々な分野、例えばこれに限定されないが、医薬、食品、化粧品、電子材料、バイオセンサー等の分野に利用できる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、次工程の反応に影響を及ぼさない範囲で上記沈殿工程を適宜省略することも可能である。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法に用いられるアミノ酸化合物、及び、ペプチド化合物がヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基、グアジニル基、メルカプト基等を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基、アリール基、トリチル基、炭素数７～１０のアラルキル基、ホルミル基、炭素数１～６のアシル基、ベンゾイル基、炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、シリル基、炭素数２～６のアルケニル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、炭素数１～６のアシル基、炭素数１～６のアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基、炭素数７～１４のアラルキルオキシカルボニル基、トリチル基、モノメトキシトリチル基、1-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、シリル基、炭素数２～６のアルケニル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルコキシ基、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、上記ヒドロキシ基の保護基、トリチル基、等が挙げられる。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ（炭素数１～６のアルキル）アセタール）等が挙げられる。
グアニジル基の保護基としては、例えば、２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基、２，３，４，５，６－ペンタメチルベンゼンスルホニル基、トシル基、ニトロ基等が挙げられる。
メルカプト基（スルフヒドリル基）の保護基としては、例えば、トリチル基、４－メチルベンジル基、アセチルアミノメチル基、ｔ－ブチル基、ｔ－ブチルチオ基等が挙げられる。
これらの保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド等を使用する方法、還元法等が用いられる。
（保護基形成用試薬）
本開示に係る保護基形成用試薬は、下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を含む。
Figure 0007238123000041
式（１）中、
環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、
ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素基、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ｍは１又は２を表し、ａは０～５の整数を表し、ｃは０～５の整数を表し、ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
本開示に係る保護基形成用試薬は、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬であることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬であることがより好ましい。
本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の好ましい態様は、上述した本開示に係る式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の好ましい態様と同様である。
本開示に係る保護基形成用試薬は、固体状の試薬であっても、液体状の試薬であってもよい。
本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の含有量は、特に制限はないが、保護基形成用試薬の全質量に対し、０．１質量％～１００質量％であることが好ましく、１質量％～１００質量％であることがより好ましく、３質量％～１００質量％であることが更に好ましい。
本開示に係る保護基形成用試薬は、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物以外の他の成分を含んでいてもよい。
他の成分としては、公知の成分を含むことができる。例えば、水、有機溶媒、酸化防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
（式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物）
本開示に係る化合物は、下記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物である。
Figure 0007238123000042
式（１ａ）中、
環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、
ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、炭素数１０以下のアルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素基、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ｍは１又は２を表し、
ａは０～５の整数を表し、
ｃは０～５の整数を表し、
ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、
ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上であり、
ＲＢが１価の脂肪族炭化水素基である場合、炭素数１８以上である直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。
本開示に係る化合物である式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、新規な化合物であり、ペプチド化合物の製造に好適に用いることができる。中でも、保護基形成用試薬として好適に用いることができ、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬としてより好適に用いることができ、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬として特に好適に用いることができる。
本開示に係る化合物における式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、少なくとも１つのＲＡ、ＲＣ又はＲＢがアルキル基の場合、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１８以上であること以外は、本開示に係るペプチド化合物の製造方法において上述した式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。
上記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、少なくとも１つのＲＡ、ＲＣ又はＲＢがアルキル基の場合、ＲＢ又はＲＣが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１８以上であり、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、少なくとも１つのＲＡにおいて、ＲＢ又はＲＣが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１８～１００であることが好ましく、ＲＢ又はＲＣが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１８～４０であることがより好ましく、ＲＢ又はＲＣが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が２０～３６であることが更に好ましい。
上記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、下記式（１０ａ）又は式（２０ａ）で表される化合物であることが好ましく、下記式（１０ａ）で表される化合物であることがより好ましい。
Figure 0007238123000043
式（１０ａ）及び式（１０ａ－Ａ）中、
ＹBは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、炭素数１０以下のアルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
Ｒｒ１００は水素原子、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｒｓはそれぞれ独立に、置換基、又は、ＲＡを表し、ｎ１０は０～５の整数を表し、隣接するＲｓは置換基を介して互いに連結して環を形成してもよく、
Ｒｒ１０及びＲｒ１１はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、上記式（１０ａ－Ａ）で表される基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｒ１０又はＲｒ１１のいずれか一方は、上記式（１０ａ－Ａ）で表される基であり、
