JP2023065511A - ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物 - Google Patents

ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】脱保護速度に優れるペプチド化合物の製造方法、脱保護速度に優れる保護基形成用試薬、及び新規な芳香族複素環化合物の提供。【解決手段】式（１）で表される芳香族複素環化合物を用いる工程を含むペプチド化合物の製造方法、上記化合物を含む保護基形成用試薬、及び、上記化合物。式（１）中、環Ａは芳香族複素環を表し、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ＲＡ及びＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素基、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。JPEG2023065511000068.jpg3181【選択図】なし

Description

本開示は、ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物に関する。
ペプチドの製造方法としては、これまで概ね固相法と液相法に大別されてきた。
固相法は、反応後の単離及び精製をレジンの洗浄だけで行える点で有利ではある。しかし、固相法は、本質的に不均一相の反応であり、低い反応性を補うために反応試剤又は試薬を過剰量用いる必要があった。また、反応の追跡、及び、担体に担持された状態での反応生成物の解析が困難であるという問題があった。
一方、液相法は、反応性も良好で、縮合反応の後に抽出洗浄、単離等により中間体ペプチドの精製を行えるという利点を有している。しかし、液相法は、カップリング反応及び脱保護の各工程において、残留試薬及び副生成物を除去するため、非極性有機溶媒、及び、酸性又は塩基性水溶液による抽出洗浄工程、又は、結晶化などの単離精製工程が必要であるなど、製造工程が複雑化する問題があった。
また、従来の保護基形成用試薬としては、特許文献１又は特許文献２に記載されたジ又はトリアルコキシベンジルアルコール化合物が知られている。
特許文献１：特開２０００－４４４９３号公報
特許文献２：特開２００９－１８５０６３号公報
本発明の一実施形態が解決しようとする課題は、脱保護速度に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することである。
また、本発明の他の一実施形態が解決しようとする課題は、脱保護速度に優れる保護基形成用試薬を提供することである。
また、本発明の更に他の一実施形態が解決しようとする課題は、新規な芳香族複素環化合物を提供することである。
上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞ 下記式（１）で表される芳香族複素環化合物を用いる工程を含む
ペプチド化合物の製造方法。
Figure 2023065511000001
式（１）中、
環Ａは芳香族複素環を表し、
ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、環Ａは、ＲＡに加えて更に置換基を有していてもよく、
ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ｍは０～２の整数を表し、ａは０～５の整数を表し、ｃは０～５の整数を表し、
ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、
ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
＜２＞ 上記式（１）で表される芳香族複素環化合物を用いる工程が、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程である、＜１＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜３＞ 上記Ｃ末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はペプチド化合物が、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物である、＜２＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜４＞ 上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、
上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程
を更に含む、＜３＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜５＞ 上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む、＜４＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜６＞ 上記沈殿工程の後に、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、
得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程
をこの順で１回以上更に含む、＜５＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜７＞ Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含む、＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜８＞ 上記環Ａが、ピロール環、インドール環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、フラン環、チオフェン環、ベンゾフラン環、又は、ベンゾチオフェン環である、＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜９＞ 上記環Ａが、下記式（１０）、式（２０）、又は、式（３０）のいずれかで表される、＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
Figure 2023065511000002
式（１０）中、Ｒｒ１０～Ｒｒ１４のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ１０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ１１～Ｒｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ１０～Ｒｒ１４の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ１１とＲｒ１２、又は、Ｒｒ１３とＲｒ１４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
式（２０）中、Ｒｒ２０～Ｒｒ２３のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ２０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ２１～Ｒｒ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ２０～Ｒｒ２３の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ２２とＲｒ２３は、互いに連結して環を形成してもよい。
式（３０）中、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｘ３０は、酸素原子、又は硫黄原子を表し、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ３１とＲｒ３２、又は、Ｒｒ３３とＲｒ３４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
＜１０＞ 上記少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上である、＜１＞～＜９＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜１１＞ 上記式（１０）で表される環Ａが式（１１）で表され、上記式（２０）で表される化合物が式（２１）で表され、上記式（３０）で表される化合物が式（３１）で表される、＜９＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
Figure 2023065511000003

