CN101405240B - 有机合成用试剂、以及使用该试剂的有机合成反应方法 - Google Patents

有机合成用试剂、以及使用该试剂的有机合成反应方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101405240B
CN101405240B CN2007800103222A CN200780010322A CN101405240B CN 101405240 B CN101405240 B CN 101405240B CN 2007800103222 A CN2007800103222 A CN 2007800103222A CN 200780010322 A CN200780010322 A CN 200780010322A CN 101405240 B CN101405240 B CN 101405240B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reagent
organic synthesis
reaction
compound
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2007800103222A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101405240A (zh
Inventor
千叶一裕
金承鹤
河野悠介
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jitsubo Co Ltd
Original Assignee
Jitsubo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jitsubo Co Ltd filed Critical Jitsubo Co Ltd
Publication of CN101405240A publication Critical patent/CN101405240A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101405240B publication Critical patent/CN101405240B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/20—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group the two nitrogen atoms of the functional groups being doubly-bound to each other, e.g. azoformamide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明提供一种可在液相中进行化学反应，并且可以容易且低成本地从反应完毕后的液相中分离不需要的化合物的有机合成用试剂，以及使用此试剂的有机合成反应方法。本发明涉及一种具有随着溶液组成和/或溶液温度的变化而从液相状态可逆地变化为固相状态的性质，并且可用于有机合成反应的有机合成用试剂。如果利用本发明的有机合成用试剂，那么不仅可以使工艺开发变容易，而且例如可促进通过合成化合物库等来对医药品等所进行的研究开发，另外还可以有助于生物化学工业或化学工业的技术革新。

Description

有机合成用试剂、以及使用该试剂的有机合成反应方法
技术领域
本发明涉及一种有机合成用试剂、以及使用该试剂的有机合成反应方法，详细而言，涉及一种通过溶液组成和/或溶液温度的变化而从液相状态迅速变化为固相状态的化合物，在有机合成反应中用作发挥反应基质或催化剂作用的化合物，或者在有机合成反应中用作与未反应的化合物或副产物结合的化合物，并且在反应后可以容易地从反应体系除去的有机合成用试剂，以及使用该试剂的有机合成反应方法。
背景技术
在化学反应过程中，目前广泛使用的是将溶解在液体中的特定成分以固体形式进行分离的方法。其原因在于，通过仅使特定成分固体化(结晶化)，可以容易地进行反应后的分离-精制。特别是近年来，在医药品的开发研究等中所使用的化合物库合成等连续多段合成中，每当各反应完毕时，通过使不需要的化合物固体化(结晶化)，可以容易地分离固体化(结晶化)的物质，从而可以防止工序变得繁琐。
这种溶解在溶液中的特定成分的固体化(结晶化)，是通过使化合物的化学性质、物性以及溶剂的关系满足一定条件而实现的。
然而，固体化(结晶化)的条件在多数情况下必须反复进行试验纠正错误，进行经验性探索。特别是在连续多段合成中，必须基于各段所合成化合物所特有的性质，来研究固体化(结晶化)条件，因此工艺开发需要花费很大的成本和时间。
为了解决这个问题，先前已知有如下方法：使用对聚苯乙烯(polystyrene)或氧化硅(silica)进行化学修饰而获得的试剂，在反应完毕后，通过过滤使含有产物的溶液和试剂分离。如果利用这些试剂，则不经过复杂的分离工序，便可以容易地分离在有机合成反应等中过量添加的未反应的化合物或者副产物、催化剂等。
另外，在专利文献1中揭示了实施醇的亲核取代反应的方法：其是为了生成目标产物而实施醇的亲核取代反应(光延反应(Mitsunobu Reaction))的方法，并且包括使醇、亲核试剂，与偶氮二羧酸酯(azodicarboxylate)和膦(phosphine)反应的工序，偶氮二羧酸酯和膦中的至少一种含有至少一种氟相附加物(fluorous tag)(高度氟化的烷基等保持基)。此处，例如由全氟碳等所组成的氟溶剂具有如下特征：不与有机溶剂或水混合，而是以第三层的形式存在，并且可溶解具有氟相附加物的化合物。因此，通过向均匀的反应相中添加氟溶剂，可以容易地分离出必须从产物分离的具有氟相附加物的化合物。
此外，通过使用选择性地与氟相附加物结合的氟载体，可以通过固-液萃取分离而容易地分离具有氟相附加物的化合物。
[专利文献1]日本专利特表2005-508890号公报
发明内容
然而，在利用使用对聚苯乙烯或氧化硅进行化学修饰的试剂的反应时，聚苯乙烯或氧化硅所承载的试剂因反应点仅为固液界面，所以多数情况下缺乏反应性。此外，由于在固相表面反应，因此在两种以上的试剂立体地从多个方向发生反应而生成产物的多数合成反应中，存在无法使用这个方法的问题。
另外，在专利文献1所揭示的方法中，在具有氟相附加物的化合物的分离中使用氟溶剂时，因氟溶剂价格昂贵，所以存在无法降低反应所耗费的成本的问题。并且，在具有氟相附加物的化合物的分离中使用氟载体时，不仅要使用价格昂贵的氟化硅胶等，而且分离操作繁琐，所以不易使用。
本发明是鉴于如以上的课题开发而成的，其目的在于提供一种可利用液相进行化学反应，并且可以容易且低成本地从反应完毕后的液相中分离不需要的化合物的有机合成用试剂，以及使用此试剂的有机合成反应方法。
本发明者等人为了解决所述课题而反复潜心研究。结果发现：通过使用具有随着溶液组成和/或溶液温度的变化而从液相状态可逆地变化为固相状态的性质，并且含有具有特定疏水性基的芳香族基的有机合成用试剂，可以容易且低成本地从反应完毕后的液相中分离不需要的化合物，从而完成了本发明。
具体而言，本发明提供如下有机合成用试剂和有机合成反应方法。
(1)一种有机合成用试剂，其特征在于：其具有随着溶液组成和/或溶液温度的变化而从液相状态可逆地变化为固相状态的性质，以下述化学式(1)来表示，并且可用于有机合成反应。
[化1]
Figure G2007800103222D00031
(式中，R1～R5可以相同，也可以不同，表示氢、卤素、可以具有取代基的碳数为1～30的烷基、可以具有取代基的碳数为1～30的烷氧基、可以具有取代基的碳数为1～30的芳基、可以具有取代基的碳数为1～30的酰基、可以具有取代基的碳数为1～30的硫代烷基、可以具有取代基的碳数为1～30的二烷基氨基、硝基、或氨基，R1～R5中的至少两个是可以具有取代基的碳数为18～30的烷基、可以具有取代基的碳数为18～30的烷氧基、可以具有取代基的碳数为18～30的酰基、可以具有取代基的碳数为18～30的硫代烷基、或可以具有取代基的碳数为18～30的二烷基氨基。另外，式中的X表示具有选自碳原子、氧原子、硫原子以及氮原子中的一种以上原子的试剂活性部位。)
根据(1)的有机合成用试剂，其具有试剂活性部位，所述试剂活性部位具有选自碳原子、氧原子、硫原子、以及氮原子的一种以上原子，并且具有至少二个可以具有取代基的碳数为18～30的烷基、可以具有取代基的碳数为18～30的烷氧基、可以具有取代基的碳数为18～30的酰基、可以具有取代基的碳数为18～30的硫代烷基、或可以具有取代基的碳数为18～30的二烷基氨基来作为芳香族环上的取代基。因此，此有机合成用试剂可以高浓度且均匀地溶解于多数有机溶剂，并且可以在多数有机溶剂中，凭借高反应性与其他化合物进行反应。
另外，(1)的有机合成用试剂主要可以用作亲核性清除剂(scavenger)、亲电子性清除剂、合成构建单元(building block)、反应促进剂、缩合剂、或金属配位体(ligand)。即，可作为与化学反应中副产物、催化剂、以及未反应的反应基质等不需要物质的反应物质，作为有机合成反应中的反应基质、以及作为有机合成反应中的催化剂或反应促进剂，而广泛用于各种用途，并且具有随着溶液组成和/或溶液温度的变化而从液相状态可逆地变化为固相状态的性质，因此，通过在反应后进行固相化，可以容易地从反应体系中分离。
由此，可以容易地将添加到反应体系中的任意化合物、或反应体系中所产生的副产物从反应体系中分离，或者随后在反应体系中添加特定的反应基质或反应促进剂作为可以容易地分离的化合物，并在反应完毕后容易地从反应体系中分离。
另外，在使用(1)的有机合成试剂的反应中，特别是不使用价格昂贵的试剂，便可低成本地进行有机合成反应。
此处，“有机合成用试剂”是指为了进行有机合成反应或后续处理而使用的全部试剂，包括反应基质、反应促进剂、合成构建单元等。本发明的有机合成用试剂的使用量没有特别的限定，在工业上大量使用时，以及在试验、研究中少量使用时等情况下都可以使用。在本发明中，特别是指具有如化学式(1)所表示的结构的化合物。
另外，本发明的“有机合成用试剂”具有“疏水性保持基”作为其一部分。在本发明中，所谓“疏水性保持基”是指化合物(1)中具有疏水性的部位，具体是指在化学式(1)除试剂活性部位即X以外的部分。