＊は、Ｒｒ１０又はＲｒ１１との連結位置を表し、
Ｒｒ１２～Ｒｒ１７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｓ及びＲｒ１０～Ｒｒ１７の少なくとも１つは、ＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有し、かつ少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上である。
Figure 0007238123000044
式（２０ａ）及び式（２０ａ－Ａ）中、
ＹＢは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
Ｒは水素原子、炭素数１０以下のアルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）を表し、
Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
Ｒｒ２００は水素原子、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｒｒ２０１は脂肪族炭化水素基を表し、
Ｒｒ２０及びＲｒ２１はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、上記式（２０ａ－Ａ）で表される基、又は、ＲＡを表し、
Ｒｒ２０又はＲｒ２１のいずれか一方は、上記式（２０ａ－Ａ）で表される基であり、
＊は、Ｒｒ２０又はＲｒ２１との連結位置を表し、
Ｒｒ２２～Ｒｒ２７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、
ＲＢが脂肪族炭化水素基の場合、炭素数１８以上で直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むか、又は、Ｒｒ２０～Ｒｒ２７の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有し、かつ少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上である。
上記式（１０ａ）で表される化合物は、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１８以上であること以外は、上述した本開示に係るペプチド化合物の製造方法において上述した式（１０）で表される化合物と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。
上記式（２０ａ）で表される化合物は、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１８以上であること以外は、上述した本開示に係るペプチド化合物の製造方法において上述した式（２０）で表される化合物と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。
上記式（１０ａ）又は式（２０ａ）のいずれかで表される化合物におけるＲＡは、上記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物におけるＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
また、上記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物と同様にして、合成することができる。
以下に実施例を挙げて本発明の実施形態を更に具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、及び、処理手順等は、本発明の実施形態の趣旨を逸脱しない限り、適宜、変更することができる。したがって、本発明の実施形態の範囲は以下に示す具体例に限定されない。なお、特に断りのない限り、「部」、「％」は質量基準である。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）又は中圧液体クロマトグラフＹＦＬＣ－Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎ（山善（株）製）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ－Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）、ハイフラッシュカラムＷ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４又はＷ００５（山善（株）製）を使用した。
カラムクロマトグラフィーに用いる溶離液における混合比は、体積比である。例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を最終的に０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
また、例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００、メタノール：酢酸エチルの勾配溶離＝０：１００～２０：８０」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、最終的に２０％メタノール／８０％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製、イオン化法：ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法）を用いて測定した。
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、３００ＭＨｚ）、又は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、４００ＭＨｚ）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
＜保護基形成用試薬（化合物（１－１））の合成＞
Figure 0007238123000045
中間体（１－１）は、欧州特許出願公開第２５１８０４１号明細書に記載の方法により合成した。
中間体（１－１）（３．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、６－ヒドロキシ－２－ナフトアルデヒド（１．３３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ、４０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。反応溶液を室温（２５℃、以下同様）まで降温し、シクロペンチルメチルエーテル、水で抽出した。得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させることにより、中間体（１－２）（３．０６ｇ、収率８６．８％）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（１－２）（９１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）を混合し、０℃へ降温し、フェニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ）（２．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温（ｒｔ）に昇温し、２時間撹拌した。更に０℃に降温した後、水（０．５ｍＬ）を緩やかに滴下した後、シクロペンチルメチルエーテル、飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。分液し、得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体をろ過・乾燥させることにより化合物（１－１）（９１７ｍｇ、収率９２．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８０（８０Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄ），３．９４（４Ｈ，ｔ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ），６．４１（１Ｈ，ｔ），６．６０（２Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（２Ｈ，ｔ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４２（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（１－２）の合成＞
上記化合物（１－１）と同様に合成することで下記化合物（１－２）を得た。
Figure 0007238123000046
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８０（８０Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９４（４Ｈ，ｔ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ），６．４１（１Ｈ，ｔ），６．６０（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．
上記化合物（１－２）と同様の方法で下記化合物（１－３）及び化合物（１－４）を合成できる。
Figure 0007238123000047
＜保護基形成用試薬（化合物（１－Ｎ－１）の合成＞
Figure 0007238123000048