式（１１）中、Ｒｒ１５～Ｒｒ１８のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ１５～Ｒｒ１８はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、ＲＡは脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ１５とＲｒ１６、又は、Ｒｒ１７とＲｒ１８は、それぞれに独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
式（２１）中、Ｒｒ２４～Ｒｒ２６のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ２４～Ｒｒ２６はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、ＲＡは脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ２５とＲｒ２６は、互いに連結して環を形成してもよい。
式（３１）中、波線部分は、式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結する位置を表し、Ｘｒ３１は、酸素原子、又は、硫黄原子を表し、Ｒｒ３５～Ｒｒ３７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１４以上であり、ただし、Ｒｒ３５～Ｒｒ３７の少なくとも１つはＲＡであり、Ｒｒ３６とＲｒ３７は、互いに連結して環を形成してもよい。
＜１２＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０以上である、＜１＞～＜９＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜１３＞ 上記ＲＡが、下記式（ｆ１）で表される基、又は、式（ａ１）で表される基である、＜１＞～＜１０＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
Figure 2023065511000004
式（ｆ１）中、波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、ｍ９は０～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
Figure 2023065511000005
式（ａ１）中、波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
＜１４＞ 上記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である、＜１３＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
Figure 2023065511000006
式（ｆ２）中、波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、０～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
＜１５＞ 下記式（１）で表される芳香族複素環化合物を含む、
保護基形成用試薬。
Figure 2023065511000007
式（１）中、
環Ａは芳香族複素環を表し、
ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、環Ａは、ＲＡに加えて更に置換基を有していてもよく、
ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ｍは０～２の整数を表し、ａは０～５の整数を表し、ｃは０～５の整数を表し、
ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、
ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
＜１６＞ 上記保護基形成用試薬が、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬である、＜１５＞に記載の保護基形成用試薬。
＜１７＞ 上記保護基形成用試薬が、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬である、＜１５＞又は＜１６＞に記載の保護基形成用試薬。
＜１８＞ 下記式（１ａ）で表される芳香族複素環化合物。
Figure 2023065511000008
式（１ａ）中、
環Ａは芳香族複素環を表し、
ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、環Ａは、ＲＡに加えて更に置換基を有していてもよく、
ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ｍは０～２の整数を表し、ａは０～５の整数を表し、ｃは０～５の整数を表し、
ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、
ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
全てのＲＡ、ＲＢ及びＲＣが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０以上である。
＜１９＞ 環Ａが下記式（１０ａ）、式（２０ａ）、又は、式（３０ａ）のいずれかで表される、＜１８＞に記載の芳香族複素環化合物。
Figure 2023065511000009
式（１０ａ）中、Ｒｒ１０～Ｒｒ１４のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ１０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ１０～Ｒｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ１１～Ｒｒ１４の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ１１とＲｒ１２、又は、Ｒｒ１３とＲｒ１４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
式（２０ａ）中、Ｒｒ２０～Ｒｒ２３のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ２０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ２１～Ｒｒ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ２０～Ｒｒ２３の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、全てのＲＡが有するそれぞれの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ２２とＲｒ２３は、互いに連結して環を形成してもよい。
式（３０ａ）中、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｘｒ３０は、酸素原子、又は硫黄原子を表し、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ３１とＲｒ３２、又は、Ｒｒ３３とＲｒ３４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
＜２０＞ 上記式（１０ａ）が式（１１ａ）で表され、上記式（２０）が式（２１ａ）で表され、上記式（３０ａ）が式（３１ａ）で表される、＜１８＞又は＜１９＞に記載の芳香族複素環化合物。
Figure 2023065511000010
式（１１ａ）中、Ｒｒ１５～Ｒｒ１８のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ１５～Ｒｒ１８はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ１５とＲｒ１６、又は、Ｒｒ１７とＲｒ１８は、それぞれに独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
式（２１ａ）中、Ｒｒ２４～Ｒｒ２６のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ２４～Ｒｒ２６はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ２５とＲｒ２６は、互いに連結して環を形成してもよい。
式（３１ａ）中、波線部分は、式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結する位置を表し、Ｘｒ３１は、酸素原子、又は、硫黄原子を表し、Ｒｒ３５～Ｒｒ３７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、ただし、Ｒｒ３５～Ｒｒ３７の少なくとも１つはＲＡであり、Ｒｒ３６とは互いに連結して環を形成してもよい。
＜２１＞ 全てのＲＡ、ＲＢ及びＲＣが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０～８０である、＜１８＞～＜２０＞のいずれか１つに記載の芳香族複素環化合物。
＜２２＞ 上記ＲＡが、下記式（ｆ１）で表される基、又は、式（ａ１）で表される基である、＜１８＞～＜２１＞のいずれか１つに記載の芳香族複素環化合物。
Figure 2023065511000011
式（ｆ１）中、波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、ｍ９は０～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
Figure 2023065511000012
式（ａ１）中、波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
＜２３＞ 上記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である、＜２２＞に記載の芳香族複素環化合物。
Figure 2023065511000013
式（ｆ２）中、波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、０～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
本発明の一実施形態によれば、脱保護速度に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することができる。
また、本発明の他の一実施形態によれば、脱保護速度に優れる保護基形成用試薬を提供することができる。
また、本発明の更に他の一実施形態によれば、新規な芳香族複素環化合物を提供することができる。
以下において、本開示の内容について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本開示の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本開示はそのような実施態様に限定されるものではない。
また、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書における基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含するものである。例えば「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみならず、置換基を有するアルキル基（置換アルキル基）をも包含するものである。
また、本明細書における化学構造式は、水素原子を省略した簡略構造式で記載する場合もある。
本開示において、「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。
また、本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
本明細書において、芳香族基とアリール基は同義であり、ヘテロ芳香族基とヘテロアリール基とは同義である。すなわち、芳香族基置換アルキル基とアリール基置換アルキル基とは同義であり、ヘテロ芳香族基置換アルキル基とヘテロアリール基置換アルキル基とは同義である。
（ペプチド化合物の製造方法）
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、下記式（１）で表される芳香族複素環化合物（以下、式（１）で表される化合物ともいう。）を用いる工程を含む。
Figure 2023065511000014
式（１）中、
環Ａは芳香族複素環を表し、
ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（以下、Ｆｍｏｃ基ともいう）を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、環Ａは、ＲＡに加えて更に置換基を有していてもよく、
ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ｍは０～２の整数を表し、ａは０～５の整数を表し、ｃは０～５の整数を表し、
ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、
ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法が上記式（１）で表される化合物を用いる工程を含むことにより、収率に優れるペプチド化合物が得られる詳細なメカニズムは明らかではないが、以下のように推測される。
本開示に係る式（１）で表される化合物は、従来のベンジルアルコール型の保護基形成用試薬よりも、脱保護速度が速いため、得られるペプチド化合物等の収率に優れると推定している。脱保護速度に優れる理由は、ベンジルアルコールよりも芳香族複素環が電子供与性に優れるためであると考えている。なお、本明細書において、脱保護速度が速いことを脱保護速度に優れるという。
また、式（１）で表される化合物をペプチドのＣ末端保護基として用いた場合、従来のベンジルアルコール型の保護基形成用試薬を用いた場合よりも、脱保護速度に優れる。例えば、アミノ酸側鎖の保護基は残したまま、Ｃ末端保護基のみを選択的に脱保護すること、すなわち、各アミノ酸の側鎖保護基との切り分けが可能となる。脱保護されたＣ末端に、長鎖ペプチドのフラグメントを縮合反応させる等の、後続反応にも利用できる。また、強酸に不安定なペプチドの場合は、ペプチド鎖の分解を抑制することができ、収率向上にも繋がる。また、酸での脱保護速度に優れることで、酸に不安定なペプチドの合成に好適である。
式（１）で表される化合物は、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣにおける少なくとも１つが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であることから、式（１）で表される化合物により保護された化合物において、疎水性溶剤に対する溶解性に優れる。さらに、親水性溶剤に対しては、各ＲＡ、ＲＢ及びＲＣ中の脂肪族炭化水素基が分子内及び分子間で凝集すること、及び、式（１）で表される化合物が芳香族複素環を有することにより、芳香族複素環同士によるπ－π相互作用（π－πスタッキング）が生じることにより、晶析性に優れ、精製及び分離性にも優れる。言い換えれば、式（１）で表される化合物で保護された化合物は、反応溶剤である疎水性溶剤に対する溶剤溶解性に優れるため、反応が速やかに進行し、かつ、精製時には貧溶媒である極性溶媒を添加することで目的物が効率よく晶析精製されるため、得られる化合物（ペプチド化合物等）の収率に優れると推定している。
上記の効果は、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、好ましくは１４以上でより優れた効果を発揮する。その理由は明らかではないが式（１）におけるＲＡ、ＲＢ及びＲＣのいずれかの炭素数が増加することで、式（１）で表される分子全体に占める疎水性の寄与率が大きくなり、疎水性溶剤に溶解しやすくなり、また、親水性溶媒に対しては、炭素数が増加することで凝集力がより増加し、晶析しやすくなるためと推定している。
更に、本開示に係る式（１）で表される芳香族複素環化合物は、上記構造であることにより、ペプチド合成反応中は安定であるが、脱保護（除去）は容易である。
更にまた、本開示に係る式（１）で表される芳香族複素環化合物を用いることにより、副反応が生じ易い非天然アミノ酸を含む非天然ペプチドのような難合成ペプチドでも、副反応を抑制し高純度で合成できる。
本開示においては、弱酸条件でもＣ末端保護基の脱保護が可能であり、得られるペプチドの副反応を抑制することが可能である。
弱酸条件下でのＣ末端保護基の脱保護が好適なペプチド（すなわち、酸に弱いペプチド）としては、例えば、Ｎ－アルキルアミド構造を有するペプチドが挙げられる。
得られるペプチドの副反応を抑制し、かつ、経時安定性の観点から、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、酸に弱いペプチド化合物の製造方法が好ましく、Ｎ－アルキルアミド構造を有するペプチド化合物の製造方法がより好ましい。
以下、本開示に係るペプチド化合物の製造方法に用いられる上記式（１）で表される芳香族複素環化合物について、詳細に説明する。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、式（１）で表される芳香族複素環化合物は、保護基の形成だけでなく、ペプチド化合物の変性、水又は有機溶媒等への溶解度の調整、結晶化性の改良、多量体化等に用いることができる。
中でも、式（１）で表される芳香族複素環化合物は、保護基の形成に用いることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物におけるＣ末端保護基の形成に用いることがより好ましい。
＜式（１）で表される芳香族複素環化合物＞
本開示に係る式（１）で表される芳香族複素環化合物を、以下に示す。
Figure 2023065511000015
式（１）中、環Ａ、ＹＡ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ、ａ及びｃは、上記と同義である。
式（１）における環Ａは芳香族複素環を表し、また、環Ａは、ＹＡ及びＲＢが連結したメチレン基、並びに、ＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
芳香族複素環化合物は、脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、ＹＡ以外に、ＳＨ基、アミノ基、ＯＨ基、又は、ＣＯＯＨ基を有さない芳香族複素環化合物であることが好ましい。
環Ａは、単環及び多環のいずれの複素環でもあってもよい。
環Ａが多環である場合、芳香族複素環が縮合した２以上の環を有する縮合多環芳香族複素環であることが好ましく、２環～４環の縮合多環芳香族複素環であることがより好ましく、２環又は３環の縮合多環芳香族複素環であることが更に好ましい。
また、環Ａは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１種の複素原子を、少なくとも１つ有する複素環が好ましく、窒素原子及び硫黄原子からなるより選ばれる少なくとも１種の複素原子を有することがより好ましく、窒素原子又は硫黄原子を含むことが更に好ましく、窒素原子を含むことが特に好ましい。
環Ａは、脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、複素原子が窒素原子である場合、その窒素原子は置換基を更に有することが好ましい。置換基としては、上述の式（１）におけるＲＡが好適に挙げられ、好ましい態様も同様である。
環Ａの環員数は、特に制限はないが、５員環～８員環であることが好ましく、５員環又は６員環であることがより好ましい。
環Ａは、脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、５員環～８員環の芳香族複素環であることが好ましく、５員環又は６員環の芳香族複素環であることがより好ましく、窒素原子及び硫黄原子からなるより選ばれる少なくとも１種の複素原子を有する５員環又は６員環を含む、２環若しくは３環の縮合多環芳香族複素環であることが更に好ましく、窒素原子又は硫黄原子を有する５員環又は６員環を含む、２環若しくは３環の縮合多環芳香族複素環であることが特に好ましい。
中でも、環Ａは、脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、ベンゾチオフェン環、フラン環、ベンゾフラン環、ピロール環、インドール環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、又は、チオフェン環であることが好ましく、ベンゾチオフェン環、フラン環、ベンゾフラン環、インドール環、カルバゾール環、インダゾール環、又は、チオフェン環であることがより好ましく、ベンゾフラン環、インドール環、カルバゾール環、又は、チオフェン環であることが更に好ましく、ベンゾフラン環、インドール環、又は、カルバゾール環であることが特に好ましい。
なお、保護するペプチドのＣ末端がアミドの場合はインドール環が好ましく、保護するペプチドのＣ末端がカルボン酸の場合は、ベンゾフラン環が好ましい。
脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、ピロール環、インドール環、カルバゾール環、ピラゾール環、又は、インダゾール環上の１位の窒素原子は、上記窒素原子上に置換基を有することが好ましい。置換基としては、上述の式（１）におけるＲＡが好適に挙げられ、好ましい態様も同様である。
また、環Ａは、収率の観点から、窒素原子を有する５員環を含む、２環又は３環の縮合多環芳香族複素環であることが好ましく、インドール環、又は、カルバゾール環であることがより好ましい。
更に、環Ａは、置換基を有していてもよく、後述するように、２以上の置換基が結合して環構造を形成していてもよく、環Ａに脂肪族炭化水素環、多環芳香族炭化水素環、脂肪族複素環等が更に縮環した構造であってもよい。
〔ＹＡ〕
式（１）におけるＹＡは、脱保護速度、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、－ＯＨ、－ＮＨＲ、又は、－ＳＨであることが好ましく、－ＯＨ、又は、－ＮＨＲであることがより好ましい。
Ｒにおけるアルキル基としては、炭素数（「炭素原子数」ともいう。）１～３０のアルキル基が挙げられ、炭素数１～１０のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～６のアルキル基であることがより好ましい。好適な具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基、及び、エチル基がより好ましく挙げられる。
Ｒにおける芳香族基置換アルキル基としては、炭素数７～３０の芳香族基置換アルキル基が挙げられ、炭素数７～２０の芳香族基置換アルキル基であることが好ましく、炭素数７～１６のアラルキル基（例えば、炭素数６～１０の芳香族基に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、１－ナフチルプロピル基等が挙げられ、ベンジル基がより好ましく挙げられる。
Ｒにおけるヘテロ芳香族基置換アルキル基としては、炭素数５～３０のヘテロ芳香族基置換アルキル基が挙げられ、炭素数５～２０のヘテロ芳香族基置換アルキル基であることが好ましく、炭素数５～１６のヘテロ芳香族基置換アルキル基（例えば、炭素数４～１０のヘテロ芳香族基に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、インドリルメチル基、フルフリル基、ベンゾフラニルメチル基、チオフェニルメチル基、ベンゾチオフェニルメチル基等が挙げられる。
中でも、Ｒは、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～１６の芳香族基置換アルキル基、又は、Ｆｍｏｃ基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、又は、Ｆｍｏｃ基であることがより好ましく、水素原子、又は、Ｆｍｏｃ基であることが更に好ましい。
ＲがＦｍｏｃ基の場合、後述する１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）等の塩基でＦｍｏｃ基を脱保護することで、ＹＡが－ＮＨ２になることから、ＲがＦｍｏｃ基のときと、Ｒが水素原子のときと、は等価であると見なすことができる。
また、式（１）で表される化合物は、環Ａ上に有する上記置換基、ＲＢ上に有する置換基又はＲＡとして、ＹＡ及びＲＢが連結したメチレン基を有する環Ａを有する基、又は、ＹＡ及びＲＢが連結したメチレン基を有する環Ａ及びＹＡを有する基を有していてもよい。すなわち、式（１）で表される化合物は、２量体等の多量体であってもよい。多量体としては、合成のし易さの観点から２量体～６量体であることが好ましく、２量体～４量体であることがより好ましく、２量体であることが特に好ましい。
式（１）における環Ａ上のＲＡの置換数である。ａは、脱保護速度、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、１～４の整数であることが好ましく、１～３の整数であることがより好ましく、１又は２であることが特に好ましい。
また、式（１）におけるＲＢ上のＲＣの置換数であるｃは、脱保護速度、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、０～４の整数であることが好ましく、０～２の整数であることがより好ましく、０又は１であることが更に好ましく、０であることが特に好ましい。
更に、式（１）におけるａ＋ｃの値は、０以上であることが好ましく、脱保護速度、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、１～６の整数であることがより好ましく、１～４の整数であることが更に好ましく、１～３であることが特に好ましく、１であることが最も好ましい。
〔ＲＡ及びＲＣ〕
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。
また、ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。
「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖、分岐状、若しくは、環状の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数５～３０の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数１０～３０の脂肪族炭化水素基が特に好ましい。
また、「脂肪族炭化水素基」は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、炭素数１２以上であることが好ましく、炭素数１４以上であることがより好ましく、炭素数１６以上であることが更に好ましく、炭素数１８以上であることが特に好ましい。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」の部位は、特に限定されず、末端に存在しても（１価基）、それ以外の部位に存在してもよい（例えば二価基）。