并且，所谓“亲核性清除剂”是指可以与以下物质结合的化合物：在化学反应中所用的亲电子试剂中，没有与其他反应基质反应而残留的剩余亲电子试剂；或生成为反应副产物并具有亲电子性的化合物；进而，未反应的反应基质等。
所谓“亲电子性清除剂”是指可以与以下物质结合的化合物：在化学反应中所用的亲核试剂中，没有与其他反应基质反应而残留的剩余亲核试剂；或生成为反应副产物并具有亲核性的化合物；进而，未反应的反应基质等。
所谓“合成构建单元”是指在本发明中用以通过有机合成反应来提供目标化合物的中间体，并且是指经由化学键而向任意的反应基质中导入特定官能基，由此可使此反应基质具有任意的试剂活性的化合物的总称。
所谓“缩合剂”是指在酯合成反应、酰胺合成反应以及醚合成反应等脱水缩合反应中，促进活性氢或羟基从反应基质脱离，并且对脱水缩合反应具有促进作用的化合物。
所谓“金属配位体”是指在有机合成反应中，具有可配位结合在作为催化剂或反应促进剂而添加的金属离子上的原子团的化合物。
此外，所谓“反应促进剂”是指通过添加到反应体系中可促进有机合成反应的化合物，例如可列举酸、碱、以及催化剂等。
(2)根据(1)所述的有机合成用试剂，其特征在于：所述化学式(1)中的X为下述式(A)～(M)或(A′)～(M′)所表示的官能基。
[化2]
——Y——SH····(A)， ——SH····(A′)
[化3]
——Y——NH2····(B)， ——NH2····(B′)
[化4]
Figure G2007800103222D00051
[化5]
[化6]
Figure G2007800103222D00053
[化7]
Figure G2007800103222D00061
[化8]
——Y——Br····(G)，   ——Br····(G′)
[化9]
[化10]
[化11]
Figure G2007800103222D00064
[化12]
Figure G2007800103222D00071
[化13]
[化14]
(在式(A)～(M)中，Y是酯键、醚键、酰胺键、硫酯键、硫键、脲键、氨基甲酸酯键、或碳酸酯键、或可以具有这些键的碳数为1以上、10以下的亚烷基。另外，在式(M)和(M′)中，m和n分别独立地为0或1，Za为氯原子或溴原子，Zb为羟基、氯原子或溴原子。)
此处，所谓“氨基甲酸酯键”是指化学式(N)所表示的化学键。
[化15]
另外，所谓“碳酸酯键”是指化学式(O)所表示的化学键。
[化16]
Figure G2007800103222D00081
(2)的有机合成用试剂可用于以下用途。即，(2)中所表示的化合物(1)中，X为化学式(A)～(C)或(A′)～(C′)所表示的试剂活性部位时，因所述化合物(1)具有硫醇基、氨基等具有亲核性的反应中心，所以可以用作亲核性清除剂。
另外，(2)中所表示的化合物(1)中，X为化学式(D)～(H)或(D′)～(H′)所表示的试剂活性部位时，因所述化合物(1)具有羰基碳等具有亲电子性的反应中心，所以可以用作亲电子性清除剂。另外，在化合物(1)中，X为化学式(M)或(M′)所表示的试剂活性部位时，因羟基所结合的碳原子或没有直接键合在苯环上的卤原子所结合的碳原子具有亲电子性，所以所述化合物(1)也可以用作亲电子性清除剂。
(2)中所表示的化合物(1)中，X为化学式(A)～(H)或(A′)～(H′)所表示的试剂活性部位时，进一步可经由硫键、硫酯键、氨基键、酰胺键、氨基甲酸酯键、脲键、碳酸酯键、醚键或酯键等转化为具有任意试剂活性的化合物的结构，所以所述化合物(1)也可以用作合成构建单元。
(2)中所表示的化合物(1)中，X为化学式(I)、(J)、(I′)或(J′)所表示的试剂活性部位时，因氨基等表现出强碱性，所以所述化合物(1)可以作为强碱而用于反应促进剂等。即，这些化合物作为强碱捕获一部分反应基质所具有的活性氢，由此可以用作亲核反应、脱保护反应、羧酸的酯化反应、活性亚甲基的烷基化反应、胺的烷基化反应、酚的烷基化反应以及硫醇的烷基化反应等的反应促进剂。
(2)中所表示的化合物(1)中，X为化学式(K)或(K′)所表示的试剂活性部位时，可以对金属原子提供磷原子所具有的非键电子对，并且从金属原子向叔膦的π轨道反馈电子对。因此，这些化合物可以与金属原子形成牢固的配位键。
另外，(2)中所表示的化合物(1)中，X为化学式(K)、(L)、(K′)或(L′)所表示的试剂活性部位时，(K)或(K′)发挥出与三苯基膦同样的作用，另外(L)或(L′)发挥出与偶氮二羧酸二乙酯同样的作用，由此所述化合物(1)可以用作光延反应中众所周知的各种缩合反应的缩合剂。
(3)根据(1)或(2)所述的有机合成用试剂，其中，所述化学式(1)中的R2和R4为二十二烷氧基(C22H45O-)，R1、R3以及R5为氢。
(3)的有机合成用试剂具有两个二十二烷氧基，所以可以高浓度且均匀地溶解于多数有机溶剂，并且可在多数有机溶剂中，凭借高反应性与其他化合物进行反应。
(4)根据(3)所述的有机合成用试剂，其中，所述化学式(1)中的试剂活性部位X为所述式(M)或(M′)所表示的官能基。
(4)所述的有机合成用试剂，具体为化学式(2a)所表示的化合物。
[化17]
Figure G2007800103222D00091
(在式(2a)中，m和n分别独立地为0或1，Za为氯原子或溴原子，Zb为羟基、氯原子或溴原子。)
(4)的有机合成用试剂因具有羟基、氯原子或溴原子，因此可以用作亲电子性清除剂。另外，(4)的有机合成用试剂因具有两个二十二烷氧基，因此可以高浓度且均匀地溶解于多数有机溶剂中，并可在多数有机溶剂中，凭借高反应性与其他化合物进行反应。
(5)根据(1)所述的有机合成用试剂，其中，所述化学式(1)中的试剂活性部位X为羟甲基，R2和R4为二十二烷氧基(C22H45O-)，R1、R3以及R5为氢。
换而言之，(5)的发明是下述化学式(2)所表示的可用于有机合成的有机合成用试剂。
[化18]
Figure G2007800103222D00101
(5)的有机合成用试剂因具有羟基，所以可以用作亲核性清除剂。另外，(5)的有机合成用试剂因具有两个二十二烷氧基，所以可以高浓度且均匀地溶解于多数有机溶剂，并且可在多数有机溶剂中，凭借高反应性与其他化合物进行反应。
(6)一种有机合成反应方法，其是使用根据(1)至(5)中任一项所述的有机合成用试剂的有机合成反应方法，其包括：在所述化学式(1)中的试剂活性部位X参与反应的反应体系中，使所述有机合成用试剂溶解并进行反应的反应工序；然后，使所述有机合成用试剂以及反应后的所述有机合成用试剂分离的分离工序。
如果着眼于(5)所述的有机合成用试剂，则(6)的发明是使用根据(5)所述的有机合成用试剂的有机合成反应方法，并且是包括如下工序的有机合成反应方法，即，在所述化学式(2)中的羟基参与反应的反应体系中，使所述有机合成用试剂溶解而进行反应的反应工序，然后使所述有机合成用试剂、以及反应后的所述有机合成用试剂分离的分离工序。
根据(6)的有机合成反应方法，可在反应工序中使用根据(1)～(5)中任一项所述的有机合成用试剂来进行用以生成目标化合物的化学反应。另外，在此化学反应中所产生的、具有有机合成用试剂所具有的疏水性保持基的副产物，或反应体系中过量添加而残留的未反应的有机合成用试剂，可利用分离工序进行分离，因此可以容易地进行从目标化合物中分离出其他化合物的操作。
另外，在(6)的有机合成反应方法的反应工序中，在进行用以获得目标化合物的任意化学反应的基础上，添加有机合成用试剂，可使在反应体系中过量添加的剩余反应基质或副产物、和有机合成用试剂进行反应。
此处，所谓“有机合成反应方法”是指通过有机合成反应来生成目标化合物的方法，在本发明中，特别是指使用(1)～(5)中任一项所述的有机合成用试剂的方法。本发明的有机合成反应方法，因有机合成用试剂的使用量没有特别的限定，所以在工业上大量使用有机合成用试剂时，以及在试验、研究中少量使用有机合成用试剂时等情况下也可以使用。
另外，此处(6)的有机合成反应方法中的分离工序包括：通过使溶液组成发生变化的手段和/或使溶液温度发生变化的手段，而使所述有机合成用试剂以及反应后的所述有机合成用试剂析出结晶而分离的工序。即，根据(1)～(5)中任一项所述的有机合成用试剂，因对溶液组成和/或溶液温度的变化反应敏锐，所以通过使用使溶液的组成和/或温度发生变化的手段，可使有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂析出结晶，并且可在合成的目标化合物仍残留于溶液中的状态下，使有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂容易地析出结晶而分离。
使溶液组成发生变化的方法，例如可列举：在反应体系中添加此有机合成用试剂的不良溶剂等其他溶剂的方法；将溶液浓缩的方法等。使溶液温度发生变化的方法，例如可列举将溶液冷却的方法。
[发明效果]
根据本发明，因可均匀地溶解于多数有机溶剂中，所以可凭借高反应性而与其他化合物进行反应。另外，在反应后，可选择如下各种分离方法：使有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂析出结晶而进行固液分离的方法；以及添加不与反应用溶剂混合的分离用溶剂，而使有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂分配于分离用溶剂中，并进行液-液萃取分离的方法等。这些分离方法的分离条件可根据有机合成用试剂的性质而统一确定，因此无须研究基于各有机合成反应所特有性质等的分离条件。由此，不仅可以使工艺开发变得容易，而且例如可促进通过化合物库合成等而对医药品等所进行的研究开发，进一步可以有助于生物化学工业或化学工业的技术革新。
另外，在使用本发明的有机合成试剂的有机合成反应中，特别是因为不使用价格昂贵的化合物，所以可以低成本地进行有机合成反应。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式加以详细说明。另外，本发明的有机合成用试剂以及使用此试剂的有机合成反应方法不受以下实施方式的任何限定，可以在本发明的目的范围内进行适当变更而实施。
<有机合成用试剂>
本实施方式的有机合成用试剂是以化学式(1)所表示，式中，R1～R5可以相同，也可以不同，表示氢、卤素、可以具有取代基的碳数为1～30的烷基、烷氧基、芳基、酰基、硫代烷基、或二烷基氨基、硝基、或氨基，在R1～R5中，至少两个是可以具有取代基的碳数为18～30的烷基、烷氧基、酰基、硫代烷基、或二烷基氨基。另外，式中的X表示具有选自碳原子、氧原子、硫原子以及氮原子中的一种以上原子的试剂活性部位。