化合物（１－２）（１．０２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボキサミド（１．２０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１５ｍＬ）を混合し、５０℃昇温した後、反応溶液へメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ、１０．３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）に希釈した液を滴下した。反応溶液を加熱還流させ２時間撹拌した。室温まで降温し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物にメタノールを添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させることにより中間体（１－３）（７７０ｍｇ、収率６２．０％）を得た。
中間体（１－３）（１．０９ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を混合したところへ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２４５μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応完結後、アセトニトリル（８０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過、減圧乾燥することで、化合物（１－Ｎ－１）（８１０ｍｇ、収率９８．７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８０（８０Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９４（４Ｈ，ｔ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｔ），６．６０（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．
上記化合物（１－Ｎ－１）と同様の方法で下記化合物（１－Ｎ－２）を合成できる。
Figure 0007238123000049
＜保護基形成用試薬（化合物（２－１）、化合物（２－２））の合成＞
Figure 0007238123000050
中間体（１－１）（１２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、６－ヒドロキシ－２－ナフト酸メチル（６．２６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．５５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ、１５５ｍＬ）とを混合し、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテル、水で抽出した。得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させることにより、中間体（１－２）（１３．８ｇ、収率９４．６％）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（２－１）（２．５０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を混合し、０℃へ降温し、３、５－ジクロロフェニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ）（２１．２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温に昇温し、２時間撹拌した。さらに０℃に降温した後、水（０．５ｍＬ）を緩やかに滴下した後、シクロペンチルメチルエーテル、飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１～９：１）に供することで精製し、化合物（２－１）（２．７８ｇ、収率８７．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２１－１．８０（８０Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｓ），３．９４（４Ｈ，ｔ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ），６．６１（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．２３（４Ｈ，ｄ），７．２５～７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ）．
化合物（２－１）（１．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２．５ｍＬ）を混合したところへ、酢酸ブロミド（２７９μＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣にアセトニトリルを加え、生じた析出物をろ過、減圧乾燥させることにより、化合物（２－２）（１．５８ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２１－１．８０（８０Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｔ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ），６．６１（２Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．２０～７．２８（６Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｔ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ）．
＜比較用保護基形成用試薬（比較化合物（１－１））の合成＞
Figure 0007238123000051
比較化合物（１－１）は、国際公開第２０１０／１１３９３９号明細書に記載の方法により合成した。
＜比較用保護基形成用試薬（比較化合物（１－Ｎ－１））の合成＞
Figure 0007238123000052
比較化合物（１－Ｎ－１）も同様に、国際公開第２０１０／１１３９３９号明細書に記載の方法により合成した。
＜比較用保護基形成用試薬（比較化合物（２－１））の合成＞
Figure 0007238123000053
比較化合物（２－１）は、国際公開第２０１０／１０４１６９号明細書に記載の方法により合成した。
（実施例１）
＜保護アミノ酸化合物（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１－１））の合成＞
Figure 0007238123000054
化合物（１－２）（３０６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシン（Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、１５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を室温で混合し、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（６９．７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１時間撹拌した後、メタノール（１５ｍＬ）を添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させてＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－１）（３８０ｍｇ、９５．５％）を得た。
なお、Ｆｍｏｃは、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｌｅｕはロイシン残基を表す。
（実施例２、及び、比較例１）
Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－１）を得る方法と同様に、化合物（１－１）、比較化合物（１－１）をＮ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシンと縮合させることで、対応するＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸を合成した。
〔評価１〕
＜溶液安定性＞
得られたＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１０ｍｇ）、２、６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（内部標準：８ｍｇ）をテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）にそれぞれ溶解させ、室温３日間経時させた後、残存するＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸量を求め、下記基準に基づいて評価を行った。その結果を表１に示す。
溶液安定性の評価については、「Ｂ」以上の場合を合格とした。結果を表１に示す。
なお、溶液安定性が高いほど、ペプチドの安定性が高く、副反応を抑制でき、収率に優れるといえる。
－評価基準－
「Ａ」：残存率が９９％以上である。
「Ｂ」：残存率が９７％以上９９％未満である。
「Ｃ」：残存率が９５％以上９７％未満である。
「Ｄ」：残存率が９５％未満である。
Figure 0007238123000055