本明細書中、「脂肪族炭化水素基を有する有機基」とは、その分子構造中に脂肪族炭化水素基を有する一価（環Ａに結合する結合手が１つ）の有機基である。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」の部位は、特に限定されず、末端に存在しても（１価基）、それ以外の部位に存在してもよい（例えば二価基）。
「脂肪族炭化水素基」としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ、
具体的には、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、オレイル基、イソステアリル基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基（上記一価の基から水素原子を１つ除いた二価の基）や、各種ステロイド基からヒドロキシ基などを除外した基などが挙げられる。
「アルキル基」としては、炭素数５～３０のアルキル基が好ましく、例えば、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、イソステアリル基等が挙げられ、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基が好ましく、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基がより好ましい。
「シクロアルキル基」としては、炭素数５～３０のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、イソボルニル基、トリシクロデカニル基等が挙げられる。また、これらが繰り返し連結してもよく、２環以上の縮環構造であってもよい。
「アルケニル基」としては、炭素数５～３０のアルケニル基が好ましく、例えば、ペンテニル基、ヘキセニル基、オレイル基等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、炭素数５～３０のアルキニル基が好ましく、例えば、４－ペンチニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられる。
「ステロイド基」としては、例えば、コレストロール構造を有する基やエストラジオール構造を有する基等が好ましい。
上記有機基は更にシリル基、シリルオキシ構造を有する炭化水素基、パーフルオロアルキル構造を有する有機基で置換されてもよい。
上記シリル基としては、トリアルキルシリル基が好ましく、炭素数１～３のアルキル基を３つ有するシリル基であることがより好ましい。
上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基におけるシリルオキシ構造としては、トリアルキルシリルオキシ構造であることが好ましく、炭素数１～３のアルキル基を３つ有するシリルオキシ構造であることがより好ましい。
また、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基は、シリルオキシ構造を１～３個有することが好ましい。
更に、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基の炭素数は、１０以上であることが好ましく、１０～１００であることがより好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基としては、下記式（Ｓｉ）で表される基が好ましく挙げられる。
Figure 2023065511000016
式（Ｓｉ）中、Ｒｓｉ１は、単結合、又は、炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒｓｉ２は、炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒｓｉ３及びＲｓｉ４はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は、－ＯＳｉＲｓｉ５Ｒｓｉ６Ｒｓｉ７を表し、Ｒｓｉ５～Ｒｓｉ７はそれぞれ独立に、炭素数１～６のアルキル基、又は、アリール基を表す。
式（Ｓｉ）におけるＲｓｉ５～Ｒｓｉ７はそれぞれ独立に、炭素数１～６のアルキル基、又はフェニル基であることが好ましく、炭素数１～６のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１～４の直鎖又は分岐アルキル基であることが特に好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基におけるパーフルオロアルキル構造は、炭素数１～２０のパーフルオロアルキル構造であることが好ましく、炭素数５～２０のパーフルオロアルキル構造であることがより好ましく、炭素数７～１６のパーフルオロアルキル構造であることが特に好ましい。また、上記パーフルオロアルキル構造は、直鎖状であっても、分岐を有していても、環構造を有していてもよい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基は、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルキル構造を有するアルキル基、又は、パーフルオロアルキル構造及びアルキル鎖中にアミド結合を有するアルキル基であることが好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基の炭素数は、５以上であることが好ましく、１０以上であることがより好ましく、１０～１００であることが更に好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基としては、例えば、下記に示す基が好ましく挙げられる。
Figure 2023065511000017
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」中の「脂肪族炭化水素基」以外の部位は任意に設定することができる。例えば－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨ－、「脂肪族炭化水素基」以外の炭化水素基（一価の基又は二価の基）等の部位を有していてもよい。
「脂肪族炭化水素基」以外の「炭化水素基」としては、例えば、芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、例えば、アリール基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基が用いられる。
「アリール基」は、炭素数６～１４のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、ビフェニリル基、２－アンスリル基等が挙げられる。中でも、炭素数６～１０のアリール基がより好ましく、フェニル基が特に好ましい。
また、上記脂肪族炭化水素基、上記脂肪族炭化水素基以外の炭化水素基は、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子）、オキソ基等から選択される置換基で置換されていてもよい。
上記ＲＡにおいて、脂肪族炭化水素基を有する有機基の環Ａへの結合（置換）は、上記ＲＡ中に存在する脂肪族炭化水素基又は上記炭化水素基を介するもの、すなわち、直接炭素－炭素で結合しているものであってもよいし、又は、炭素－窒素で結合しているものであってもよいし、上記ＲＡ中に存在する－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨ－等の部位を介するものであってもよい。
好ましくは、化合物の合成のし易さの点から、炭素－炭素で結合しているもの、若しくは、炭素－窒素で結合しているもの、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－又は－ＣＯＮＨ－を介するものであることが好ましく、炭素－炭素で結合しているもの、炭素－窒素で結合しているもの、又は、－Ｏ－を介するものであることがより好ましい。
環Ａが、酸素原子又は硫黄原子を有する環である場合、脂肪族炭化水素基を有する有機基の環Ａへの結合（置換）は、－Ｏ－を介するものであることが好ましい。
環Ａが、窒素原子を有する環である場合、脂肪族炭化水素基を有する有機基の環Ａへの結合（置換）は、直接、炭素－窒素で結合するものであることが好ましい。
本開示に係る式（１）で表される化合物において、全てのＲＡ、ＲＢ及びＲＣが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、２４以上であることが好ましく、２４～２００であることがより好ましく、３２～１００であることが更に好ましく、３４～８０であることが特に好ましく、３６～８０であることが最も好ましい。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物において、全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、２４以上であることが好ましく、２４～２００であることがより好ましく、３２～１００であることが更に好ましく、３４～８０であることが特に好ましく、３６～８０であることが最も好ましい。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が炭素数１２以上である化合物であり、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、少なくとも１つのＲＡ又はＲＣにおいて炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが好ましく、少なくとも１つのＲＡにおいて、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることがより好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが更に好ましく、炭素数２０～３６の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが特に好ましい。
本開示に係る式（１）で表される化合物は、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、好ましくは１４以上、より好ましくは１６以上、更に好ましくは１８以上、特に好ましくは２０以上であると、より優れた効果を発揮する。その理由は炭素数が増加することで分子全体に占める疎水性の寄与率が大きくなり、疎水性溶剤に溶解しやすくなり、また、親水性溶媒に対しては、炭素数が増加することで凝集力がより増加し、晶析しやすくなるためと考えられる。
更に、上記脂肪族炭化水素基は、晶析性、及び、収率の観点から、アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
また、１つのＲＡ、ＲＢ、又はＲＣの炭素数はそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、１２～２００であることが好ましく、１８～１５０であることがより好ましく、１８～１００であることが更に好ましく、２０～８０であることが特に好ましい。
本開示に係る式（１）で表される化合物において、ＲＡ、ＲＢ、又はＲＣが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、２４以上であることが好ましく、３２～２００であることがより好ましく、３８～１００であることが更に好ましく、４０～８０であることが特に好ましい。
更にまた、本開示に係る式（１）で表される化合物が有する炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基は、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つに含まれており、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、ＲＡ及びＲＣの少なくとも１つに含まれていることが好ましく、ＲＡの少なくとも１つに含まれていることがより好ましい。
式（１）におけるｍは、０～２の整数を表す。ｍは、収率及びペプチド縮合物の化合物安定性の観点からは、０又は１であることが好ましい。また、式（１）におけるｍは、脱保護速度の観点からは、１又は２であることが好ましい。
また、式（１）におけるＹＡが－ＮＨＲであり、Ｒが水素原子の場合、式（１）におけるｍは、脱保護速度の観点からは、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
また、式（１）におけるＹＡが－ＮＨＲであり、Ｒが水素原子以外の置換基の場合、式（１）におけるｍは、脱保護速度の観点からは、０又は１であることが好ましく、０であることがより好ましい。
また、式（１）におけるＹＡが－ＯＨである場合、式（１）におけるｍは、脱保護速度の観点からは、０又は１であることが好ましく、０であることがより好ましい。
〔ＲＢ〕
式（１）におけるＲＢはそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、一価の脂肪族炭化水素基、又は、（１＋ｃ）価の芳香族基であることが好ましく、炭素数１～３０の一価のアルキル基、又は、炭素数６～３０の（１＋ｃ）価の芳香族基であることがより好ましく、炭素数１～２６の一価のアルキル基、又は、炭素数６～２０の（１＋ｃ）価の芳香族基であることが更に好ましく、炭素数１～２２の一価のアルキル基、又は、炭素数６～１０の（１＋ｃ）価の芳香族基であることが特に好ましい。
ＲＢにおける一価のアルキル基、（１＋ｃ）価の芳香族基及び（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基は、置換基を有していてもよい。上記置換基としては、特に制限はないが、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、及び、これらを２以上組み合わせた基等が挙げられる。なお、Ｒｓｔは、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。
ＲＢにおける一価の脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、イソステアリル基等が挙げられる。
ＲＢにおける（１＋ｃ）価の芳香族基としては、例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、トリクロロフェニル基、メチルフェニル基（トリル基）、ジメチルフェニル基（キシリル基）、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、トリメトキシフェニル基、フェニレン基、ベンゼントリイル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、ナフチレン基、ナフタレントリイル基等が挙げられる。
中でも、ｍ＝１又は２かつＹＡが－ＯＨのときは、ペプチド縮合物の化合物安定性の観点から、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、又は、トリクロロフェニル基が好ましく、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、又は、トリクロロフェニル基がより好ましい。
ｍ＝１かつＹＡが－ＮＨＲのときは、脱保護速度の観点から、フェニル基、メチルフェニル基（トリル基）、ジメチルフェニル基（キシリル基）、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、トリメトキシフェニル基、が好ましく、メチルフェニル基（トリル基）、ジメチルフェニル基（キシリル基）、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、又は、トリメトキシフェニル基がより好ましい。
ｍ＝２かつＹＡが－ＮＨＲのときは、ペプチド縮合物の化合物安定性の観点から、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、又は、トリクロロフェニル基が好ましく、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、又は、トリクロロフェニル基がより好ましい。
ＲＢにおける（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基としては、（１＋ｃ）価の、単環の含窒素ヘテロ芳香族基、単環の含酸素ヘテロ芳香族基、単環の含硫黄ヘテロ芳香族基、単環の含窒素含酸素ヘテロ芳香族基、単環の含窒素含硫黄ヘテロ芳香族基、二環式の含窒素ヘテロ芳香族基、二環式の含酸素ヘテロ芳香族基、二環式の含硫黄ヘテロ芳香族基、二環式の含窒素含酸素ヘテロ芳香族基又は二環式の含窒素含硫黄ヘテロ芳香族基等が挙げられる。具体的には、例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジンジイル基、ピリジントリイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピロールジイル基、ベンゾフランジイル基、ベンゾチオフェンジイル基、インドールジイル基等が挙げられる。
式（１）において、少なくとも１つのＲＡ又はＲＣが、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、下記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）のいずれかで表される基であることが好ましく、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）のいずれかで表される基であることがより好ましく、下記式（ｆ１）で表される基であることが特に好ましい。
Figure 2023065511000018
式（ｆ１）中、波線部分は環Ａとの結合位置を表し、ｍ９は０～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
Figure 2023065511000019
式（ａ１）中、波線部分は環Ａとの結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
Figure 2023065511000020
式（ｂ１）中、波線部分は環Ａとの結合位置を表し、ｍｂは、１又は２を表し、ｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、０～２の整数を表し、Ｘｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒｂ３は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を表す。
Figure 2023065511000021
式（ｅ１）中、波線部分は環Ａとの結合位置を表し、Ｘｅ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、ｍｅは０～１５の整数を表し、ｅ１は０～１１の整数を表し、ｅ２は０～５の整数を表し、Ｘｅ２はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒｅ２はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。
式（ｆ１）におけるｍ９は、０又は１であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＸ９及びＸ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、単結合であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ９はそれぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキレン基であることが好ましく、炭素数１～４のアルキレン基であることがより好ましく、メチレン基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ１０はそれぞれ独立に、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１２～５０の一価の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１８～４０の一価の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数２０～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ１０はそれぞれ独立に、直鎖アルキル基、又は、分岐アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるｍ１０は、２又は３であることが好ましく、２であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＡｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基であることが好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることがより好ましい。
また、上記式（ｆ１）で表される基は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、下記式（ｆ２）で表される基であることが好ましい。
Figure 2023065511000022
式（ｆ２）中、波線部分は環Ａとの結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、０～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ｆ２）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０はそれぞれ、式（ｆ１）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（ｆ２）におけるｍ１１は、０又は１であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるｍ２０は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるＸ２０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるＲ２０は、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の二価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の二価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の二価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ２０は、直鎖アルキレン基であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｍｂは、１であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＸｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数８～４０のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数１２～３２のアルキル基であることが特に好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ３は、炭素数５～６０の、一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の一価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒｂ３は、直鎖アルキル基であることが好ましい。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、溶剤溶解性の観点からは、ＲＡにおける脂肪族炭化水素基として、分岐を有する脂肪族炭化水素基が好ましく挙げられ、以下に示す基がより好ましく挙げられる。なお、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｎｔ２は３以上の整数を表し、ｎｔ３は、下記基の総炭素数が１４～３００となるように設定される整数を表す。
Figure 2023065511000023
式（１）で表される化合物が環Ａ上に有していてもよい置換基としては、特に制限はないが、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、及び、これらを２以上組み合わせた基等が挙げられる。なお、Ｒｓｔは、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。
また、式（１）で表される化合物が多量体である場合、環Ａ上に有していてもよい置換基としては、下記式（Ｍ）で表される基が好ましく挙げられる。
Figure 2023065511000024
式（Ｍ）中、環Ａ、ＹＡ、Ｘ０、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ、ａ、及び、ｃは、式（１）中における環Ａ、ＹＡ、Ｘ０、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ、ａ、及び、ｃと同義であり、好ましい態様も同様である。
また、置換基として式（Ｍ）で表される基を有する場合、式（１）で表される化合物は、後述する式（２０）で表される化合物であることが好ましい。
上記式（１）中の環Ａは、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、下記式（１０）、式（２０）、又は、式（３０）のいずれかで表される構造であることが好ましく、式（１０）又は式（２０）で表される構造であることがより好ましく、下記式（１０）で表される構造であることが更に好ましい。
Figure 2023065511000025
式（１０）中、Ｒｒ１０～Ｒｒ１４のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基（好ましくはＹＡと連結した炭素原子）と連結し、Ｒｒ１０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ１１～Ｒｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ１０～Ｒｒ１４の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ１１とＲｒ１２、又は、Ｒｒ１３とＲｒ１４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよく、置換基を介して互いに連結して環を形成してもよい。