[化19]
Figure G2007800103222D00121
所述化合物具有至少两个以上的选自由可以具有取代基的碳数为18～30的烷基、烷氧基、酰基或硫代烷基所组成族群中的疏水性基，所以表现出充分的疏水性，并且可溶解于各种有机溶剂中，另外，相对于X而在3位和5位(R2和R4)上碳数为18～30的烷氧基取代的化合物，即使进行酸处理也较为稳定，所以特别适合用作本实施方式的有机反应用试剂。
[试剂活性部位]
在所述化学式(1)中，X表示具有选自碳原子、氧原子、硫原子以及氮原子中的一种以上原子的试剂活性部位。此处，X可以具有下述化学式(A)～(M)或(A′)～(M′)所表示的结构。此处，Y为酯键、醚键、酰胺键、氨基键、硫酯键、硫键、脲键、氨基甲酸酯键、或碳酸酯键、或可以具有这些键的碳数为1～10的亚烷基。另外，在式(M)和(M′)中，m和n分别独立地为0或1，Za为氯原子或溴原子，Zb为羟基、氯原子或溴原子。
[化20]
——Y——SH····(A)，      ——SH····(A′)
[化21]
——Y——NH2····(B)，——NH2····(B′)
[化22]
Figure G2007800103222D00131
[化23]
Figure G2007800103222D00132
[化24]
Figure G2007800103222D00133
[化25]
Figure G2007800103222D00134
[化26]
——Y——Br····(G)，     ——Br····(G′)
[化27]
Figure G2007800103222D00141
[化28]
[化29]
Figure G2007800103222D00143
[化30]
Figure G2007800103222D00144
[化31]
Figure G2007800103222D00145
[化32]
Figure G2007800103222D00151
并且，在本实施方式的有机合成用试剂中，优选为R2和R4为二十二烷氧基(C22H45O-)，R1、R3以及R5为氢的化合物。
此外，本实施方式的有机合成用试剂可以为下述化学式(2)所表示的化合物。
[化33]
Figure G2007800103222D00152
即，化学式(2)所表示的化合物是化学式(1)所表示的有机合成用试剂，并且为化学式(1)中的X为羟甲基，R2和R4为二十二烷氧基(C22H45O-)，R1、R3以及R5为氢的有机合成用试剂。
此处，因化学式(2)所表示的化合物具有羟基而表现出亲核性，所以可以用作亲核性清除剂。
[有机合成用试剂的制造方法]
所述式所表示的试剂的制造方法并没有特别的限定，通常可以经由如下的反应来合成。
如可以使没食子酸甲酯那样具有多个酚性羟基的化合物和长链烷基溴，在N，N-二甲基甲酰胺中、在碱性条件下进行反应，而获得具有烷氧基的芳香族化合物。接着，可利用众所周知的方法使酯部位进行官能基转换而衍生成所期望的化合物，或以任意的结合形式与另外制备的试剂部位进行结合而制造本实施方式的试剂。
<有机合成反应方法>
本实施方式的有机合成用试剂，可与不具有疏水性保持基的、以往的液相有机合成反应的试剂相同的使用方法进行利用。即，在将欲使之反应的反应基质溶解或分散在溶剂中的状态下，添加具有疏水性保持基的有机合成用试剂而进行反应。此处，关于反应体系所使用的溶剂，可以将通常的有机溶剂用于反应，但此溶剂中的有机合成用试剂的溶解度越高，反应性越高，因此，优选为选择有机合成用试剂的溶解度高的溶剂。具体而言，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、己烷、环己烷、N，N-二甲基甲酰胺等，但并不特别限定于这些。确认反应进行，可以应用与通常的液相有机合成反应相同的方法。即，可以使用硅胶色谱法、高效液相色谱法等来追踪反应。
[反应工序]
在反应工序中，可以通过使特定的反应基质和有机合成用试剂进行反应，或者通过利用有机合成用试剂来作为特定的化学反应的反应促进剂而获得目标化合物。另外，可以进行用以获得目标化合物的任意化学反应，使过量添加到反应体系中的剩余反应基质或副产物、和有机合成用试剂进行反应。
(作为合成构建单元的有机合成用试剂的用途)
在使用有机合成用试剂作为合成构建单元时，通常考虑例如亲核加成反应、亲核取代反应以及脱水缩合反应等中的作为反应基质的有机合成用试剂的利用。可以用于这种反应的有机合成用试剂并没有特别的限定，例如可列举：在化学式(1)所表示的有机合成用试剂中，X为(A)～(H)或(A′)～(H′)所表示的试剂活性部位的有机合成用试剂。反应所使用的溶剂，如果为此反应中通常可使用的溶剂就可以，但是在本实施方式中，从具有疏水性保持基的有机合成用试剂的溶解性方面来看，可使用四氢呋喃、二氯甲烷、环己烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂等。
(作为反应促进剂的有机合成用试剂的使用)
本实施方式的有机合成用试剂可以用作反应促进剂。所述有机合成用试剂作为反应促进剂时的效果依赖于此有机合成用试剂的试剂活性部位的性质，例如酸性及碱性的程度以及催化剂活性等。具有这种性质的试剂活性部位，可以通过使用合成构建单元而导入到疏水性保持基上。
可以用作反应促进剂的有机合成用试剂并没有特别的限定，例如可列举：在化学式(1)所表示的有机合成用试剂中，X为(I)、(J)、(I′)或(J′)所表示的试剂活性部位的有机合成用试剂。这些有机合成用试剂表现出强碱性，并捕获反应基质所具有的活性氢，由此促进亲核反应、脱保护反应、羧酸的酯化反应、活性亚甲基的烷基化反应、仲胺的烷基化反应、酚的烷基化反应、以及硫醇的烷基化反应等。
(脱保护反应的促进)
具有强碱性的有机合成用试剂，例如可以用于已知为氨基的保护基的Fmoc基(9-芴基甲氧羰基)的脱保护反应等，但并不特别限定于这些反应。反应中所使用的溶剂，如果为通常可以用于此反应的溶剂，则可为任意溶剂，在本实施方式中，从具有疏水性保持基的有机合成用试剂的溶解性方面来看，可以使用四氢呋喃、二氯甲烷、环己烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂等。
至于反应中所使用的有机合成用试剂的添加量，考虑到此有机合成用试剂在所使用的溶剂中的溶解度、此碱中的酸碱平衡常数、此反应的化学计量比等，本领域内的普通技术人员可适当设定，通常优选为添加理论上所必需的当量的1倍～5倍。
另外，具有强碱性的有机合成用试剂，与促进脱保护反应同样地可以用于促进亲核反应、脱保护反应、羧酸的酯化反应、活性亚甲基的烷基化反应、胺的烷基化反应、酚的烷基化反应、以及硫醇的烷基化反应等。在这些情况下，可以使用与促进脱保护反应中所用的溶剂相同的溶剂，另外可通过添加与促进脱保护反应中所用的有机合成用试剂的添加量相同的添加量的有机合成用试剂来促进反应。
(作为缩合剂的有机合成用试剂的用途)
本实施方式的有机合成用试剂可以用作缩合剂。例如可以使用有机合成用试剂来作为代替光延反应中众所周知的脱水缩合反应所必需的三苯基膦或偶氮二羧酸二乙酯的缩合剂。这种有机合成用试剂，例如可列举：在化学式(1)所表示的有机合成用试剂中，X为(K)、(L)、(K′)或(L′)所表示的试剂活性部位的有机合成用试剂。
可以用于本实施方式的脱水缩合反应并没有特别的限定，例如可列举酯合成反应、酰胺合成反应以及醚合成反应。可以用于反应的溶剂，如果是通常可以用于此反应的溶剂，则并没有特别的限定，在本实施方式中，从具有疏水性保持基的有机合成用试剂的溶解性方面来看，可使用四氢呋喃、二氯甲烷、环己烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂等。
至于反应中所使用的有机合成用试剂的添加量，例如在光延反应时，考虑到此有机合成用试剂在所用的溶剂中的溶解度以及光延反应的化学计量比等，本领域内的普通技术人员可以适当设定，在添加有机合成用试剂作为三苯基膦的代替物质时，相对于经脱水的羟基1当量，优选为添加1当量～5当量有机合成用试剂，在添加有机合成用试剂作为偶氮二羧酸二乙酯的替代物质时，相对于经脱水的羟基1当量，优选为添加1当量～5当量有机合成用试剂。
(作为亲核性清除剂以及亲电子性清除剂的有机合成用试剂的使用)
通过将本实施方式的有机合成用试剂用作亲核性清除剂以及亲电子性清除剂，可捕获过量添加而在反应液中残留的未反应的亲电子试剂、以及亲核试剂，以及在化学反应中生成为副产物并具有亲电子性以及亲核性的化合物。或者，在将本实施方式的有机合成用试剂用作亲核性清除剂以及亲电子性清除剂时，也可结合未反应的反应基质而在有机合成用试剂上进行化学反应。可以用于这种反应的有机合成用试剂并没有特别的限定，例如可列举：在化学式(1)所表示的有机合成用试剂中，如果为亲核性清除剂，则X为(A)～(C)或(A′)～(C′)所表示的试剂活性部位的有机合成用试剂，如果为亲电子性清除剂，则X为(D)～(H)以及(M)、或(D′)～(H′)以及(M′)所表示的试剂活性部位的有机合成用试剂。
至于反应中所用的有机合成用试剂的添加量，考虑到此有机合成用试剂对所用的溶剂中的溶解度、以及所捕获的化合物的亲电子性以及亲核性等，本领域人员可以适当确定，相对于所预测的亲核性或亲电子性反应基质的残留量1当量，优选为添加1当量～5当量的有机合成用试剂。
在将本实施方式的有机合成用试剂用作亲核性清除剂时，例如可列举如下的应用方式来作为一个例子。
即，在N，N-二甲基甲酰胺/丙腈混合溶剂中，利用活化氨基酸进行肽合成反应时，相对于肽的N末端的氨基，添加过量的活化氨基酸从而形成肽键。反应体系内所残留的剩余活化氨基酸具有亲电子性，所以通过添加化学式(2)所示的化合物，可以容易地与其形成酯键。反应后，通过添加环己烷等溶剂，可以从酰胺层回收结合了活性氨基酸的亲核性清除剂，并且在反应体系内残留在反应前的肽的N末端加成一个氨基酸残基而成的肽。
(作为肽合成用试剂的有机合成用试剂的使用)
在本实施方式的有机合成用试剂中，化学式(1)所表示的有机合成用试剂中，X为(M)或(M′)所表示的有机合成用试剂可以用作亲电子性清除剂，特别是可以用作肽合成用试剂。在用作肽合成用试剂时，化学式(M)和(M′)所表示的试剂活性部位中的与羟基结合的碳原子、以及不直接结合在苯环上的卤素原子所结合的碳原子具有亲电子性，所以可以与氨基酸的羧基结合，并且可以以此有机合成用试剂结合有羧基的状态下，依序结合活性化氨基酸而进行肽合成反应。