表１から、実施例１又は実施例２で使用した式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は比較例１で示した化合物に比べ、溶液安定性に優れるため、ペプチド化合物の収率に優れる。
〔評価２〕
＜脱保護速度＞
上記で合成したＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－１）について、保護したカルボン酸部位の脱保護を以下の手順で行った。
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１－１）を用いたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸）１００ｍｇと、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇと等モル量のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（内部標準）とを混合したところに、ジクロロメタン／トリフルオロエタノール／トリフルオロ酢酸（１００／１０／１：ｖｏｌ％）をＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ基準で基質濃度が０．０２６Ｍとなるように添加し、３０℃撹拌した。
反応液５μＬをＭｅＯＨ（メタノール）：４００μＬに溶解し、Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ（ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィー、Ｗａｔｅｒｓ社製、型番：ＡＣＱＵＩＴＹ）を用いて、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇを脱保護して生成するＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨとＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨとの比率を定量することで脱保護率（％）を求め、脱保護が完了するまでの時間を求めた。
Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－１）では、脱保護が１０分以内に完了することがわかった。
なお、ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィーに用いたカラム及び測定条件について以下に示す。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、型番：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸－水、Ｂ液：０．１％ギ酸－アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、２．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、３．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
検出波長：２５４ｎｍ
以上から、実施例１で使用した式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は脱保護速度も速く、実用上問題ないことがわかった。溶液安定性の結果を合わせると、溶液安定性と脱保護速度（脱離性）とを両立できた。
（実施例３）
＜保護アミノ酸化合物（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１－１））の合成＞
Figure 0007238123000056
化合物（２－２）（５００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシン（４１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を室温で混合し、ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＥｔＮ、２０７μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を加熱還流させ２０時間撹拌した後、アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させてＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸（２－２）（５５０ｍｇ、８２．３％）を得た。
（比較例２）
Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（２－２）を得る方法と同様に、比較化合物（２－１）をＮ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシンと縮合させた結果、回収率が６２％であった。また、回収率６２％中の目的物の含有率はＮＭＲ換算で約８０モル％であり、原料が約２０モル％残存していた。
以上から、実施例３で使用した式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物はアミノ酸のローディングを高収率で行えるため、ペプチド化合物の収率に優れる。
（実施例４）
＜保護アミノ酸化合物（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１－Ｎ－１））の合成＞
Figure 0007238123000057
化合物（１－Ｎ－１）（５００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシン（２６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を室温で混合し、ジイソプロピルエチルアミン（３３７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）（３１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１時間撹拌した後、アセトニトリル（２５ｍＬ）を添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させてＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－Ｎ－１）（６３７ｍｇ、９５．９％）を得た。
（比較例３）
Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－Ｎ－１）を得る方法と同様に、比較化合物（１－Ｎ－１）をＮ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシンと縮合させたところ、収率が８５％であった。
以上から、実施例４で使用した式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物はアミノ酸のローディングを高収率で行えるため、ペプチド化合物の収率に優れる。
＜保護ペプチド（５残基ペプチド：Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－保護基）の合成＞
なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
ＭｅＮｌｅ：Ｎ－メチルノルロイシン残基
Ａｒｇ（Ｐｂｆ）：Ｐｂｆ保護アルギニン残基
Ｐｂｆ：２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基
Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）：Ｔｒｔ保護システイン残基
Ｔｒｔ：トリフェニルメチル基
Ｇｌｙ：グリシン残基
（実施例５：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）の合成）
上記化合物（１－２）（「２ＮａｐｈＴＡＧ（１）」とも表記する。）（２．００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１．５モル当量）、テトラヒドロフラン（９．８ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．２モル当量）、ジイソプロピルカルボジイミド（１．５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（９８ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．５４ｇ、収率９９．７％）を得た。
（実施例６：Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．３０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．９ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）を順次加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（８９ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．８７ｇ、収率９８．６％）を得た。
（実施例７：Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）を順次加えた後、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（６１ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．２２ｇ、収率８８．９％）を得た。