式（２０）中、Ｒｒ２０～Ｒｒ２３のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基（好ましくはＹＡと連結した炭素原子）と連結し、Ｒｒ２０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ２１～Ｒｒ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ２０～Ｒｒ２３の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ２２とＲｒ２３は、互いに連結して環を形成してもよく、置換基を介して互いに連結して環を形成してもよい。
式（３０）中、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基（好ましくはＹＡと連結した炭素原子）と連結し、Ｘ３０は、酸素原子、又は硫黄原子を表し、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ３１とＲｒ３２、又は、Ｒｒ３３とＲｒ３４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよく、置換基を介して互いに連結して環を形成してもよい。
上記式（１０）が式（１１）で表される構造であることが好ましい。式（２０）が式（２１）で表される構造であることが好ましい。式（３０）が式（３１）で表される構造であることが好ましい。
Figure 2023065511000026
式（１１）中、Ｒｒ１５～Ｒｒ１８のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基（好ましくはＹＡと連結した炭素原子）と連結し、Ｒｒ１５～Ｒｒ１８はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ１５とＲｒ１６、又は、Ｒｒ１７とＲｒ１８は、それぞれに独立に、互いに連結して環を形成してもよく、置換基を介して互いに連結して環を形成してもよい。
晶析性、及び、収率の観点から、式（１１）中、Ｒｒ１５とＲｒ１６、又は、Ｒｒ１７とＲｒ１８は、それぞれに独立に、互いに連結して環を形成することが好ましい。なお、Ｒｒ１５とＲｒ１６、又は、Ｒｒ１７とＲｒ１８が互いに連結して環を形成している場合、式（１１）は、インドール環を有し、Ｒｒ１５とＲｒ１６、及び、Ｒｒ１７とＲｒ１８が互いに連結して環を形成している場合、式（１１）は、カルバゾール環を有する。
式（２１）中、Ｒｒ２４～Ｒｒ２６のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基（好ましくはＹＡと連結した炭素原子）と連結し、Ｒｒ２４～Ｒｒ２６はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上（好ましくは１６以上）であり、Ｒｒ２５とＲｒ２６は、互いに連結して環を形成してもよく、置換基を介して互いに連結して環を形成してもよい。
式（２１）中、Ｒｒ２５とＲｒ２６が、互いに連結して環を形成している場合、式（２１）は、インダゾール環を有する。
式（３１）中、波線部分は、式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基（好ましくはＹＡと連結した炭素原子）と連結する位置を表し、Ｘｒ３１は、酸素原子、又は、硫黄原子を表し、Ｒｒ３５～Ｒｒ３７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１４以上（好ましくは１６以上）であり、ただし、Ｒｒ３５～Ｒｒ３７の少なくとも１つはＲＡであり、Ｒｒ３６とＲｒ３７は、互いに連結して環を形成してもよく、置換基を介して互いに連結して環を形成してもよい。
式（３１）中、Ｒｒ３６とＲｒ３７が、互いに連結して環を形成しており、かつＸｒ３１が硫黄原子の場合、式（３１）は、ベンゾチオフェン環を有し、
式（３１）中、Ｒｒ３６とＲｒ３７が、互いに連結して環を形成しており、かつＸｒ３１が酸素原子の場合、式（３１）は、ベンゾフラン環を有する。
収率の観点から、式（３１）中、Ｒｒ３６とＲｒ３７は置換基を介して互いに連結して環を形成しないことが好ましい。
式（１０）、式（２０）、式（３０）、式（１１）、式（２１）、又は、式（３１）におけるＲＡはそれぞれ、式（１）におけるＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
式（１０）、式（２０）、式（３０）、式（１１）、式（２１）、又は、式（３１）における置換基は、それぞれ独立に、結合手、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、又は、これらを２以上組み合わせた基であることが好ましく、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、又は、アリール基であることがより好ましく、結合手、アルコキシ基、又は、アルキル基であることが更に好ましい。
式（１０）、式（２０）、式（３０）、式（１１）、式（２１）、又は、式（３１）におけるＲＡは、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、上記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）のいずれかで表される基であることが好ましく、上記式（ｆ１）又は式（ａ１）のいずれかで表される基であることがより好ましく、上記式（ｆ１）で表される基であることが更に好ましく、上記式（ｆ２）で表される基であることが特に好ましい。
溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、式（１）中の環Ａとしては、式（１１）、又は、式（３１）で表される構造であることが好ましく、式（１１）で表される構造ことがより好ましい。
溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、式（１１）で表される構造が、カルバゾール環、又は、インドール環であることが好ましく、式（１０）で表される化合物が、下記式（１１１）～式（１１４）のいずれかで表される化合物であることがより好ましい。
Figure 2023065511000027
式（１１１）～式（１１４）中、ＲＡは、炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基、又は、炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ＹＢは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又はＦｍｏｃ基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＤは水素原子、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、ＲＥは水素原子、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。
式（１１１）～式（１１４）中におけるＹＢ、ＲＡ、Ｒ及びＸ０は、式（１）におけるＹＡ、ＲＡ、Ｒ及びＸ０と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（１１１）～式（１１４）におけるＲＤは、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、水素原子、アリール基、又はヘテロアリール基であることが好ましく、水素原子又はアリール基であることがより好ましい。
特にＲＥが水素原子かつＹＢが－ＯＨの場合、ＲＤは、水素原子、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基が好ましく、水素原子がより好ましい。ＲＥが水素原子かつＹＢが－ＮＨＲの場合、ＲＤは、水素原子、フェニル基、アルコキシフェニル基、ジアルコキシフェニル基、又は、トリアルコキシフェニル基が好ましく、水素原子、フェニル基、又は、ジアルコキシフェニル基がより好ましい。
また、ＲＤの炭素数は、１～３０であることが好ましく、５～３０であることがより好ましく、６～２４であることが特に好ましい。
式（１）で表される化合物の分子量は、特に制限はないが、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、３４０～３，０００であることが好ましく、４００～２，０００であることがより好ましく、５００～１，５００であることが更に好ましく、８００～１，３００であることが特に好ましい。また、分子量が３，０００以下であると、目的物に占める式（１）の割合が適度であり、式（１）を脱保護して得られる化合物の割合が少なくならないため、生産性に優れる。
式（１）で表される化合物の具体例としては、下記に示す化合物が好ましく挙げられるが、これらに限定されない。
なお、Ｒｇは、炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を表し、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数２０～３２の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、上記脂肪族炭化水素基は、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、又は、環状アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
Figure 2023065511000028
Figure 2023065511000029
Figure 2023065511000030
Figure 2023065511000031
Figure 2023065511000032
Figure 2023065511000033
＜＜式（１）で表される芳香族複素環化合物の製造方法＞＞
本開示に係る式（１）で表される芳香族複素環化合物の製造方法としては、特に限定されないが、公知の方法を参照して製造することができる。
式（１）で表される芳香族複素環化合物の製造に用いる原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを用いてもよいし、自体公知の方法、又は、これらに準ずる方法に従って製造することもできる。
また、必要に応じ、製造した式（１）で表される芳香族複素環化合物を公知の精製方法により、精製してもよい。例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって単離及び精製する方法、及び、溶液温度を変化させる手段や溶液組成を変化させる手段等によって再沈殿により精製する方法等を行うことができる。
本開示に係る式（１）で表される芳香族複素環化合物の合成方法は、特に限定されるものではないが、例えば、以下のスキーム１、又はスキーム２に従って合成することができる。また、国際公開第２０１０／１１３９３９号に記載の合成方法を参考に合成することもできる。
Figure 2023065511000034
Figure 2023065511000035
Ｒ１００は水素原子またはＯＲ１０１を表し、Ｒ１０１はアルキル基を表す。Ｘ１００はＣｌ、Ｂｒ、Ｉを表す。Ｒ１０２は水素原子、アルキル基、又はＦｍｏｃ基を表す。Ｒ１０３はアルキル基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい芳香族複素環基を表す。ｎは１又は２を表し、ｋは１～５の整数を表し、ｍは１又は２を表す。
＜＜ペプチド化合物の製造方法＞＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物を用いる工程が、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程であることが好ましい。
また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、ペプチド化合物の合成容易性、及び、収率の観点から、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程に加え、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程を更に含むことがより好ましく、上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが更に好ましく、上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが特に好ましい。
また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
更に、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物を溶媒に溶解する溶解工程を更に含むことが好ましい。
以下、各工程について詳細に説明する。
＜＜溶解工程＞＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物を溶媒に溶解する溶解工程を含むことが好ましい。
溶媒としては、一般的な有機溶媒を反応に用いることができるが、上記溶媒における溶解度が高い程、優れた反応性が期待できるため、式（１）で表される芳香族複素環化合物の溶解度の高い溶媒を選択することが好ましい。具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等の非極性有機溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、上記ハロゲン化炭素類や非極性有機溶媒に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を、式（１）で表される芳香族複素環化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２０１７、２１、３、３６５－３６９に記載の溶剤を使用してもよい。
＜Ｃ末端保護工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程を含む。
上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物としては、特に制限はなく、公知のものを用いることができるが、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物であることが好ましく、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物であることがより好ましい。
また、上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
反応基質であるアミノ酸化合物又はペプチド化合物の使用量は、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物１モル当量に対し、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましく、１モル当量～２モル当量であることが更に好ましく、１モル当量～１．５モル当量であることが特に好ましい。
式（１）におけるＹＡが－ＯＨ又は－ＳＨである上記式（１）で表される芳香族複素環化合物を用いる場合は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、縮合添加剤（縮合活性化剤）存在下、縮合剤を添加するか、酸触媒中で反応させることが好ましく挙げられる。
式（１）におけるＹＡが－ＮＨＲである上記式（１）で表される芳香族複素環化合物を用いる場合は、縮合添加剤（縮合活性化剤）存在下、縮合剤を添加するか、縮合剤と塩基と反応させることが好ましく挙げられる。
縮合添加剤の使用量は、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物１モル当量に対して、０．０５モル当量～１．５モル当量であることが好ましい。
縮合剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる縮合剤が、本開示においても制限なく用いることができ、これに限定されないが、例えば、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ（６－Ｃｌ））、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、その塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、及び、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｏｐ）等を挙げることができる。
中でも、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＭＴ－ＭＭ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、又は、ＣＯＭＵが好ましい。
縮合剤の使用量は、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物１モル当量に対して、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましい。
縮合反応に用いる酸触媒としては、ペプチド合成において一般的に用いられる酸触媒を制限なく用いることができ、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等を挙げることができる。
中でもメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。
酸触媒の使用量は、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物１モル当量に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．０５モル当量～１．５モル当量であることがより好ましく、０．１モル当量～０．３モル当量であることが更に好ましい。
上記Ｃ末端保護工程において、反応を促進する、又はラセミ化などの副反応を抑制するため、縮合活性化剤を添加することが好ましい。
本開示における縮合活性化剤とは、縮合剤との共存化で、アミノ酸を、対応する活性エステル、対称酸無水物などに導いて、ペプチド結合（アミド結合）を形成させやすくする試薬である。
縮合活性化剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる縮合活性化剤を制限なく用いることができ、例えば、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、ボロン酸誘導体、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、エチル １－ヒドロキシトリアゾール－４－カルボキシレート（ＨＯＣｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３－ヒドロキシ－１，２，３－ベンゾトリアゾジン－４（３Ｈ）－オン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮｂ）、ペンタフルオロフェノール、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセタート（Ｏｘｙｍａ）等を挙げることができる。中でも、４－ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢｔ、ＨＯＣｔ、ＨＯＡｔ、ＨＯＯＢｔ、ＨＯＳｕ、ＨＯＮｂ、又は、Ｏｘｙｍａが好ましい。
活性化剤の使用量は、アミノ酸化合物又はペプチド化合物に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．１モル当量～１．５モル当量であることがより好ましい。
塩基としては、ペプチド合成において一般的に用いられる塩基を制限なく用いることができ、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン等が挙げられる。
溶媒としては、上記溶解工程で挙げた溶剤を好適に用いることができる。
反応温度は、特に制限はないが、－１０℃～８０℃であることが好ましく、０℃～４０℃であることがより好ましい。反応時間は、特に制限はないが、１時間～３０時間であることが好ましい。
反応の進行の確認は、一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用できる。すなわち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等を用いて反応を追跡することができる。
また、上記Ｃ末端保護工程により得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物は、精製を行ってもよい。
例えば、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を溶媒に溶解させ、所望の有機合成反応を行った後に得られる生成物を単離するために、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解している溶媒を変化させ（例、溶媒組成の変更、溶媒の種類の変更）、再沈殿させる方法が好ましく挙げられる。
具体的には例えば、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒を留去後、溶媒置換するか、反応後、溶媒を留去せずに、反応系へ極性溶媒を添加することによって凝集物を沈殿化し不純物を淘汰する。置換溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、水等の極性有機溶媒を単独または混合して用いる。すなわち、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒置換としては、例えば溶解にはハロゲン化溶媒、ＴＨＦ等を用いて、沈殿化にはメタノール、アセトニトリルや水等の極性有機溶媒を用いる。
＜Ｎ末端脱保護工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程を含むことが好ましい。
Ｎ末端の保護基としては、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる後述のアミノ基の保護基が使用可能であるが、本開示においては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（以下、Ｂｏｃ基ともいう。）、ベンジルオキシカルボニル基（以下、Ｃｂｚ基、又は、Ｚ基ともいう。）、又は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基（以下、Ｆｍｏｃ基ともいう。）が好適に用いられる。
脱保護条件は、当該一時保護基の種類により適宜選択されるが、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物由来の保護基の除去とは異なる条件により脱保護できる基が好ましい。例えば、Ｆｍｏｃ基の場合は、塩基で処理することにより行われ、Ｂｏｃ基の場合は、酸で処理することにより行われる。当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどの第二級アミンや、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）などの求核性のない有機塩基等が挙げられる。
溶媒としては、上記溶解工程において挙げた溶剤を好適に用いることができる。
＜ペプチド鎖延長工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程を含むことが好ましい。
上記ペプチド鎖延長工程は、上述した縮合剤、縮合添加剤等を使用し、ペプチド化学の分野において一般的に用いられるペプチド合成条件下で好適に行われる。
Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物としては、特に制限はなく、所望のものを用いることができるが、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物を好適に用いることができる。
また、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
＜＜沈殿工程＞＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが好ましい。
上記沈殿工程は、上述した上記Ｃ末端保護工程の後に行ってもよい精製における沈殿方法と同様にして行うことができる。
＜＜鎖延長＞＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが好ましい。
上記３工程を繰り返し行うことにより、得られるペプチド化合物の鎖延長を容易に行うことができる。
上記３工程における各工程は、上述した対応する各工程と同様に行うことができる。
＜Ｃ末端脱保護工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
上記Ｃ末端脱保護工程において、所望のアミノ酸残基数を有するＣ末端保護ペプチド化合物における上記式（１）で表される芳香族複素環化合物により形成されたＣ末端保護基を除去することによって、最終目的物であるペプチド化合物を得ることができる。
Ｃ末端保護基の除去方法としては、酸性化合物を用いた脱保護方法が好ましく挙げられる。
例えば、酸触媒を用いた方法や金属触媒を用いて水素添加する方法が挙げられる。酸触媒としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、酢酸などが挙げられる。強酸で分解しないペプチドに対しては、ＴＦＡが好ましく、強酸で分解するペプチドに対しては、ＴＦＥ、ＨＦＩＰ、又は、酢酸が好ましい。酸の濃度は、保護基及び脱保護条件に応じ、適宜選択することができ、使用する溶媒の全質量に対し、０．０１質量％～１００質量％が好ましく、１質量％～１００質量％がより好ましい。
また、ＴＦＡの濃度は、７０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下が更に好ましく、１０質量％以下がより更に好ましく、１質量％以下が特に好ましい。本開示においては、弱酸条件でもＣ末端保護基の脱保護が可能であり、得られるペプチドの副反応を抑制することが可能である。