结束肽合成反应、并从反应体系分离的有机合成用试剂，通过加入酸可以容易地仅将肽取出。此处，具有试剂活性部位(M)和(M′)的有机合成用试剂，在使氨基酸结合于此有机合成用试剂时不会使羰基活性化，并且不会生成具有会使α碳消旋化的恶唑酮骨架的中间体，因此在肽合成过程中不会引起肽的消旋化。
另外，具有试剂活性部位(M)和(M′)的有机合成用试剂的用途，当然不限定于作为肽合成用试剂的用途。具体而言，例如可列举使具有此试剂活性部位的有机合成用试剂与目标化合物进行反应而用作疏水性保护基的用途。可以用作这种疏水性保护基的有机合成用试剂也属于本发明的范围。
(作为金属配位体的有机合成用试剂的使用)
通过将有机合成用试剂用作金属配位体，有机合成用试剂可以发生配位而捕获作为催化剂等而添加到反应体系中的金属离子。这种可以用于反应的有机合成用试剂并没有特别的限定，例如可列举：在化学式(1)所表示的有机合成用试剂中，X为(K)或(K′)所表示的试剂活性部位的有机合成用试剂。
至于反应中所用的有机合成用试剂的添加量，考虑到此有机合成用试剂对溶剂中的溶解度以及此金属离子的通常的配位数等，本领域内的普通技术人员可适当设定，但是相对于所添加的金属离子1当量，优选为添加1当量～5当量的有机合成用试剂。
另外，在将有机合成用试剂用作亲核性清除剂、亲电子性清除剂以及金属配位体使用时，可以在捕获剩余的化合物等的反应之前的化学反应中，使用通常可以用于此反应的溶剂，在本实施方式中，从具有疏水性保持基的有机合成用试剂的溶解性方面来看，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷、环己烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂等溶剂。
[分离工序]
本实施方式的有机合成用试剂，对所溶解的溶液组成和/或温度的变化的反应敏锐而析出结晶。因此，通过使用使溶液的组成和/或温度发生变化的方法，可使有机合成用试剂析出结晶。另外，有机合成用试剂的分离工序也可添加不与反应工序中所使用的反应用溶剂混合，而是可以容易地溶解有机合成用试剂的分离用溶剂，来进行液-液萃取分离。
(通过使溶液组成发生变化来进行分离)
使溶液组成发生变化的优选方法例如可列举在反应溶液中添加有机合成用试剂的不良溶剂的方法。此处，通过在反应用溶剂中添加亲和性高的溶剂，液相不会发生相分离，因此可以容易地使溶液组成发生变化。不良溶剂可使用任意溶剂，并且可使用与用作反应用溶剂的溶剂相同的溶剂以及与反应用溶剂不同的溶剂。例如，在将二氯甲烷、四氢呋喃以及乙醚等用作反应用溶剂时，可将乙腈、N，N-二甲基甲酰胺以及甲醇等用作不良溶剂。通过在反应用溶剂中添加不良溶剂，溶液的极性升高，可以使有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂析出结晶而进行固液分离。固液分离时，例如虽可使用如桐山漏斗般的吸滤器，但为了将具有疏水性保持基的试剂和产物彻底分离，也可使用十八烷基硅烷化(ODS)硅胶过滤器或ODS短柱(short column)等。
(通过浓缩溶液来进行分离)
使溶液组成发生变化的另一个优选方法例如可列举对溶解有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂的溶液的溶剂进行浓缩的方法。此处，所谓浓缩是指将溶剂的一部分蒸馏除去。在将溶剂蒸馏除去时，优选为在有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂析出结晶、且合成的目标化合物不在析出结晶的范围内，将溶剂蒸馏除去。对于这种条件，考虑到有机合成用试剂的添加量、或者目标化合物的推测产量、各化合物的溶解度等，本领域内的普通技术人员可适当设定。
(使溶液温度发生变化来进行分离)
在分离工序中，通过使溶液温度发生变化，可以使有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂析出结晶，从而进行分离。在本实施方式中，优选使用使溶液温度发生变化的方法，如果为使有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂溶解的溶液的温度发生变化的方法，则并没有特别的限定。具体而言，可列举将溶液冷却的方法。例如在将环己烷用作反应用溶剂时，可通过冷却到5℃以下，而使有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂析出结晶。另外，在将N，N-二甲基甲酰胺用作反应用溶剂时，在反应工序中，通过加热来提高有机合成用试剂的溶解度，并在反应后进行冷却，由此可以使有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂析出结晶。
在使溶液组成或溶液温度发生变化而使有机合成用试剂析出结晶时，通过添加十八烷基硅烷化硅胶、玻璃珠等来作为结晶化的核，从而可以容易地形成结晶。
(通过液-液萃取分离来进行分离)
在分离工序中，添加在反应工序中并不与溶解有机合成用试剂的反应用溶剂混合，有机合成用试剂的溶解度大于在反应用溶剂中的有机合成用试剂的溶解度的分离用溶剂，由此可以使有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂溶解在分离用溶剂中。利用分液漏斗将此溶解有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂的分离用溶剂分离，由此可以从反应用溶剂中容易地分离有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂。
用于本实施方式的分离用溶剂并没有特别的限定，在将乙腈、丙腈以及N，N-二甲基甲酰胺等用作反应用溶剂时，例如可使用环己烷以及癸烷等。
即，例如将N，N-二甲基甲酰胺用作反应用溶剂时，在化学反应完毕后向反应体系中添加环己烷来作为分离用溶剂，并进行加热，接着进行冷却，由此可以将有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂选择性分配到环己烷相中。利用分液漏斗分离环己烷相，由此可获得除去了有机合成用试剂以及反应后的有机合成用试剂的N，N-二甲基甲酰胺溶液。
另外，在本实施方式的有机合成反应方法中，在将有机合成用试剂分离后，进一步进行将有机合成用试剂与结合于反应活性部位的原子团分离的操作，可以分离出经分离的原子团。此时，在分离有机合成用试剂和结合在反应活性部位上的原子团时可使用的试剂可列举：三氟乙酸以及盐酸等酸，氢氧化钠等碱，以及钯等用于氢化反应的催化剂。其中，可优选使用三氟乙酸。
[实施例]
以下，通过实施例对本发明加以说明，但本发明并不受以下的实施例任何限定。
<实施例1：具有疏水性保持基的胺的合成>
将1g的2，4-二羟基苯甲醛、8.4g的1-溴二十二烷、以及6g的碳酸钾溶解到20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气流、80℃下反应8小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，在反应液中添加20ml的甲苯以及10ml的水，并于80℃下搅拌5分钟。利用分液漏斗分取甲苯层并将溶剂蒸馏除去后，添加50ml的甲醇而使结晶析出。利用桐山漏斗吸滤此溶液而获得6.97g的粗结晶。在70℃下使粗结晶溶解于200ml的己烷中，并在室温下进行重结晶后，利用桐山漏斗再次吸滤，获得4.7g的目标化合物3。产率为85％。化合物3为2，4-双(二十二烷氧基)苯甲醛。
分取1.9g的化合物3，将其溶解于二氯甲烷中，添加500mg的羟胺盐酸盐、过量的三乙胺，并在室温下反应6小时。反应完毕后，将溶液浓缩并添加50ml的乙腈而使产物结晶化。利用桐山漏斗对此溶液进行吸滤而获得1.9g的化合物4。产率为98％。化合物4为2，4-双(二十二烷氧基)苯甲醛肟。
接着，分取770mg的化合物4，将其溶解于四氢呋喃，在室温下添加150mg的氢化铝锂并搅拌后进行加热回流。利用薄层色谱确认反应完毕后，添加5ml的甲醇、50ml的甲苯，利用1N盐酸水溶液清洗有机层，再用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，然后用饱和食盐水进行清洗。分取有机层并将溶剂减压蒸馏除去后，添加50ml的甲醇而使结晶析出。利用桐山漏斗对此溶液进行吸滤而获得719mg的化合物5。产率为95％。化合物5为(2，4-双(二十二烷氧基)苯基)甲胺。
以上的反应如下所示。
[化34]
Figure G2007800103222D00221
[化合物3的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ:10.32(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.62Hz)，6.50(1H，dd，J＝8.62，2.20Hz)，6.41(1H，d，J＝2.20Hz)，4.04(1H，d，J＝6.60Hz)，3.99(1H，d，J＝6.60Hz)，1.81(4H，m)，1.51-1.18(76H，m)，0.88(6H，t，J＝6.60Hz)
[化合物4的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ:8.45(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.40Hz)，6.46(1H，dd，J＝8.40，2.20Hz)，3.96(2H，t，J＝6.42Hz)，3.95(2H，t，J＝6.42Hz)，1.78(4H，m)，1.50-1.15(76H，m)，0.88(6H，t，J＝6.80Hz)
[化合物5的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ:8.45(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.40Hz)，6.46(1H，dd，J＝8.40，2.20Hz)，3.96(2H，t，J＝6.42Hz)，3.95(2H，t，J＝6.42Hz)，1.78(4H，m)，1.50-1.15(76H，m)，0.88(6H，t，J＝6.80Hz)
<实施例2：具有疏水性保持基的异氰酸酯的合成>