（実施例８：Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．６０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．９ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）を順次加えた後、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（３９ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．６４ｇ、収率９６．５％）を得た。
（実施例９：Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．５０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）を順次加えた後、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＯＨ（２．０モル当量）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＰｙＡＯＰ、２．０モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（３４ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－２ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．５８ｇ、収率９９．４％）を得た。
実施例５～９に示すように、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、得られるペプチド化合物の収率に優れる。
また、実施例５～９に示すように、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、いずれの例でも収率が高く、総収率でも、収率に優れることがわかる。本開示に係るペプチド化合物の製造方法によれば、Ｎ－アルキルアミド構造を有する環状ペプチド化合物の製造にも適用することができる。弱酸条件でもＣ末端保護基の脱保護でき、得られるペプチドの副反応を抑制することができ、純度が高く、収率が高かった。
２０１９年６月２８日に出願された日本国特許出願第２０１９－１２２４３１号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び、技術規格は、個々の文献、特許出願、及び、技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (16)

  1. 下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる工程を含む
    ペプチド化合物の製造方法。
    Figure 0007238123000058
    式（１）中、
    環Ａはナフタレン環を表し、
    ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
    Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
    Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
    ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素基、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
    ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
    ｍは１又は２を表し、
    ａは０～５の整数を表し、
    ｃは０～５の整数を表し、
    ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、
    少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
  2. 前記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる工程が、前記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程である請求項１に記載のペプチド化合物の製造方法。
  3. 前記Ｃ末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はペプチド化合物が、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物であり、
    前記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、
    前記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程、及び、
    前記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程、
    を更に含む請求項２に記載のペプチド化合物の製造方法。
  4. 前記沈殿工程の後に、
    得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、
    得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、
    得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程
    をこの順で１回以上更に含む請求項３に記載のペプチド化合物の製造方法。
  5. Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含む請求項１～請求項４のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
  6. 前記脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である請求項１～請求項５のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
  7. 前記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（１０）又は式（２０）のいずれかで表される化合物である請求項１～請求項６のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
    Figure 0007238123000059
    式（１０）及び式（１０－Ａ）中、
    ＹBは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
    Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
    Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
    Ｒｒ１００は水素原子、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
    Ｒｓはそれぞれ独立に、置換基、又は、ＲＡを表し、
    ｎ１０は０～５の整数を表し、
    隣接するＲｓは置換基を介して互いに連結して環を形成してもよく、
    Ｒｒ１０及びＲｒ１１はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、上記式（１０－Ａ）で表される基、又は、ＲＡを表し、
    Ｒｒ１０又はＲｒ１１のいずれか一方は、上記式（１０－Ａ）で表される基であり、
    ＊は、Ｒｒ１０又はＲｒ１１との連結位置を表し、
    Ｒｒ１２～Ｒｒ１７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、
    Ｒｓ及びＲｒ１０～Ｒｒ１７の少なくとも１つは、ＲＡであり、
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、かつ少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
    Figure 0007238123000060
    式（２０）及び式（２０－Ａ）中、
    ＹＢは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
    Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
    Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
    Ｒｒ２００は水素原子、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
    Ｒｒ２０１はアルキル基を表し、
    Ｒｒ２０及びＲｒ２１はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、上記式（２０－Ａ）で表される基、又は、ＲＡを表し、
    Ｒｒ２０又はＲｒ２１のいずれか一方は、上記式（２０－Ａ）で表される基であり、
    ＊は、Ｒｒ２０又はＲｒ２１との連結位置を表し、
    Ｒｒ２２～Ｒｒ２７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、
    Ｒｒ２０１が炭素数１２以上であるか、又は、Ｒｒ２０～Ｒｒ２７の少なくとも１つはＲＡであり、
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、かつ少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