脱保護時間は、５時間以下が好ましく、３時間以下がより好ましく、１時間以下がさらに好ましい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法により得られた最終目的物であるペプチド化合物は、ペプチド化学で常用される方法に従って、単離精製することができる。例えば、反応混合物を抽出洗浄、晶析、クロマトグラフィーなどによって、最終目的物であるペプチド化合物を単離精製することができる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法により製造されるペプチドの種類は特に限定されないが、ペプチド化合物のアミノ酸残基数が、例えば、数十以下程度であることが好ましい。本開示に係るペプチド化合物の製造方法によって得られるペプチドは、既存の又は未知の合成ペプチドや天然ペプチドと同様に、様々な分野、医薬、食品、化粧品、電子材料、バイオセンサー等の分野に利用できる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、次工程の反応に影響を及ぼさない範囲で上記沈殿工程を適宜省略することも可能である。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法に用いられるアミノ酸化合物、及び、ペプチド化合物がヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基、グアジニル基、メルカプト基等を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、フェニル基、トリチル基、炭素数７～１０のアラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、炭素数１～６のアシル基（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、炭素数２～６のアルケニル基（例、１－プロぺニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１～６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、炭素数１～６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、炭素数１～６のアシル基（例、アセチル、プロピオニル）、炭素数１～６のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｂｏｃ基）、ベンゾイル基、炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、炭素数７～１４のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、Ｆｍｏｃ基）、トリチル基、モノメトキシトリチル基、1-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、炭素数２～６のアルケニル基（例、１－プロペニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１～６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、炭素数７～１０のアラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）、炭素数２～６のアルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１～６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ（炭素数１～６のアルキル）アセタール）等が挙げられる。
グアニジル基の保護基としては、例えば、２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基、２，３，４，５，６－ペンタメチルベンゼンスルホニル基、トシル基、ニトロ基等が挙げられる。
メルカプト基（スルフヒドリル基）の保護基としては、例えば、トリチル基、４－メチルベンジル基、アセチルアミノメチル基、ｔ－ブチル基、ｔ－ブチルチオ基等が挙げられる。
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄＳｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、式（１）で表される芳香族複素環化合物は、保護基の形成だけでなく、ペプチド化合物の変性、水又は有機溶媒等への溶解度の調整、結晶化性の改良、多量体化等に用いることができる。
中でも、式（１）で表される芳香族複素環化合物は、保護基の形成に用いることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物におけるＣ末端保護基の形成に用いることがより好ましい。
（保護基形成用試薬）
本開示に係る保護基形成用試薬は、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物を含む。
本開示に係る保護基形成用試薬は、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬であることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬であることがより好ましい。
本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される芳香族複素環化合物の好ましい態様は、上述したペプチド化合物の製造方法で使用される式（１）で表される芳香族複素環化合物の好ましい態様と同様である。
本開示に係る保護基形成用試薬は、固体状の試薬であっても、液体状の試薬であってもよい。
本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される芳香族複素環化合物の含有量は、特に制限はないが、保護基形成用試薬の全質量に対し、０．１質量％～１００質量％であることが好ましく、１質量％～１００質量％であることがより好ましく、３質量％～１００質量％であることが更に好ましい。
本開示に係る保護基形成用試薬は、式（１）で表される芳香族複素環化合物以外の他の成分を含んでいてもよい。
他の成分としては、公知の成分を含むことができる。例えば、水、有機溶媒、酸化防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
（式（１ａ）で表される芳香族複素環化合物）
本開示に係る化合物は、下記式（１ａ）で表される芳香族複素環化合物である。
Figure 2023065511000036
式（１ａ）中、
環Ａは芳香族複素環を表し、
ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又はＦｍｏｃ基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの少なくとも１つが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、環Ａは、ＲＡに加えて更に置換基を有していてもよく、
ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
ｍは０～２の整数を表し、ａは０～５の整数を表し、ｃは０～５の整数を表し、
ａ及びｃともに０である場合、ＲＢは１価の脂肪族炭化水素基であり、
ＲＡ、ＲＢ及びＲＣが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０以上である。
本開示に係る式（１ａ）で表される芳香族複素環化合物、及び、後述する本開示に係る式（１０ａ）～（３０ａ）のいずれかで表される芳香族複素環化合物は、新規な化合物であり、ペプチド化合物の製造に好適に用いることができる。中でも、本開示に係る式（１ａ）で表される芳香族複素環化合物、及び、後述の式（１０ａ）～（３０ａ）のいずれかで表される芳香族複素環化合物は、保護基形成用試薬として好適に用いることができ、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬としてより好適に用いることができ、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬として特に好適に用いることができる。
本開示に係る化合物における式（１ａ）で表される芳香族複素環化合物はＲＡ、ＲＢ及びＲＣが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０以上であること以外は、上述した本開示に係るペプチド化合物の製造方法において上述した式（１）で表される芳香族複素環化合物と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。
また、上記式（１ａ）で表される芳香族複素環化合物は、上記式（１）で表される芳香族複素環化合物と同様にして、合成することができる。
本開示に係る化合物は、下記式（１０ａ）～式（３０ａ）のいずれかで表される芳香族複素環化合物である。
Figure 2023065511000037
式（１０ａ）中、Ｒｒ１０～Ｒｒ１４のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ１０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ１１～Ｒｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ１０～Ｒｒ１４の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ１１とＲｒ１２、又は、Ｒｒ１３とＲｒ１４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよく、置換基を介して互いに連結して環を形成してもよい。
式（２０ａ）中、Ｒｒ２０～Ｒｒ２３のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ２０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ２１～Ｒｒ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ２０～Ｒｒ２３の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、全てのＲＡが有するそれぞれの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ２２とＲｒ２３は、互いに連結して環を形成してもよく、置換基を介し互いに連結して環を形成してもよい。
式（３０ａ）中、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｘｒ３０は、酸素原子、又は硫黄原子を表し、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ３１とＲｒ３２、又は、Ｒｒ３３とＲｒ３４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよく、置換基を介して互いに連結して環を形成してもよい。
本開示に係る式（１０ａ）～式（３０ａ）のいずれかで表される芳香族複素環化合物は、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１４以上であること以外は、上述した式（１）で表される芳香族複素環化合物と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。また、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数は、４０以上であることが好ましい。
上記式（１０ａ）～式（３０ａ）のいずれかで表される化合物におけるＲＡは、上記式（１ａ）で表される芳香族複素環化合物におけるＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
上記式（１ａ）で表される芳香族複素環化合物は、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、上記式（１０ａ）～式（３０ａ）のいずれかで表される化合物であることが好ましく、上記式（１０ａ）又は式（２０ａ）で表される化合物であることがより好ましく、上記式（１０ａ）で表される化合物であることが特に好ましい。
脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、上記式（１０ａ）で表される化合物が式（１１ａ）で表される化合物であることが好ましく、上記式（２０）で表される化合物が式（２１ａ）で表される化合物であることが好ましく、上記式（３０ａ）で表される化合物が式（３１ａ）で表される化合物であることが好ましい。
Figure 2023065511000038
式（１１ａ）中、Ｒｒ１５～Ｒｒ１８のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ１５～Ｒｒ１８はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ１５とＲｒ１６、又は、Ｒｒ１７とＲｒ１８は、それぞれに独立に、置換基を介して互いに連結して環を形成してもよい。
式（２１ａ）中、Ｒｒ２４～Ｒｒ２６のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ２４～Ｒｒ２６はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基、を表し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ２５とＲｒ２６は、置換基を介して互いに連結して環を形成してもよい。
式（３１ａ）中、波線部分は、式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結する位置を表し、Ｘｒ３１は、酸素原子、又は、硫黄原子を表し、Ｒｒ３５～Ｒｒ３７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、ただし、Ｒｒ３５～Ｒｒ３７の少なくとも１つはＲＡであり、Ｒｒ３６とは置換基を介して互いに連結して環を形成してもよい。
上記式（１１ａ）～式（３１ａ）のいずれかで表される化合物は、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１４以上であること以外は、上述した本開示に係るペプチド化合物の製造方法において上述した式（１０）～式（３０）のいずれかで表される化合物と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。
上記式（１ａ）で表される芳香族複素環化合物は、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、上記式（１１ａ）又は式（３１ａ）で表される化合物であることが好ましく、上記式（１１ａ）で表される化合物であることがより好ましい。
上記式（１ａ）、上記式（１０ａ）～（３０ａ）、及び、式（１１ａ）～（３１ａ）において、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０～２００であることが好ましく、４０～１００であることがより好ましく、４０～８０であることが更に好ましい。
上記式（１１ａ）～式（３１ａ）のいずれかで表される化合物におけるＲＡは、上記式（１ａ）で表される芳香族複素環化合物におけるＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
以下に実施例を挙げて本発明の実施形態を更に具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、及び、処理手順等は、本発明の実施形態の趣旨を逸脱しない限り、適宜、変更することができる。したがって、本発明の実施形態の範囲は以下に示す具体例に限定されない。なお、特に断りのない限り、「部」、「％」は質量基準である。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）または中圧液体クロマトグラフＹＦＬＣ－Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎ（山善株式会社製）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ－Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）、ハイフラッシュカラムＷ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４、又は、Ｗ００５（山善（株）製）を使用した。
カラムクロマトグラフィーに用いる溶離液における混合比は、体積比である。例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を最終的に０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
また、例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００、メタノール：酢酸エチルの勾配溶離＝０：１００～２０：８０」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、溶離液を０％メタノール／１００％酢酸エチルの溶離液へ切り替え、最終的に２０％メタノール／８０％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製、イオン化法：ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法）を用いて測定した。
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、３００ＭＨｚ）、又は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、４００ＭＨｚ）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
＜保護基形成用試薬：化合物（１－１）の合成＞
Figure 2023065511000039
上記中間体（１－１）は、欧州特許第２５１８０４１号明細書に記載の方法により合成した。
中間体（１－１）（８．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、インドール－５－カルボキシアルデヒド（２．９９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．２０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、及び、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、４０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテル、及び、水で抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体をろ過、乾燥させることで中間体（１－２）（８．７０ｇ）を得た（収率：９５％）。
窒素雰囲気下、中間体（１－２）（５．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン／メタノール（２０／１（ｖｏｌ％／ｖｏｌ％）、６３ｍＬ）を混合し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を０℃まで降温し、水（１０ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応を終了させた（クエンチした）。ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体をろ過及び乾燥させることで化合物（１－１）（４．６２ｇ）を得た（収率：９２％）。
なお、ｒ．ｔは、室温を意味し、ｔ－ＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＭｅＯＨはメタノールを表す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８２－１．７６（８６Ｈ，ｍ），３．８３（４Ｈ，ｔ），４．７６（２Ｈ，ｄ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｔ），６．５３（１Ｈ，ｔ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ）
＜保護基形成用試薬（化合物（１－２）～化合物（１－６））の合成＞
上記化合物（１－１）と同様に合成することで下記化合物（１－２）～化合物（１－６）を得た。
Figure 2023065511000040
化合物（１－２）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２０－１．７４（８０Ｈ，ｍ），３．８１（４Ｈ，ｔ），４．７４（２Ｈ，ｄ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．１４（２Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｔ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．２５－７．３０（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ）
化合物（１－３）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２０－１．７４（８０Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｔ），４．８８（２Ｈ，ｄ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．２８（２Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｔ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．１３－７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ）
化合物（１－４）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．４７（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７６（４Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｔ），４．８３（２Ｈ，ｄ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．２３（２Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｔ），７．１２－７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１７－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．６９－７．７２（１Ｈ，ｍ）
化合物（１－５）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１８－１．４７（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７７（４Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｔ），４．８４（２Ｈ，ｄ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｔ），７．０８－７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ）
化合物（１－６）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１８－１．４５（７６Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ, t），１．６７－１．７７（４Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｔ），４．８２（２Ｈ，ｄ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．２１（２Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
＜保護基形成用試薬（化合物（１－Ｎ－１）の合成＞
下記スキームに従い、化合物（１－Ｎ－１）を合成した。
Figure 2023065511000041
上記で合成した中間体（１－２）（２．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、エチルアミンテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ）（３．３９ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３４ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、９０℃７時間撹拌した。反応溶液を０℃まで降温し、水（１０ｍＬ）をゆっくり滴下し、クエンチした。ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体をろ過、乾燥させることで化合物（１－Ｎ－１）（１．９０ｇ、収率：９４％）を得た。
なお、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ＥｔＮＨ２はエチルアミンを表す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１５（３Ｈ，ｔ），１．２０－１．７６（８０Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｑ），３．８３（４Ｈ，ｔ），３．８９（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｔ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ）
＜保護基形成用試薬（化合物（１－Ｎ－２）～化合物（１－Ｎ－４））の合成＞
上記化合物（１－１）と同様に合成することで下記化合物（１－Ｎ－２）～化合物（１－Ｎ－４）を得た。
Figure 2023065511000042
化合物（１－Ｎ－２）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．１８－１．４４（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７４（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｑ），３．８３（４Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．２６（２Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２５－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ）
化合物（１－Ｎ－３）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２２－１．４３（７６Ｈ，ｍ），１．６４－１．７２（４Ｈ，ｍ），３．７４（６Ｈ，ｓ），３．８２（４Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９５（４Ｈ，ｄ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．１３（２Ｈ，ｓ），６．２６（２Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｔｄ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２４－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ）