将371mg(0.4mmol)的3，4，5-三(十八烷氧基)苯甲酸溶解于5ml的甲苯中，并将其与412mg(1.50mmol)的叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、30mg(0.4mmol)的三乙胺混合。将其在室温下搅拌3小时后，加热到90℃，进一步使其反应3.5小时。反应完毕后，添加乙腈，使结晶析出后，利用桐山漏斗吸滤而获得333mg的化合物6。产率为90％。化合物6为5-异氰酸酯基-1，2，3-三(十八烷氧基)苯。
以上的反应如下所示。
[化35]
Figure G2007800103222D00231
[化合物6的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ:6.20(2H，s)，3.98-3.92(6H，m)，1.82-1.69(6H，m)，1.49-1.23(84H，m)，0.88(9H，t，J＝6.60Hz)
<实施例3：具有疏水性保持基的氯甲酸酯的合成>
将4.43g的3，5-双(二十二烷氧基)苯甲酸甲酯溶解于100ml的四氢呋喃中，投入240mg的氢化铝锂，并在室温下进行搅拌。利用薄层色谱确认反应完毕后，添加1ml的甲醇使反应停止。然后添加30ml的1N盐酸，进一步将萃取的有机层利用30ml的1N盐酸清洗2次、用30ml的饱和碳酸氢钠水溶液清洗1次、利用30ml的饱和食盐水清洗2次，并利用硫酸镁使其干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，添加100ml的甲醇使结晶析出，并用桐山漏斗进行吸滤而获得3.62g的化合物7。产率为80％。化合物7为3，5-双(二十二烷氧基)苄醇。
在甲苯50ml中溶解5g的化合物7，并添加4.86g的三光气，在氮气流下搅拌2小时而使其反应。然后，将反应液加热到40℃，进一步搅拌1小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，使用真空泵在40℃、3mmHg下干燥2小时而获得5.1g的化合物8。产率为94％。化合物8为3，5-双(二十二烷氧基)苄氧甲酰氯。
以上的反应如下所示。
[化36]
Figure G2007800103222D00241
[化合物7的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ:6.49(2H，d，J＝2.20Hz)，6.37(1H，t，J＝2.20Hz)，4.60(2H，s)，3.92(4H，t，J＝6.60Hz)，1.76(4H，m)，1.49-1.18(76H，m)，0.88(6H，t，J＝6.60Hz)
[化合物8的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ:6.49(2H，d，J＝2.20Hz)，6.45(1H，t，J＝2.20Hz)，5.20(2H，s)，3.93(4H，t，J＝6.79Hz)，1.76(4H，m)，1.52-1.13(76H，m)，0.88(6H，t，J＝6.97Hz)
<实施例4：具有疏水性保持基的氨基甲酸酯的合成>
分取756mg(1.0mmol)的实施例3中所合成的化合物7，并使其溶解于20ml的二氯甲烷中。于其中添加810mg(5.0mmol)的1，1′-羰基二咪唑，并在室温下搅拌4小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，将溶剂在减压下蒸馏除去，并添加乙腈而进行结晶化。使用桐山漏斗对其进行吸滤，获得850mg的化合物9。产率为99％。化合物9为1H-咪唑-1-甲酸-3，5-双(二十二烷氧基)苄酯。
以上的反应如下所示。
[化37]
Figure G2007800103222D00251
[化合物9的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ:8.15(1H，m)，7.44(1H，m)，7.06(1H，m)，6.53(2H，d，J＝2.21Hz)，6.46(1H，t，J＝2.21Hz)，5.32(2H，s)，3.93(4H，t，J＝6.42Hz)，1.75(4H，m)，1.49-1.16(76H，m)，0.88(6H，t，J＝6.97Hz)
<实施例5：具有疏水性保持基的溴化物的合成>
在经过干燥的茄形烧瓶中，投入915.0mg(1mmol)的3，4，5-三(十八烷氧基)苄醇，使其溶解于10ml的二氯甲烷中。于其中添加406.3mg(1.5mmol)的三溴化磷，并在室温下搅拌3小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，添加1ml的水使试剂失活。然后，利用己烷进行液-液萃取，接着利用饱和食盐水进行清洗而获得有机相。在减压下将溶剂从有机相中蒸馏除去，使用桐山漏斗进行吸滤，获得988.1mg的化合物10。产率为99％。化合物10为3，4，5-三(十八烷氧基)苄基溴。
以上的反应如下所示。
[化38]
Figure G2007800103222D00252
[化合物10的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ:6.57(2H，s)，4.43(2H，s)，3.98-3.92(6H，m)，1.82-1.69(6H，m)，1.50-1.42(6H，m)，1.33-1.23(84H，m)，0.88(9H，t，J＝7.0Hz)
红外线吸收光谱(KBr)δ2954，2920，2848，1591，1504，1466，1441，1394，1246，1213，1115(单位：cm-1)
<实施例6：具有疏水性保持基的碱性化合物的合成>
在经过干燥的茄形烧瓶中，分取1.46g(1.5mmol)的实施例5中所合成的化合物10，并溶解于20ml的N，N-二甲基甲酰胺中。于其中添加443.1mg(2当量)的碳酸钾、369.4mg(1当量)的四丁基碘化铵、1.05g(5当量)的1，5，7-三氮杂双环[4，4，0]癸-5-烯，并在80℃下搅拌4小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，先用己烷、接着用饱和食盐水进行液-液萃取，而获得有机相。在减压下将此有机相蒸馏除去，添加甲醇使其结晶化，并使用桐山漏斗进行吸滤，而获得1.3g的化合物11。产率为84％。化合物11为1-(3，4，5-三(十八烷氧基)苄基)-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶。
以上的反应如下所示。
[化39]
Figure G2007800103222D00261
[化合物11的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ:6.46(2H，s)，4.49(2H，s)，3，94(4H，t，J＝6.6)，3.91(2H，t，J＝6.6)，3.41(2H，t，J＝5.5)，3.18(2H，t，J＝5.9)，3.13(2H，t，J＝5.9)，3.03(2H，t，J＝5.9)，1.89(4H，m)，1.79-1.70(6H，m)，1.48-1.43(6H，m)，1.35-1.21(84H，m)，0.87(9H，t，J＝7)
红外线吸收光谱(KBr)：2954，2916，2850，1593，1504，1468，1435，1381，1228，1115，835(单位：cm-1)
<实施例7：具有疏水性保持基的三苯基膦的合成>
分取756mg(1.0mmol)的实施例3中所合成的化合物7，使其溶解于20ml的二氯甲烷中。于其中添加612mg(2.0mmol)的4-(二苯基膦基)苯甲酸、25mg(0.2mmol)的二甲氨基吡啶、631mg(5.0mol)的二环己基碳二亚胺，并在室温下搅拌4小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，在减压下将溶剂蒸馏除去，并添加乙腈进行结晶化，使用桐山漏斗进行吸滤，获得1.0g的化合物12。产率为96％。化合物12为4-(二苯基膦基)苯甲酸-3，5-双(二十二烷氧基)苄酯。
以上的反应如下所示。
[化40]
[化合物12的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ:8.00(2H，dd，J＝1.28Hz)，7.39-7.27(12H，m)，6.53(2H，d，J＝2.01Hz)，6.41(1H，t，J＝2.01Hz)，5.26(2H，s)，3.92(4H，m)，1.75(4H，m)，1.49-1.14(76H，m)，0.88(6H，t，J＝6.97Hz)
<实施例8：具有疏水性保持基的偶氮二羧酸酯的合成>
分取850mg(1.0mmol)的实施例4中所合成的化合物9，使其溶解于10ml的甲苯中。于其中添加312mg(3.0mmol)的肼基甲酸乙酯、303mg(3.0mmol)的三乙胺，加热到120℃并搅拌18小时。反应完毕后，将溶剂蒸馏除去并添加100ml的乙腈，对析出的结晶进行吸滤，而获得798mg的化合物13。产率为90％。接着，分取888mg(1.0mmol)的化合物13，使其溶解于10ml的二氯甲烷后，添加644mg(2.0mmol)的乙酸碘苯，并在室温下搅拌3小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，在减压下将溶剂蒸馏除去，并添加100ml的乙腈使其析出结晶。使用桐山漏斗进行吸滤而分离结晶，获得620mg的化合物14。产率为70％。化合物13为1-(3，5-双(二十二烷氧基)苄基)-2-乙基肼-1，2-二甲酸酯。化合物14为1-(3，5-双(二十二烷氧基)苄基)-2-乙基二氮烯-1，2-二甲酸酯。
以上的反应如下所示。
[化41]
Figure G2007800103222D00281
[化合物13的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ:6.45(2H，d，J＝2.20Hz)，6.37(1H，t，J＝2.20Hz)，5.07(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.34Hz)，3.89(4H，t，J＝6.60Hz)，1.73(4H，m)，1.46-1.14(76H，m)，0.86(6H，t，J＝6.60Hz)