  8. 前記式（１０）又は式（２０）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である請求項７に記載のペプチド化合物の製造方法。
    Figure 0007238123000061
    式（ｆ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
    Figure 0007238123000062
    式（ａ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
  9. 前記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である請求項８に記載のペプチド化合物の製造方法。
    Figure 0007238123000063
    式（ｆ２）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
  10. 下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を含む
    保護基形成用試薬。
    Figure 0007238123000064
    式（１）中、
    環Ａはナフタレン環を表し、
    ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
    Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
    Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
    ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素基、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
    ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
    ｍは１又は２を表し、
    ａは０～５の整数を表し、
    ｃは０～５の整数を表し、
    ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、
    少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
  11. 前記保護基形成用試薬が、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬である請求項１０に記載の保護基形成用試薬。
  12. 前記保護基形成用試薬が、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬である請求項１０又は請求項１１に記載の保護基形成用試薬。
  13. 下記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物。
    Figure 0007238123000065
    式（１ａ）中、
    環Ａはナフタレン環を表し、
    ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
    Ｒは水素原子、炭素数１０以下のアルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
    Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
    ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素基、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
    ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
    ｍは１又は２を表し、
    ａは０～５の整数を表し、
    ｃは０～５の整数を表し、
    ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、
    少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上であり、
    ＲＢが１価の脂肪族炭化水素基である場合、炭素数１８以上である直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。
  14. 前記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（１０ａ）又は式（２０ａ）のいずれかで表される化合物である請求項１３に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
    Figure 0007238123000066
    式（１０ａ）及び式（１０ａ－Ａ）中、
    ＹBは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
    Ｒは水素原子、炭素数１０以下のアルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
    Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
    Ｒｒ１００は水素原子、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
    Ｒｓはそれぞれ独立に、置換基、又は、ＲＡを表し、ｎ１０は０～５の整数を表し、隣接するＲｓは置換基を介して互いに連結して環を形成してもよく、
    Ｒｒ１０及びＲｒ１１はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、上記式（１０ａ－Ａ）で表される基、又は、ＲＡを表し、
    Ｒｒ１０又はＲｒ１１のいずれか一方は、上記式（１０ａ－Ａ）で表される基であり、
    ＊は、Ｒｒ１０又はＲｒ１１との連結位置を表し、
    Ｒｒ１２～Ｒｒ１７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、
    Ｒｓ及びＲｒ１０～Ｒｒ１７の少なくとも１つは、ＲＡであり、
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有し、かつ少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上である。
    Figure 0007238123000067
    式（２０ａ）及び式（２０ａ－Ａ）中、
    ＹＢは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、
    Ｒは水素原子、炭素数１０以下のアルキル基、芳香族基置換アルキル基、ヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
    Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
    Ｒｒ２００は水素原子、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
    Ｒｒ２０１は脂肪族炭化水素基を表し、
    Ｒｒ２０及びＲｒ２１はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、上記式（２０ａ－Ａ）で表される基、又は、ＲＡを表し、
    Ｒｒ２０又はＲｒ２１のいずれか一方は、上記式（２０ａ－Ａ）で表される基であり、
    ＊は、Ｒｒ２０又はＲｒ２１との連結位置を表し、
    Ｒｒ２２～Ｒｒ２７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、
    ＲＢが脂肪族炭化水素基の場合、炭素数１８以上で直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むか、又は、Ｒｒ２０～Ｒｒ２７の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有し、かつ少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上である。
  15. 前記式（１０ａ）又は式（２０ａ）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である請求項１４に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
    Figure 0007238123000068
    式（ｆ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
    Figure 0007238123000069
    式（ａ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
  16. 前記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である請求項１５に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
    Figure 0007238123000070
    式（ｆ２）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
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