化合物（１－Ｎ－４）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２１－１．４４（７６Ｈ，ｍ），１．６５－１．７４（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８３（４Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．８７－５．９０（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄ），６．２６（２Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔｄ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ），７．２４－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ）
＜保護基形成用試薬（化合物（１－Ｎ－５）の合成＞
下記スキームに従い、化合物（１－Ｎ－５）を合成した。
Figure 2023065511000043
中間体(１－１)（１０．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、インドール－３－カルボアルデヒド（７．４８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１２９ｍＬ）の混合物にターシャーリーブトキシカリウム（５．７９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間攪拌した。反応溶液にシクロペンチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）を加え、分液後、有機層にメタノール（１Ｌ）を加え、生じた沈殿物をろ取、乾燥し、中間体（１－３）（１１．１ｇ、収率：９６．９％）を得た。
中間体（１－３）（２０．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３０２ｍＬ）の混合物を３０℃で溶解した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．４３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１．５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を加え、２時間３０℃で撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノール（２Ｌ）を加え、生じた沈殿物をろ取、乾燥し、中間体（１－４）（１９．６ｇ、収率：９６．６％）を得た。
中間体（１－４）（２．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）を室温で混合した後、亜鉛ダスト（１．７５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間還流した後、セライトで亜鉛ダストを除去し、得られたろ液を濃縮した。得られた粗生成物にメタノール（７５０ｍＬ）を加え、生じた沈殿物をろ取、乾燥させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１～１：９）により精製し、化合物（１－Ｎ－２）（１．０１ｇ、収率５１．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２０－１．４４（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７５（４Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｔ），４．０６（２Ｈ，ｄ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．２７（２Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，s），７．１２（１Ｈ，ｄｔ），７．１9（１Ｈ，ｄｔ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ）
＜保護基形成用試薬（化合物（１－Ｎ－２－１）の合成＞
下記スキームに従い、化合物（１－Ｎ－２－１）を合成した。
Figure 2023065511000044
窒素雰囲気下、中間体（１－３）（１．００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５．７ｍＬ）中に溶解させ、フェニルマグネシウムブロミド（１．０ｍＭテトラヒドロフラン溶液、１．７０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液に２－Ｍｅ－ＴＨＦ（８ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）とを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水とで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物にメタノールを添加することで析出した固体をろ過、乾燥させることで中間体（１－４）（１．０４ｇ、収率：９６％）を得た。
中間体（１－４）（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とカルバミン酸９－フルオレニルメチル（１９９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とを、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中に溶解させ、ピリジニウムｐ－トルエンスルホナート（５．２ｍｇ、２１μｍｏｌ）を加えて３０℃で５時間撹拌した。反応液にメタノールを添加することで析出した固体を、メタノールとヘキサンで洗浄し、ろ過、乾燥させることで中間体（１－５）（２８６ｍｇ、カルバミン酸９－フルオレニルメチルを含む）を得た。
中間体（１－５）（２８６ｍｇ、カルバミン酸９－フルオレニルメチルを含む）を、テトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（０．１４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２０分間撹拌した。反応液にメタノールを添加することで析出した固体を、メタノールとヘキサンで洗浄し、ろ過、乾燥させることで化合物（１－Ｎ－２－１）（１０５ｍｇ、２工程収率：５３％）を得た。
化合物（１－Ｎ－２－１）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２０－１．４６（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｂｒ），３．８３（４Ｈ，ｔ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ），６．２４（２Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｔ），７．０１（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ），７．２０－７．３４（４Ｈ，ｍ），７．４４－７．４８（３Ｈ，ｍ）
＜保護基形成用試薬（化合物（１－Ｎ－２－２）及び（１－Ｎ－２－３）の合成＞
上記化合物（１－Ｎ－２－１）と同様に合成することで下記化合物（１－Ｎ－２－２）と化合物（１－Ｎ－２－３）を得た。
Figure 2023065511000045
化合物（１－Ｎ－２－２）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２２－１．４５（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７５（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（４Ｈ，ｔ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．２５（２Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｔ），６．８３－６．８６（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ），７．２２－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３５－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ）
化合物（１－Ｎ－２－３）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２３－１．４５（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７５（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８３（４Ｈ，ｔ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｂｒ），６．２６（２Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｔ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｔ），７．０６－７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２３－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ）
＜保護基形成用試薬（化合物（２－１））の合成＞
下記スキームに従い、化合物（２－１）を合成した。
Figure 2023065511000046
中間体（２－１）はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０１８，５９，２１４５－２１４９記載の方法で合成した。
中間体（１－１）（４７３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、中間体（２－１）（１４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８６．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び、テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２／３（ｖｏｌ％／ｖｏｌ％）、２５ｍＬ）を混合し、４時間加熱還流させた。反応溶液を室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテル及び水で抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体をろ過、乾燥させることで中間体（２－２）（５０３ｍｇ）を得た（収率：８８％）。
窒素雰囲気下、中間体（２－２）（１４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１２．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び、テトラヒドロフラン／メタノール（２０／１（ｖｏｌ％／ｖｏｌ％）、２ｍＬ）を混合し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を０℃まで降温し、水（１０ｍＬ）をゆっくり滴下し、クエンチした。ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体をろ過・乾燥させることで化合物（２－１）（１１５ｍｇ）を得た（収率：７７％）。
なお、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８４－１．７２（８６Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｔ），４．８６（２Ｈ，ｄ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．２７（２Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｔ），７．２２－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．４７（２Ｈ，ｍ），８．１０－８．１４（２Ｈ，ｍ）
＜保護基形成用試薬（化合物（３－１））の合成＞
下記スキームに従い、化合物（３－１）を合成した。
Figure 2023065511000047
５－ブロモレソルシノール（１．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（７．７８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．９８ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、クロロホルム、及び、水で抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体をろ過、乾燥させることで中間体（３－１）（５．２０ｇ、収率：６５％）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（３－１）（１．６１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、５－ホルミル－２－チオフェンボロン酸（０．９４ｇ、６。００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及び、テトラヒドロフラン／水（１５／１（ｖｏｌ％／ｖｏｌ％）、６４ｍＬ）とを混合し、室温で撹拌しながら減圧脱気をした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１４時間加熱還流させた。反応液を室温まで降温し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５～ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０）に供することで精製した。得られた固体をメタノールで再結晶し、ろ過、乾燥させることで中間体（３－２）（０．９３ｇ、収率：５５％）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（３－２）（５８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（５３．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン／メタノール（２０／１（ｖｏｌ％／ｖｏｌ％）、７．４ｍＬ）を混合し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を０℃まで降温し、水（１０ｍＬ）をゆっくり滴下し、クエンチした。ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体をろ過・乾燥させることで化合物（３－１）（５２８ｍｇ、収率：９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８２－１．８４（８６Ｈ，ｍ），３．９６（４Ｈ，ｔ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｔ），６．７１（２Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ）
＜保護基形成用試薬（化合物（４－１））の合成＞
下記スキームに従い、化合物（４－１）を合成した。
Figure 2023065511000048
２，４－ジヒドロキシアセトフェノン（３．９２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３．９２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、中間体（１－１）（３．９２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）とを混合し、１００℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで高温し、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、蒸留水１００ｍＬを加えて、分液後、上層をメタノールに添加した。生じた固体をろ過・乾燥させることで中間体（４－１）（１１．０ｇ）を得た（収率：９５％）。
中間体（４－１）（８．７５ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．５６ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）とを混合し、外温１００℃で３０分攪拌した。生じた反応液にジアザビシクロウンデセン（４．９６ｍｌ，３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、更に外温１００℃で４時間撹拌した。反応液を冷却後、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて分液後、有機層をメタノール（３００ｍＬ）に添加して生じた固体をろ過・乾燥させることで、中間体（４－２）を主成分とする混合物（８．７５ｇ）を得た。この中間体（４－２）（８．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させて、窒素気流化、４５℃で撹拌させたところに、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムトルエン溶液（３．６Ｍ（＝３．６ｍｏｌ／Ｌ））（５．９ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を４５℃で３０分間撹拌し、アセトン（８ｍＬ）を滴下後、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（８０ｍＬ）を緩やかに滴下した後、分液し、得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体をろ過・乾燥させることにより化合物（４－１）の粗体を得た。この粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８９：１１～ヘキサン／酢酸エチル＝６９：３１）で精製し、化合物（４－１）（２．４３ｇ、収率３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８２（８０Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．９４（４Ｈ，ｔ），４．６９（２Ｈ，ｄ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｔ），６．５７（２Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ）
＜保護アミノ酸化合物（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１－１））の合成＞
下記スキームに従い、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１－１）を合成した。
Figure 2023065511000049
化合物（１－１）（８８６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン―９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシン（５３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を室温で混合し、４－ジメチルアミノピリジン（２４．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルカルボジイミド（２３２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した後、メタノール（５０ｍＬ）を添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させることでＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－１）（１１６０ｍｇ、収率：９７％）を得た。
なお、Ｆｍｏｃは、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｌｅｕはロイシン残基を表す。
＜保護アミノ酸化合物（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１－２）～（１－６）、（２－１）、（３－１）、（４－１）並びに、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸比較例化合物（１）及び（２））の合成＞
化合物（１－１）の替わりに、化合物（１－２）、化合物（１－３）、化合物（１－４）、化合物（１－５）、化合物（１－６）、化合物（２－１）、化合物（３－１）、化合物（４－１）、後述の比較例化合物（１）又は（２）を用いた以外は、Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－１）の合成方法と同様にして、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン―９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシンと縮合させることで、Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－２）～（１－６）、（２－１）、（３－１）、（４－１）、並びに、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸比較例化合物（１）及び（２）を合成した。
＜保護アミノ酸化合物（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１－Ｎ－１））の合成＞
下記スキームに従い、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１－Ｎ－１）を合成した。
Figure 2023065511000050
化合物（１－Ｎ－１）（９４．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン―９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシン（５３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を混合し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．２モル当量）と（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．５モル当量）を添加した。窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した後、メタノール（５ｍＬ）を添加することで析出した固体をろ過、乾燥させることでＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１－Ｎ－１）（１１６ｍｇ、収率：９３％）を得た。
＜保護アミノ酸化合物（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１－Ｎ－２）、（１－Ｎ－３）、（１－Ｎ－５）、（１－Ｎ－２－１）、（１－Ｎ－２－２）及び（１－Ｎ－２－３）並びに、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸比較例化合物（３）及び（４））の合成＞
化合物（１－Ｎ－１）の替わりに、化合物（１－Ｎ－２）、化合物（１－Ｎ－３）、化合物（１－Ｎ－５）、化合物（１－Ｎ－２－１）、化合物（１－Ｎ－２－２）、化合物（１－Ｎ－２－３）、後述の比較例化合物（３）又は（４）を用いた以外は、Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－Ｎ－１）の合成方法と同様にして、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン―９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシンと縮合させることで、Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－Ｎ－２）、（１－Ｎ－３）、（１－Ｎ－５）、（１－Ｎ－２－１）、（１－Ｎ－２－２）及び（１－Ｎ－２－３）並びに、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸比較例化合物（３）及び（４）を合成した。
（実施例１～９、並びに、比較例１及び２）
（評価１）
＜脱保護速度＞
上記で合成した表１に記載の実施例及び比較例の化合物について、保護したカルボン酸部位の脱保護率（Ｃ末端の脱保護率）を以下のように求めた。
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１－１）～（１－５）、（２－１）及び（３－１）並びに、比較例の化合物（１）及び（２）を用いたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸）１００ｍｇと、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇと等モル量のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（内部標準）とを混合したところに、ジクロロメタン／トリフルオロエタノール／トリフルオロ酢酸（１００／１０／１：ｖｏｌ％）をＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ基準で基質濃度が０．０２６Ｍとなるように添加し、３０℃６０分撹拌した。