[化合物14的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ:6.52(2H，d，J＝2.20Hz)，6.39(1H，t，J＝2.20Hz)，5.32(2H，s)，4.49(2H，m)，3.89(4H，m)，1.73(4H，m)，1.46-1.14(76H，m)，0.86(6H，t，J＝6.60Hz)
<实施例9：使用具有疏水性保持基的异氰酸酯的4-氯苄基胺的清除>
将141mg(1.0mmol)的4-氯苄基胺和183mg(1.0mmol)的N-(4-氯苄基)乙酰胺溶解于20ml的二氯甲烷中。向溶液中添加1.0g(1.1mmol)的实施例2中所合成的化合物6，并搅拌10分钟后，添加50ml的乙腈。在室温、减压下将二氯甲烷蒸馏除去后，利用桐山漏斗将结晶过滤。如果将滤液减压蒸馏除去，则可定量回收N-(4-氯苄基)乙酰胺，结晶为化合物15。化合物15为1-(4-氯苄基)-3-(3，4，5-三(十八烷氧基)苯基)脲。
以上的反应如下所示。
[化42]
Figure G2007800103222D00282
[化合物15的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ:7.10(4H，m)，6.45(2H，s)，6.39(2H，m)，3.90(6H，m)，1.77(6H，m)，1.53-1.17(90H，m)，0.86(6H，t，J＝6.60Hz)
<实施例10：使用具有疏水性保持基的碱的哌嗪二酮合成反应>
将3，4，5-三(十八烷氧基)苄基-1-(2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸酯278mg(0.2mmol)溶解于20ml的二氯甲烷中。于其中添加205mg(0.2mmol)实施例6中所合成的化合物11，并搅拌7小时。于反应液中添加50ml的乙腈。在室温、减压下将二氯甲烷蒸馏除去后，利用桐山漏斗将结晶过滤。将滤液减压蒸馏除去，而获得35.1mg的哌嗪二酮。产率为72％。
<比较例1：使用承载在聚苯乙烯上的碱的哌嗪二酮合成反应>
将278mg(0.2mmol)的3，4，5-三(十八烷氧基)苄基-1-(2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-苯基丙酰基)吡咯啶-2-甲酸酯溶解于20ml的二氯甲烷中。于其中添加600mg(根据氨基换算为1.2mmol)的“TBD-甲基聚苯乙烯”(NovaBiochem公司制造)，并搅拌21小时。将反应液过滤，并将溶剂蒸馏除去后，添加50ml的乙腈。利用桐山漏斗将结晶过滤后，并将滤液减压蒸馏除去，获得18.5mg的哌嗪二酮。产率为38％。
<比较例2：使用承载在硅胶上的碱的哌嗪二酮合成反应>
将278mg(0.2mmol)的3，4，5-三(十八烷氧基)苄基-1-(2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸酯溶解于20ml的二氯甲烷中。于其中添加1200mg(根据氨基换算，为1.2mmol)的“Si-TBD”(Sigma-Aldrich公司制造)，并搅拌21小时。将反应液过滤，并将溶剂蒸馏除去后，添加50ml的乙腈。利用桐山漏斗将结晶过滤后，将滤液减压蒸馏除去，而获得7.3mg的哌嗪二酮。产率为15％。
实施例10、比较例1、以及比较例2的反应如下所示。
[化43]
实施例10、比较例1、以及比较例2的产率的比较示于表1。
[表1]
 
实施例10 比较例1 比较例2
碱试剂量(当量) 1 6 6
反应时间(小时) 7 21 21
产率(％) 72 38 15
<实施例11：使用具有疏水性保持基的偶氮二羧酸酯的光延反应>
在茄形烧瓶中投入16mg(0.1mmol)的2-(4-甲氧基苯基)乙酸、7mg(0.11mmol)的异丙醇，使其溶解于5ml的四氢呋喃中。于其中添加52mg(0.2mmol)的三苯基膦、177mg(0.2mmol)的实施例8中所合成的化合物14，并在室温下搅拌24小时。在减压下将溶剂蒸馏除去，添加乙腈，并利用填充有十八烷基硅烷化硅的注射器进行过滤，而从滤液中获得16.7mg的2-(4-甲氧基苯基)乙酸异丙酯。产率为70％。
以上的反应如下所示。
[化44]
Figure G2007800103222D00301
<实施例12：肽合成反应>
将785mg(1.0mmol)的3，5-双(二十二烷氧基)苯甲酸甲酯溶解于20ml的四氢呋喃中，添加18ml(9当量)的4-氯苯基溴化镁四氢呋喃溶液，在76℃下搅拌2小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，添加30ml的1N盐酸使反应停止。然后利用30ml的己烷萃取3次，接着将所获得的有机相利用30ml的1N盐酸清洗1次、利用饱和碳酸氢钠水溶液清洗1次、利用饱和食盐水清洗1次，并用硫酸镁进行干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，于其中添加甲醇100ml而使结晶析出，使用桐山漏斗进行吸滤，而获得780mg的化合物16。产率为80％。化合物16为3，5-双(二十二烷氧基)苯基-4，4-二氯苯基醇。
[化45]
Figure G2007800103222D00311
[化合物16的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.30-7.26(4H，m)，7.23-7.17(4H，m)，6.44-6.32(2H，m)，6.32-6.30(1H，m)，3.84(4H，t，J＝6.6Hz)，1.67-1.63(4H，m)，1.27-1.24(76H，m)，0.88(6H，t，J＝7.0Hz)
将294mg(0.3mmol)的化合物16溶解于5ml的二氯甲烷中，添加1ml的乙酰氯，并在45℃下反应1小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，通过进行减压蒸留而将溶剂蒸馏除去，并获得结晶物(化合物17)。将此处所得的结晶溶解于10ml的二氯甲烷中，添加180mg的Fmoc-Cys(tBu)-OH(1.5当量)、262μl的二异丙基乙胺(5当量)，并在0℃下反应30分钟。利用薄层色谱确认反应完毕后，添加500μl的二氮杂双环十一烯，进一步反应10分钟。再次利用薄层色谱确认反应完毕后，于其中添加100ml的乙腈，将溶液一点一点地减压蒸馏除去，由此使结晶析出，并使用桐山漏斗进行吸滤而获得结晶物。
将此处所得的结晶物溶解于10ml的二氯甲烷中，添加175mg的Fmoc-Phe-OH(1.5当量)、188μl的二异丙基碳二酰亚胺(4当量)、162mg的1-羟基苯并三唑(4当量)，并在室温下反应1小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，于其中添加100ml的乙腈，将溶液一点一点地减压蒸馏除去，由此使结晶析出，并使用桐山漏斗进行吸滤而获得371mg的化合物18。总产率为83％。将此处所获得的结晶物溶解于10ml预先制备的0.1％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中，使其反应1小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，于其中添加100ml的乙腈，并将溶液一点一点地减压蒸馏除去，由此使结晶析出，并使用桐山漏斗进行吸滤。通过将所得的溶液减压蒸馏除去，而获得目标化合物即Fmoc-Phe-Cys(tBu)-OH(化合物19)。另外，目标产物的确认，可通过质谱分析器来进行。化合物17为氯-3，5-双(二十二烷氧基)苯基-4，4-二氯苯基甲烷。
[化46]
[化合物17的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.36-7.06(8H，m)，6.45-6.20(3H，m)，4.01-3.59(4H，m)，1.83-1.49(4H，m)，1.40-1.10(76H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)
[化合物19的结构分析]
HRMS m/z(ESI)以[M+H]+547.2267计算，结果为547.2274
<实施例13：具有三苯甲基的有机合成用试剂的合成>
将1570mg(2.0mmol)的3，5-双(二十二烷氧基)苯甲酸甲酯溶解于30ml的四氢呋喃中，添加9ml(9当量)的苯基溴化镁四氢呋喃溶液，并在76℃下搅拌2小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，添加40ml的1N盐酸使反应停止。然后使用30ml的己烷萃取3次，接着将萃取后的有机相利用30ml的1N盐酸清洗1次、利用饱和碳酸氢钠水溶液清洗1次、利用饱和食盐水清洗1次，并用硫酸镁进行干燥。将溶剂的一部分减压蒸馏除去后，于溶液中添加100ml的甲醇而使结晶析出，使用桐山漏斗进行吸滤，获得1456mg的化合物20。产率为80％。化合物20为3，5-双(二十二烷氧基)苯基-二苯基醇。
[化47]
Figure G2007800103222D00322
[化合物20的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70-6.80(10H，m)，6.45-3.38(2H，m)，6.38-6.34(1H，m)，3.84(4H，t，J＝6.6Hz)，1.74-1.56(4H，m)，1.50-1.10(76H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)
将1000mg(1.1mmol)的化合物20溶解于30ml的二氯甲烷中，添加234μl(3.3mmol)的亚硫酰氯，并在室温下反应1小时。利用薄层色谱确认反应完毕后，将溶剂减压蒸馏除去，定量获得结晶物(化合物21)。化合物21为氯-3，5-双(二十二烷氧基)苯基-二苯基甲烷。
[化48]
Figure G2007800103222D00331
[化合物21的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.33-7.22(10H，m)，6.40-6.30(3H，m)，3.83(4H，t，J＝6.6Hz)，1.80-1.60(4H，m)，1.50-1.10(76H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)