反応液２０μＬをＭｅＯＨ（メタノール）：４００μＬに溶解し、Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ（ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィー、Ｗａｔｅｒｓ社製、型番：ＡＣＱＵＩＴＹ）を用いて、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇを脱保護して生成するＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨとＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨとの比率を定量することで脱保護率（％）を求め、下記基準に基づいて評価を行った。
ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィーに用いたカラム及び測定条件について以下に示す。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、型番：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸－水、Ｂ液：０．１％ギ酸－アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、２．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、３．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
検出波長：２５４ｎｍ
脱保護速度の評価については、「Ｂ」以上の場合を合格とした。結果を表１に示す。
なお、脱保護率が高いほど、脱保護速度が速く、脱保護速度に優れるといえる。
－評価基準－
「Ａ」：脱保護率が８０％以上である。
「Ｂ」：脱保護率が５０％以上８０％未満である。
「Ｃ」：脱保護率が２０％以上５０％未満である。
「Ｄ」：脱保護率が２０％未満である。
Figure 2023065511000051
表１中の化合物の詳細は以下のとおりである。
・比較化合物（１）：３，４，５－トリス－（ｎ－オクタデシロキシ）ベンジルアルコール、特開２０００－４４４９３号公報の段落００１５～００１６に記載の方法により合成した。
・比較例化合物（２）：３，５－ビス（ドコシロキシ）ベンジルアルコール、特開２００９－１８５０６３号公報の段落０１０４に記載の方法により合成した。
表１に示すように、実施例１～９で使用した式（１）で表される芳香族複素環化合物は、比較例１及び２で使用した化合物に比べ、脱保護速度に優れるため、ペプチド化合物の収率に優れる。
（実施例１０～１５、並びに、比較例３及び４）
（評価２）
＜脱保護速度＞
上記で合成した表２に記載のＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物について、保護したカルボキサミド部位の脱保護率（Ｃ末端の脱保護率）を以下のように求めた。
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＲ－Ｔａｇ（実施例の化合物を用いたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸、及び、比較例の化合物を用いたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸）１００ｍｇと、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＲ－Ｔａｇと等モル量のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（内部標準）とを混合したところに、クロロホルム／トリイソプロピルシラン／３、６－ジオキサ－１、８－オクタンジチオール／水／トリフルオロ酢酸（４２．５／２．５／２．５／２．５／５０：ｖｏｌ％）をＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＲ－Ｔａｇ基準で基質濃度が０．０２５Ｍとなるように添加し、３０℃６０分撹拌した。
反応液５μＬをＭｅＯＨ（メタノール）：４００μＬに溶解し、Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ（ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィー、Ｗａｔｅｒｓ社製、型番：ＡＣＱＵＩＴＹ）を用いて、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＲ－Ｔａｇを脱保護して生成するＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ２とＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨとの比率を定量することで脱保護率（％）を求め、下記基準に基づいて評価を行った。
ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィーに用いたカラム及び測定条件について以下に示す。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、型番：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸－水、Ｂ液：０．１％ギ酸－アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、２．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、３．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
検出波長：２５４ｎｍ
脱保護速度の評価については、「Ｂ」以上の場合を合格とした。結果を表２に示す。
なお、脱保護率が高いほど、脱保護速度が速く、脱保護速度に優れるといえる。
－評価基準－
「Ａ」：脱保護率が９０％以上である。
「Ｂ」：脱保護率が８０％以上９０％未満である。
「Ｃ」：脱保護率が５０％以上７０％未満である。
「Ｄ」：脱保護率が５０％未満である。
Figure 2023065511000052
表２中の化合物の詳細は以下のとおりである。
・比較化合物（３）は、特開２００９－１８５０６３号公報の段落００９４～段落００９７の記載の方法に従って合成した。
Figure 2023065511000053
・比較化合物（４）は、国際公報第２０１０／１１３９３９号の段落０１４７～段落０１５５の記載の方法に従って合成した。
Figure 2023065511000054
表２に示すように、実施例１０～１５で使用した式（１）で表される芳香族複素環化合物は、比較例３及び４で使用した化合物に比べ、脱保護速度に優れるため、ペプチド化合物の収率に優れる。
（評価３）
本開示に係る式（１）で表される化合物を用いたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物（７残基ペプチド化合物）を下記の方法に従って合成した後、Ｃ末端保護基の脱保護を行い、脱保護速度について評価した。
なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
Ｇｌｙ：グリシン残基
Ａｓｎ（Ｔｒｔ）：Ｔｒｔ（トリフェニルメチル）保護アスパラギン残基
Ｔｒｔ：トリチル基
Ａｓｐ（ｔＢｕ）：ｔＢｕ保護アスパラギン酸残基
ｔＢｕ：ｔ－ブチル基
Ｐｈｅ：フェニルアラニン残基
Ｇｌｕ（ｔＢｕ）：ｔＢｕ保護グルタミン酸残基
＜Ｎ末端保護Ｃ末端保護ペプチド（７残基ペプチド：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－保護基）の合成＞
〔合成例１：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）の合成〕
１－（３，５－ビス（ドコサシルオキシ）ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－５－イルメタノール（化合物（１－１）に相当する。以下、「５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）」とも表記する。）（１．００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．５モル当量）とをジクロロメタン（２３ｍＬ）中に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（０．２モル当量）とジイソプロピルカルボジイミド（１．５モル当量）とを添加して撹拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（ＭｅＣＮ、１００ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）（１．４６ｇ、収率１００％）を得た。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）は、Ｎ末端がＦｍｏｃ基で保護され、Ｃ末端が本開示に係る式（１）で表される芳香族複素環化合物で保護されたペプチド化合物である。
〔合成例２：Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）の合成〕
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）（１．３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．６ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（１．２モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）（１．４９ｇ、収率１００％）を得た。
〔合成例３：Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）の合成〕
Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）（１．４９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．２モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）（１．４６ｇ、収率８７．６％）を得た。
〔合成例４：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）の合成〕
Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）（１．３１ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１．２モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）（１．３６ｇ、収率１００％）を得た。
〔合成例５：Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）の合成〕
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）（１．３６ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．８ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（１．２モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を加えて攪拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）（１．３５ｇ、収率８１．８％）を得た。
〔合成例６：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）の合成〕
Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）（１．００ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１．２モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）（１．０２ｇ、収率９６．６％）を得た。
＜Ｃ末端保護基の脱保護＞
〔合成例７：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨの合成〕
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１）（５００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）に、冷却したジクロロメタンと２，２，２－トリフルオロエタノールとトリフルオロ酢酸の混合溶媒（９．０ｍＬ、体積比で１００：１０：２）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液にジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）を加えることで生じた沈殿物を遠心分離し、回収した。その後、回収した沈殿物をジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）に再度懸濁させ、遠心分離にかける操作を２度繰り返した後、減圧乾燥させることにより、Ｃ末端保護基（５－ＩｎｄｏＴＡＧ（１））のみが脱保護された、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（Ｘ）（２９７ｍｇ、収率１００％）を得た。
エレクトロンスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）（＋）＝１，２７１．５
〔合成例８：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨの合成〕
合成例１における化合物（１－１）の代わりに、化合物（４－１）（以下、「ＢｆＴＡＧ（２）」とも表記する。）を用いて、合成例１－６と同様にして、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｏ－ＢｆＴＡＧ（２）を合成した（総収率８１％）。合成例７と同様にして、Ｃ末端保護基（ＢｆＴＡＧ（２））のみを選択的に脱保護し、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨを得た。
上記Ｃ末端保護基が脱保護された７残基ペプチドにおいて、Ａｓｎの保護基のＴｒｔ基、Ａｓｐの保護基のｔＢｕ基、及び、Ｇｌｕの保護基のｔＢｕ基は残存しており、Ｃ末端保護基のみが脱保護されていた。上記に示されるとおり、本開示に係るペプチド化合物の製造方法では、アミノ酸側鎖の保護基を残したまま、Ｃ末端保護基のみを選択的に脱保護することができるので、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は脱保護速度に優れる。また、得られるペプチド化合物の収率にも優れる。
＜９残基ペプチド：Ｐｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－ＮＨＥｔの合成＞
なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
Ｐｙｒ（Ｂｏｃ）：Ｂｏｃ保護ピログルタミン酸残基
Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）：Ｂｏｃ保護ヒスタミン残基
Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）：Ｂｏｃ保護トリプトファン残基
Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル基
Ｓｅｒ（ｔＢｕ）：ｔＢｕ保護セリン残基
ｔＢｕ：ｔ－ブチル基
Ｔｙｒ（ｔＢｕ）：ｔＢｕ保護チロシン残基
ｄＬｅｕ：Ｄ－ロイシン残基
Ａｒｇ（ｐｂｆ）：ｐｂｆ保護アルギニン残基
ｐｂｆ：２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基
Ｐｒｏ：プロリン残基
Ｅｔ：エチル基
（合成例９：Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）の合成）
Ｎ－（１－（３，５－ビス（ドコサノイルオキシベンジルオキシ））－１Ｈ－インドール－３－イルメチル）エタンアミン（上記化合物（１－Ｎ－２）に相当する。「ＮＥｔＴＡＧ（３）」とも表記する。）（２．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（１．５モル当量）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（２．２モル当量）と（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．５モル当量）とを添加して撹拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（６０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（２．６２ｇ、収率９６．９％）を得た。
（合成例１０：Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（２．６０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）とメタンスルホン酸（２．０モル当量）とを加えた後、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（５５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．４３ｇ、収率９９．１％）を得た。
（合成例１１：Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．４１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）とメタンスルホン酸（２．０モル当量）とを加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（５５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．４５ｇ、収率９４．６％）を得た。
（合成例１２：Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．４２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９．７ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）とメタンスルホン酸（２．０モル当量）とを加えた後、Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（５０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．４５ｇ、収率９４．８％）を得た。
（合成例１３：Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）の合成）
Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．４８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９．３ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）とメタンスルホン酸（２．０モル当量）とを加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（９５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．７４ｇ、収率９６．２％）を得た。
（合成例１４：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．６７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．８ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）とメタンスルホン酸（２．０モル当量）とを加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（９０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．７２ｇ、収率９４．９％）を得た。
（合成例１５：Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．６７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．２ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）とメタンスルホン酸（２．０モル当量）とを加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（８０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．７９ｇ、収率９１．５％）を得た。
（合成例１６：Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．７８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）とメタンスルホン酸（２．０モル当量）とを加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（７５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（３．４５ｇ、収率８３．４％）を得た。
（合成例１７：Ｐｙｒ（Ｂｏｃ）－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（１．９６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．７ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）とメタンスルホン酸（２．０モル当量）とを加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｐｙｒ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とを加え分液した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水とで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた固体をヘキサンで洗浄することで、Ｐｙｒ（Ｂｏｃ）－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（１．９４ｇ、収率９９．４％）を得た。
（合成例１８：Ｐｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－ＮＨＥｔの合成）
Ｐｙｒ（Ｂｏｃ）－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮＥｔＴＡＧ（３）（１．９０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２６．６ｍＬ）とトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ、０．７２ｍＬ）と３，６－ジオキサ－１，８－オクタンジチオール（ＤＯＤＴ、０．７２ｍＬ）と水（０．７２ｍＬ）との混合溶液を加えて９０分攪拌した。脱保護反応が完結した後、メチル－ｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、６０ｍＬ）を加えて撹拌し、遠心分離によって上澄みを除去した。ＭＴＢＥの添加、遠心分離、上澄みの除去を３回繰り返し、Ｐｙｒ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－ＮＨＥｔ（０．８１２ｇ、収率９３．４％）を得た。
エレクトロンスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）（＋）＝１，２０９．８
＜５残基ペプチド：Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ２の合成＞
なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
ＭｅＮｌｅ：Ｎ－メチルノルロイシン残基
Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）：Ｔｒｔ保護システイン残基
Ｇｌｙ：グリシン残基
［合成例１９：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＤＭＰＩｎｄｏＴＡＧ（４）の合成］
合成例９における化合物（１－Ｎ－２）の代わりに、化合物（１－Ｎ－２－３）（以下、「ＤＭＰＩｎｄｏＴＡＧ（４）」とも表記する。）を、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨの代わりに、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ用いて、合成例９と同様にして、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＤＭＰＩｎｄｏＴＡＧ（４）を合成した。
［合成例２０：Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ２－ＤＭＰＩｎｄｏＴＡＧ（４））の合成］
合成例１９で得られたＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＤＭＰＩｎｄｏＴＡＧ（４）を用いて、合成例１０と同様の方法で、Ｆｍｏｃ基の除去とアミノ酸の縮合反応を繰り返し、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ２－ＤＭＰＩｎｄｏＴＡＧ（４））を合成した（総収率７５％）。
上記合成例２０で得られたＦｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ２－ＤＭＰＩｎｄｏＴＡＧ（４）のＣ末端保護基ＤＭＰＩｎｄｏＴＡＧ（４）は低濃度のＴＦＡで脱保護可能であるため、酸に不安定なペプチドの合成に好適と言える。
合成例１９－２０で使用した式（１）で表される芳香族複素環化合物は、脱保護速度、及び、得られるペプチド化合物の収率に優れる。
２０１９年２月２８日に出願された日本国特許出願第２０１９－０３５７７５号の開示、及び、２０１９年６月２８日に出願された日本国特許出願第２０１９－１２２４８９号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び、技術規格は、個々の文献、特許出願、及び、技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (22)

  1. 下記式（１）で表される芳香族複素環化合物を用いる工程を含む
    ペプチド化合物の製造方法。
    Figure 2023065511000055

    式（１）中、
    環Ａは、ピロール環、インドール環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、フラン環、チオフェン環、ベンゾフラン環、又は、ベンゾチオフェン環である芳香族複素環を表し、
    ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、環Ａは、ＲＡに加えて更に置換基を有していてもよく、
    ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
    ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
    ｍは０～２の整数を表し、ａは１～５の整数を表し、ｃは０～５の整数を表し、
    ＲＡの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
  2. 前記式（１）で表される芳香族複素環化合物を用いる工程が、前記式（１）で表される芳香族複素環化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程である、請求項１に記載のペプチド化合物の製造方法。
  3. 前記Ｃ末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はペプチド化合物が、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物である、請求項２に記載のペプチド化合物の製造方法。
  4. 前記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、
    前記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程
    を更に含む、請求項３に記載のペプチド化合物の製造方法。
  5. 前記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む、請求項４に記載のペプチド化合物の製造方法。
  6. 前記沈殿工程の後に、
    得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、
    得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、
    得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程
    をこの順で１回以上更に含む、請求項５に記載のペプチド化合物の製造方法。
  7. Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含む、請求項１～請求項６のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
  8. 前記環Ａが、下記式（１０）、式（２０）、又は、式（３０）のいずれかで表される、請求項１～請求項７のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
    Figure 2023065511000056

    式（１０）中、Ｒｒ１０～Ｒｒ１４のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ１０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ１１～Ｒｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ１０～Ｒｒ１４の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ１１とＲｒ１２、又は、Ｒｒ１３とＲｒ１４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
    式（２０）中、Ｒｒ２０～Ｒｒ２３のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ２０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ２１～Ｒｒ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ２０～Ｒｒ２３の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ２２とＲｒ２３は、互いに連結して環を形成してもよい。
    式（３０）中、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｘ３０は、酸素原子、又は硫黄原子を表し、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ３１とＲｒ３２、又は、Ｒｒ３３とＲｒ３４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
  9. 前記少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上である、請求項１～請求項８のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
  10. 前記式（１０）で表される環Ａが式（１１）で表され、前記式（２０）で表される化合物が式（２１）で表され、前記式（３０）で表される化合物が式（３１）で表される、請求項９に記載のペプチド化合物の製造方法。
    Figure 2023065511000057

    式（１１）中、Ｒｒ１５～Ｒｒ１８のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ１５～Ｒｒ１８はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、ＲＡは脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ１５とＲｒ１６、又は、Ｒｒ１７とＲｒ１８は、それぞれに独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
    式（２１）中、Ｒｒ２４～Ｒｒ２６のいずれかが式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ２４～Ｒｒ２６はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、ＲＡは脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ２５とＲｒ２６は、互いに連結して環を形成してもよい。
    式（３１）中、波線部分は、式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結する位置を表し、Ｘｒ３１は、酸素原子、又は、硫黄原子を表し、Ｒｒ３５～Ｒｒ３７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１４以上であり、ただし、Ｒｒ３５～Ｒｒ３７の少なくとも１つはＲＡであり、Ｒｒ３６とＲｒ３７は、互いに連結して環を形成してもよい。
  11. 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０以上である、請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
  12. 前記ＲＡが、下記式（ｆ１）で表される基、又は、式（ａ１）で表される基である、請求項１～請求項１１のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
    Figure 2023065511000058

    式（ｆ１）中、波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、ｍ９は０～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
    Figure 2023065511000059

    式（ａ１）中、波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
  13. 前記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である、請求項１２に記載のペプチド化合物の製造方法。
    Figure 2023065511000060

    式（ｆ２）中、波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、０～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
  14. 下記式（１）で表される芳香族複素環化合物を含む、
    保護基形成用試薬。
    Figure 2023065511000061

    式（１）中、
    環Ａは、ピロール環、インドール環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、フラン環、チオフェン環、ベンゾフラン環、又は、ベンゾチオフェン環である芳香族複素環を表し、
    ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、環Ａは、ＲＡに加えて更に置換基を有していてもよく、
    ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
    ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
    ｍは０～２の整数を表し、ａは１～５の整数を表し、ｃは０～５の整数を表し、
    ＲＡの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
  15. 前記保護基形成用試薬が、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬である、請求項１４に記載の保護基形成用試薬。
  16. 前記保護基形成用試薬が、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬である、請求項１４又は請求項１５に記載の保護基形成用試薬。
  17. 下記式（１ａ）で表される芳香族複素環化合物。
    Figure 2023065511000062

    式（１ａ）中、
    環Ａは、ピロール環、インドール環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、フラン環、チオフェン環、ベンゾフラン環、又は、ベンゾチオフェン環である芳香族複素環を表し、
    ＹＡは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、ＳＨ、又は、－Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基又はヘテロ芳香族基置換アルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、環Ａは、ＲＡに加えて更に置換基を有していてもよく、
    ＲＢはそれぞれ独立に、１価の脂肪族炭化水素、（１＋ｃ）価の芳香族基又は（１＋ｃ）価のヘテロ芳香族基を表し、
    ＲＣはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、
    ｍは０～２の整数を表し、ａは１～５の整数を表し、ｃは０～５の整数を表し、
    ＲＡの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
    全てのＲＡ、ＲＢ及びＲＣが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０以上である。
  18. 環Ａが下記式（１０ａ）、式（２０ａ）、又は、式（３０ａ）のいずれかで表される、請求項１７に記載の芳香族複素環化合物。
    Figure 2023065511000063

    式（１０ａ）中、Ｒｒ１０～Ｒｒ１４のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ１０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ１０～Ｒｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ１１～Ｒｒ１４の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ１１とＲｒ１２、又は、Ｒｒ１３とＲｒ１４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
    式（２０ａ）中、Ｒｒ２０～Ｒｒ２３のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ２０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ２１～Ｒｒ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ２０～Ｒｒ２３の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、全てのＲＡが有するそれぞれの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ２２とＲｒ２３は、互いに連結して環を形成してもよい。
    式（３０ａ）中、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｘｒ３０は、酸素原子、又は硫黄原子を表し、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ただし、Ｒｒ３１～Ｒｒ３４の少なくとも１つはＲＡであり、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ３１とＲｒ３２、又は、Ｒｒ３３とＲｒ３４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
  19. 前記式（１０ａ）が式（１１ａ）で表され、前記式（２０）が式（２１ａ）で表され、前記式（３０ａ）が式（３１ａ）で表される、請求項１７又は請求項１８に記載の芳香族複素環化合物。
    Figure 2023065511000064

    式（１１ａ）中、Ｒｒ１５～Ｒｒ１８のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ１５～Ｒｒ１８はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ１５とＲｒ１６、又は、Ｒｒ１７とＲｒ１８は、それぞれに独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
    式（２１ａ）中、Ｒｒ２４～Ｒｒ２６のいずれかが式（１ａ）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結し、Ｒｒ２４～Ｒｒ２６はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、Ｒｒ２５とＲｒ２６は、互いに連結して環を形成してもよい。
    式（３１ａ）中、波線部分は、式（１）におけるＹＡを有する炭素原子を含む基と連結する位置を表し、Ｘｒ３１は、酸素原子、又は、硫黄原子を表し、Ｒｒ３５～Ｒｒ３７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基、又は、ＲＡを表し、ＲＡは、それぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上であり、ただし、Ｒｒ３５～Ｒｒ３７の少なくとも１つはＲＡであり、Ｒｒ３６とは互いに連結して環を形成してもよい。
  20. 全てのＲＡ、ＲＢ及びＲＣが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０～８０である、請求項１７～請求項１９のいずれか１項に記載の芳香族複素環化合物。
  21. 前記ＲＡが、下記式（ｆ１）で表される基、又は、式（ａ１）で表される基である、請求項１７～請求項２０のいずれか１項に記載の芳香族複素環化合物。
    Figure 2023065511000065

    式（ｆ１）中、波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、ｍ９は０～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
    Figure 2023065511000066

    式（ａ１）中、波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
  22. 前記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である、請求項２１に記載の芳香族複素環化合物。
    Figure 2023065511000067

    式（ｆ２）中、波線部分は芳香族複素環との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、０～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
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