<实施例14：具有三苯甲基的有机合成用试剂与氨基酸的反应>
将513mg(3.3mmol)的H-Ser-OMe(丝氨酸甲酯)溶解于20ml的二氯甲烷。此处，于溶液中添加1150μl(6.6mmol)的二异丙基乙胺，同时全量添加实施例13中所合成的化合物21，并搅拌30分钟。利用薄层色谱确认反应完毕后，添加100ml的乙腈，并在室温下将二氯甲烷减压蒸馏除去。使用桐山漏斗对其进行吸滤，由此定量获得结晶物(化合物22)。化合物22为2-((3，5-双(二十二烷氧基)苯基)-二苯基甲基)氨基-3-羟基丙酸甲酯。
[化49]
[化合物22的结构分析]
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.60-7.10(10H，m)，6.64-6.60(2H，m)，6.29-6.25(1H，m)，3.82(4H，t，J＝6.6Hz)，3.78-3.60(2H，m)，3.60-3.50(1H，m)，3.32(3H，s)，1.74-1.56(4H，m)，1.50-1.10(76H，m)，0.88(6H，t，J＝6.6Hz)
[产业上的可利用性]
本发明的有机合成用试剂以及有机合成反应方法，可促进通过化合物库的合成等而对医药品等所进行的研究开发，另外可以有助于生物化学工业或化学工业的技术革新。因为可以有效地利用、回收试剂，本发明所以可以成为有助于绿色化学的发展的革新性技术。

Claims (2)

1.一种有机合成用试剂，其具有随着溶液组成和/或溶液温度的变化而从液相状态可逆地变化为固相状态的性质，以下述化学式(2)来表示，并且可用于有机合成反应，
[化11]
2.一种有机合成反应方法，其是使用权利要求1所述的有机合成用试剂的有机合成反应方法，其包括：
在所述化学式中的试剂活性部位参与反应的反应体系中，使所述有机合成用试剂溶解而进行反应的反应工序；
然后，使所述有机合成用试剂以及反应后的所述有机合成用试剂分离的分离工序。
CN2007800103222A 2006-03-24 2007-02-19 有机合成用试剂、以及使用该试剂的有机合成反应方法 Active CN101405240B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006084019 2006-03-24
JP084019/2006 2006-03-24
PCT/JP2007/052996 WO2007122847A1 (ja) 2006-03-24 2007-02-19 有機合成用試薬、及び当該試薬を用いた有機合成反応方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101405240A CN101405240A (zh) 2009-04-08
CN101405240B true CN101405240B (zh) 2012-07-25

Family

ID=38624764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800103222A Active CN101405240B (zh) 2006-03-24 2007-02-19 有机合成用试剂、以及使用该试剂的有机合成反应方法

Country Status (8)

Country Link
US (2) US8093435B2 (zh)
EP (1) EP2003104B1 (zh)
JP (2) JPWO2007122847A1 (zh)
CN (1) CN101405240B (zh)
AU (1) AU2007242276A1 (zh)
DK (1) DK2003104T3 (zh)
ES (1) ES2546808T3 (zh)
WO (1) WO2007122847A1 (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2003104T3 (en) * 2006-03-24 2015-08-10 Jitsubo Co Ltd Reagents for organic synthesis and method for organic synthesis reaction with the reagent
WO2010104169A1 (ja) 2009-03-12 2010-09-16 味の素株式会社 フルオレン化合物
JP5768712B2 (ja) 2009-03-30 2015-08-26 味の素株式会社 ジフェニルメタン化合物
US8859732B2 (en) * 2009-12-25 2014-10-14 Ajinomoto Co., Inc. Benzylic compound
DK2612845T3 (da) 2010-08-30 2020-11-02 Ajinomoto Kk Aromatisk forbindelse som indeholder specifik forgrening
CN103415530A (zh) 2011-03-09 2013-11-27 Jitsubo株式会社 新型的含有非肽性交联结构的交联肽、以及该交联肽的合成方法和用于该方法的新型有机化合物
DK2711370T3 (en) 2011-05-17 2018-02-26 Ajinomoto Kk PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OLIGONUCLEOTIDES
JP6112011B2 (ja) * 2011-05-31 2017-04-12 味の素株式会社 ペプチドの製造方法
JP6011528B2 (ja) 2011-05-31 2016-10-19 味の素株式会社 ペプチドの製造方法
CN102584546A (zh) * 2011-09-26 2012-07-18 盘锦兴福化工有限公司 2,3—二氟苯乙醚的合成方法
US9057712B1 (en) 2011-10-27 2015-06-16 Copilot Ventures Fund Iii Llc Methods of delivery of encapsulated perfluorocarbon taggants
US10214555B2 (en) 2012-11-14 2019-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limitjed Method for liquid-phase synthesis of nucleic acid
US9504747B2 (en) 2013-03-08 2016-11-29 Novartis Ag Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
KR102255108B1 (ko) 2013-03-08 2021-05-24 노파르티스 아게 활성제의 전달을 위한 지질 및 지질 조성물
EP3015467A4 (en) 2013-05-24 2016-11-02 Ajinomoto Kk PROCESS FOR THE PRODUCTION OF MORPHOLINO-OLIGONUCLEOTIDE
US9365615B2 (en) 2013-09-09 2016-06-14 Jitsubo Co., Ltd. Cross-linked peptides containing non-peptide cross-linked structure, method for synthesizing cross-linked peptides, and novel organic compound used in method
JP6733554B2 (ja) 2015-01-21 2020-08-05 味の素株式会社 沈殿促進剤およびそれを用いる沈殿化方法
US11098078B2 (en) 2015-03-04 2021-08-24 Jitsubo Co., Ltd. Peptide synthesis method
KR101889893B1 (ko) * 2015-06-12 2018-08-22 애니젠 주식회사 선별적 용해도를 갖는 트리페닐메탄 유도체 및 그의 용도
WO2018088527A1 (ja) 2016-11-11 2018-05-17 積水メディカル株式会社 新規トリチル保護剤
CN111757880A (zh) * 2017-11-07 2020-10-09 拜耳动物保健有限责任公司 用于合成环状缩肽的方法
EP3480195A1 (en) 2017-11-07 2019-05-08 Bayer Animal Health GmbH Method for the synthesis of cyclic depsipeptides
EP3778621B1 (en) 2018-04-13 2023-08-23 Jitsubo Co., Ltd. Peptide synthesis method
WO2020159837A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Gap Peptides Llc Synthesis strategy for gap protecting group
CN113039193A (zh) 2018-11-16 2021-06-25 味之素株式会社 具有分子内s-s键的环化肽的制造方法
KR20210121181A (ko) 2019-02-28 2021-10-07 후지필름 가부시키가이샤 펩타이드 화합물의 제조 방법, 보호기 형성용 시약, 및 방향족 복소환 화합물
EP4320138A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 Bachem Holding AG Pseudo solid phase protecting group and methods for the synthesis of oligonucleotides and oligonucleotide conjugates
JP7162853B1 (ja) 2021-07-02 2022-10-31 ペプチスター株式会社 液相ペプチド合成用担体結合ペプチドの分析方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4014937A (en) * 1974-08-26 1977-03-29 Pfizer Inc. 3,4-And 3,5-dialkoxyphenethylamines
JPH06239995A (ja) * 1993-02-22 1994-08-30 Matsushita Electric Works Ltd ポリアニリン誘導体およびその製造方法
US6228391B1 (en) 1996-05-02 2001-05-08 Terumo Kabushiki Kaisha Amidine derivatives and drug carriers comprising the same
JP2000044493A (ja) * 1998-07-27 2000-02-15 Asahi Chem Ind Co Ltd 化合物ライブラリー合成用保護基
JP2001122889A (ja) 1999-10-26 2001-05-08 Noguchi Inst 糖脂質アナログ化合物
US6806357B1 (en) 2001-08-20 2004-10-19 University Of Pittsburgh Fluorous nucleophilic substitution of alcohols and reagents for use therein
DE60238846D1 (de) * 2001-08-24 2011-02-17 Japan Science & Tech Agency Verträgliches mehrphasiges organisches lösungsmittelsystem
JP4283469B2 (ja) 2001-12-19 2009-06-24 独立行政法人科学技術振興機構 相溶性−多相有機溶媒システムによりアミノ酸を逐次的に付加する液相ペプチド合成法
JP2003292494A (ja) 2002-04-01 2003-10-15 Japan Science & Technology Corp 温度依存的集合形態を有するデンドリマー及びそれから成る発光体
JP2004059509A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Nokodai Tlo Kk 液相ペプチド合成用アミノ酸試薬
EP1621249A4 (en) * 2003-02-24 2007-05-02 Univ Tokyo Agriculture & Technology Tlo Co Ltd CHEMICAL PROCESSES USING SOLVENT COMPOSITIONS CAPABLE OF ASSUMING A REVERSIBLE HOMOGENEOUS MIXING STATUS AND SEPARATE STATUS DEPENDING ON THE TEMPERATURE
JP4360854B2 (ja) 2003-07-08 2009-11-11 テルモ株式会社 グアニジン誘導体およびそれを構成成分とする薬物担体
WO2006104166A1 (ja) 2005-03-29 2006-10-05 National University Corporation, Tokyo University Of Agriculture And Technology 晶析分離用担体及び化合物の分離方法
DK2003104T3 (en) * 2006-03-24 2015-08-10 Jitsubo Co Ltd Reagents for organic synthesis and method for organic synthesis reaction with the reagent

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Rolf Schmidt等人.New bisamides gelators: relationship between chemical structure and fiber morphology.《Tetrahedron Letters》.2003,第44卷(第15期),3171-3174. *
Virgil Percec等人.Coassembly of a Hexagonal Columnar Liquid Crystalline Superlattice from Polymer(s) Coated with a Three-Cylindrical Bundle Supramolecular Dendrimer.《Chem. Eur. J.》.1999,第5卷(第3期),第1071页. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2003104A4 (en) 2010-01-06
US8093435B2 (en) 2012-01-10
DK2003104T3 (en) 2015-08-10
EP2003104A9 (en) 2009-04-15
CN101405240A (zh) 2009-04-08
AU2007242276A1 (en) 2007-11-01
JP2009185063A (ja) 2009-08-20
EP2003104A2 (en) 2008-12-17
ES2546808T3 (es) 2015-09-28
US8293948B2 (en) 2012-10-23
US20090299103A1 (en) 2009-12-03
JP5113118B2 (ja) 2013-01-09
WO2007122847A1 (ja) 2007-11-01
EP2003104B1 (en) 2015-07-01
US20120108788A1 (en) 2012-05-03
JPWO2007122847A1 (ja) 2009-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101405240B (zh) 有机合成用试剂、以及使用该试剂的有机合成反应方法
Forero-Cortés et al. The 25th anniversary of the Buchwald–Hartwig amination: development, applications, and outlook
Wu et al. Synergistic Pd/Cu catalysis in organic synthesis
US7026498B2 (en) Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
Hartwig et al. Iridium-catalyzed allylic substitution
CN103080072A (zh) 制备可用于生产nep抑制剂的中间体的新方法
Sudhir et al. Click chemistry inspired synthesis of ferrocene amino acids and other derivatives
CN103936537B (zh) 一种金催化的苯酚及苯胺的选择性c-h键官能团化方法
CN102372657A (zh) 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法
CN104910036B (zh) 一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物及合成方法
JP5131818B2 (ja) イミダゾリン配位子及びそれを用いた触媒
Cruz-Hernández et al. Proline-Glycine dipeptidic derivatives of chiral phosphoramides as organocatalysts for the enantiodivergent aldol reaction of aryl aldehydes and isatins with cyclohexanone in the presence of water
Miyabe et al. Palladium-or iridium-catalyzed allylic substitution of guanidines: convenient and direct modification of guanidines
Takaya et al. Synthesis, structure, and function of PCP pincer transition-metal-complex-bound norvaline derivatives
CN110156721A (zh) 利用重氮酸酯、环醚、胺和co2合成氨基甲酸酯的方法
US8791301B2 (en) Method of preparing secondary amine compound using microflow reactor
CN104860975B (zh) 一种硼替佐米合成中间体的制备方法
CN110452169B (zh) 一种构建四氢异喹啉类化合物的方法
Palacios et al. Easy and efficient generation of reactive anions with free and supported ylides as neutral Brønsted bases
CN100584827C (zh) 一种手性磺酰胺-胺醇配体及制备方法和应用
CN1085655C (zh) 光学纯联萘二酚单基碳酸酯的制备方法
Kurandina et al. N (2)-Monosubstituted bishydrazides of oxalic acid as new efficient components of the system for the copper-catalyzed CN cross-coupling in water
JP5568976B2 (ja) 多置換ホスフィン化合物及び該ホスフィン化合物を含む触媒
JP4517155B2 (ja) ビスイミダゾリン配位子及びそれを用いた触媒
CA2369043A1 (en) Novel ligands for chiral catalysis

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant