WO2023106356A1 - ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び置換ベンジル化合物 - Google Patents

ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び置換ベンジル化合物 Download PDF

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WO2023106356A1
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group
compound
aliphatic hydrocarbon
terminal
formula
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大輔 中川
博昭 津山
隼人 吉田
拓馬 茂木
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富士フイルム株式会社
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    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
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    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present disclosure relates to a method for producing a peptide compound, a reagent for forming a protecting group, and a substituted benzyl compound.
  • Methods for producing peptides include a solid-phase method and a liquid-phase method.
  • the solid-phase method is advantageous in that isolation and purification after the reaction can be performed only by washing the resin.
  • the solid-phase method has the problem of using an excessive amount of reaction reagents in order to compensate for the low reactivity of the inherently heterogeneous phase reaction, and the tracking of the reaction and the reaction product in the state supported on the support. was difficult to analyze.
  • the liquid phase method has good reactivity and can purify the intermediate peptide by extraction, washing, isolation, etc. after the condensation reaction.
  • the liquid phase method still has problems in each step of the coupling reaction and deprotection.
  • a problem to be solved by one embodiment of the present invention is to provide a method for producing a peptide compound with excellent yield. Another problem to be solved by another embodiment of the present invention is to provide a protective group-forming reagent with excellent yield. Another object of the present invention is to provide novel substituted benzyl compounds.
  • a method for producing a peptide compound comprising a step of using a substituted benzyl compound represented by the following formula (1).
  • Y represents -OH, -NHR, -SH, or -X
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group or 9-fluorenylmethoxycarbonyl represents a group
  • X represents Cl, Br or I
  • m represents 1 or 2
  • n represents an integer of 1 to 5
  • RB each independently represents an aliphatic hydrocarbon group
  • Each R A is independently an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, at least one of the aliphatic hydrocarbon groups has 12 or more carbon atoms, and benzene in formula (1)
  • the ring may further have a substituent in addition to RA .
  • the step of using the substituted benzyl compound represented by formula (1) is a C-terminal protecting step of protecting the carboxy group or amide group of the amino acid compound or peptide compound with the substituted benzyl compound represented by formula (1).
  • ⁇ 3> The method for producing a peptide compound according to ⁇ 2>, wherein the amino acid compound or peptide compound in the C-terminal protection step is an N-terminal protected amino acid compound or an N-terminal protected peptide compound.
  • N-terminal deprotection step of deprotecting the N-terminal of the N-terminal protected C-terminal protected amino acid compound or N-terminal protected C-terminal protected peptide compound obtained in the C-terminal protection step, and Further comprising a peptide chain elongation step of condensing an N-terminal protected amino acid compound or N-terminal protected peptide compound to the N-terminal of the C-terminal protected amino acid compound or C-terminal protected peptide compound obtained in the N-terminal deprotection step.
  • ⁇ 5> The method for producing a peptide compound according to ⁇ 4>, further comprising a precipitation step of precipitating the N-terminally protected C-terminally protected peptide compound obtained in the peptide chain elongation step.
  • ⁇ 6> After the precipitation step, deprotecting the N-terminus of the resulting N-terminally protected C-terminally protected peptide compound; a step of condensing an N-terminal protected amino acid compound or an N-terminal protected peptide compound to the N-terminal of the obtained C-terminal protected peptide compound;
  • the method for producing a peptide compound according to ⁇ 5> further comprising the step of precipitating the resulting N-terminally protected C-terminally protected peptide compound in this order one or more times.
  • ⁇ 7> The method for producing the peptide compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, further comprising a C-terminal deprotection step of deprotecting the C-terminal protecting group.
  • ⁇ 8> The method for producing a peptide compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7>, wherein the total number of carbon atoms of all aliphatic hydrocarbon groups of all RA is 36-80.
  • Y represents -OH, -NHR, -SH, or -X
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group or 9-fluorenylmethoxycarbonyl represents a group
  • X represents Cl, Br or I
  • m represents 1 or 2
  • n represents an integer of 1 to 5
  • RB each independently represents an aliphatic hydrocarbon group
  • Each R A is independently an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, at least one of the aliphatic hydrocarbon groups has 12 or more carbon atoms, and benzene in formula (1)
  • the ring may further have a substituent in addition to RA .
  • the reagent for forming a protective group according to ⁇ 9> which is a reagent for forming a protective group for a carboxy group or an amide group.
  • the protective group-forming reagent according to ⁇ 9> or ⁇ 10> which is a reagent for forming a C-terminal protective group of an amino acid compound or a peptide compound.
  • Y represents -OH, -NHR, -SH, or -X
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group or 9-fluorenylmethoxycarbonyl represents a group
  • X represents Cl, Br or I
  • m represents 1 or 2
  • n represents an integer of 1 to 5
  • RB each independently represents an aliphatic hydrocarbon group
  • Each R A is independently an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, at least one of the aliphatic hydrocarbon groups has 12 or more carbon atoms, and benzene in formula (1)
  • the ring may further have a substituent in addition to RA .
  • a method for producing a peptide compound comprising a step of using a substituted benzyl compound represented by the following formula (1).
  • Y represents -OH, -NHR, -SH, or -X
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group or 9-fluorenylmethoxycarbonyl represents a group
  • X represents Cl, Br or I
  • m represents 1 or 2
  • n represents an integer of 1 to 5
  • RB each independently represents an aromatic group (excluding a phenyl group)
  • Each R A is independently an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, at least one of the aliphatic hydrocarbon groups has 12 or more carbon atoms, and benzene in formula (1)
  • the ring may further have a substituent in addition to RA .
  • each term has the following meaning unless otherwise specified.
  • a numerical range represented using “to” means a range including the numerical values described before and after “to” as lower and upper limits.
  • the upper limit or lower limit described in one numerical range may be replaced with the upper limit or lower limit of the numerical range described in other steps. good.
  • the upper and lower limits of the numerical ranges may be replaced with the values shown in the examples.
  • process is included in this term not only as an independent process, but also as long as the intended purpose of the process is achieved even if it cannot be clearly distinguished from other processes.
  • group atomic group
  • substitution and unsubstituted includes not only those not having substituents but also those having substituents.
  • alkyl group includes not only alkyl groups having no substituents (unsubstituted alkyl groups) but also alkyl groups having substituents (substituted alkyl groups).
  • a chemical structural formula may be described as a simplified structural formula in which hydrogen atoms are omitted. "% by mass” and “% by weight” are synonymous, and “parts by mass” and “parts by weight” are synonymous. A combination of two or more preferred aspects is a more preferred aspect.
  • Alkyl groups may be linear or branched, and may be substituted. Substituents include halogen atoms, C 1-6 alkyl groups, C 3-8 cycloalkyl groups, C 2-6 alkenyl groups, C 2-6 alkynyl groups, C 1-6 acyl groups, and C 1-6 alkoxy groups. , C 6-20 aryl group, C 5-20 heteroaryl group, heterocyclic group. Unless otherwise specified, the alkyl group includes an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms (also referred to as "number of carbon atoms"), an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • alkyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and the like.
  • a cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom, an alkoxy group, or the like.
  • the alkyl group may be a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms or an alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the arylalkyl group includes an arylalkyl group having 7 to 30 carbon atoms, which may be an arylalkyl group having 7 to 20 carbon atoms, an arylalkyl group having 7 to 16 carbon atoms (eg, an aryl a group in which an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to the group), or an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms.
  • Specific examples include benzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1-phenylpropyl group, naphthylmethyl group, 1-naphthylethyl group and 1-naphthylpropyl group, with benzyl group being preferred.
  • the alkenyl group preferably has 2 to 30 carbon atoms, more preferably 2 to 20 carbon atoms, still more preferably 2 to 10 carbon atoms, and even more preferably 2 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl groups include pentenyl, hexenyl, and oleyl groups.
  • the alkynyl group preferably has 2 to 30 carbon atoms, more preferably 2 to 20 carbon atoms, still more preferably 2 to 10 carbon atoms, and even more preferably 2 to 6 carbon atoms.
  • the alkynyl group includes 4-pentynyl group, 5-hexenyl group and the like.
  • aliphatic hydrocarbon groups examples include alkyl groups, cycloalkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups and the like. Aliphatic hydrocarbon groups may be linear or branched, and may be substituted. The substituent is the same as that of the alkyl group.
  • the aliphatic hydrocarbon group preferably has 1 to 30 carbon atoms, more preferably 1 to 20 carbon atoms, still more preferably 1 to 10 carbon atoms, and even more preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • Aromatic groups include aryl groups and heteroaryl groups.
  • the aryl group preferably has 6 to 30 carbon atoms, more preferably 6 to 20 carbon atoms, still more preferably 6 to 14 carbon atoms, and even more preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Specific examples include phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, biphenylyl group, 2-anthryl group and the like. Among them, a phenyl group is preferred.
  • the heteroaryl group preferably has 5 to 30 constituent atoms, more preferably 5 to 20 atoms, still more preferably 5 to 14 atoms, and even more preferably 5 to 10 constituent atoms.
  • the heteroaryl group is preferably a monocyclic or bicyclic heteroaryl group.
  • the monocyclic heteroaryl group includes a monocyclic nitrogen-containing heteroaryl group, a monocyclic oxygen-containing heteroaryl group, a monocyclic sulfur-containing heteroaryl group, a monocyclic nitrogen-containing/oxygen heteroaryl group or a monocyclic A nitrogen-containing/sulfur heteroaryl group can be mentioned.
  • a bicyclic nitrogen-containing heteroaryl group, a bicyclic oxygen-containing heteroaryl group, a bicyclic sulfur-containing heteroaryl group, a bicyclic nitrogen-containing/oxygen heteroaryl group or a bicyclic nitrogen-sulfur heteroaryl group a bicyclic nitrogen-containing heteroaryl group, a bicyclic oxygen-containing heteroaryl group, a bicyclic sulfur-containing heteroaryl group, a bicyclic nitrogen-containing/oxygen heteroaryl group or a bicyclic nitrogen-sulfur heteroaryl group.
  • Preferred specific examples include an indolyl group, a benzofuranyl group, a thiophenyl group, a benzothiophenyl group, a furfuryl group, a benzofuranylmethyl group, a thiophenylmethyl group, a benzothiophenylmethyl group and the like.
  • Silyl groups include trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl and the like.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms includes methoxy, ethoxy, propoxy and the like.
  • the acyl group having 1 to 6 carbon atoms includes acetyl and propionyl.
  • the arylalkylcarbonyl group having 7 to 10 carbon atoms includes benzylcarbonyl.
  • the alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and Boc group.
  • a Boc group means a tert-butoxycarbonyl group.
  • the arylalkyloxycarbonyl group having 8 to 20 carbon atoms includes benzyloxycarbonyl and Fmoc group.
  • Fmoc group means 9-fluorenylmethoxycarbonyl group.
  • amino-protecting group examples include, for example, a formyl group, an acyl group having 1 to 6 carbon atoms (e.g., an acetyl group, a propionyl group), an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a benzoyl group.
  • C8-20 arylalkyloxycarbonyl group C8-20 arylalkyloxycarbonyl group, trityl group, monomethoxytrityl group, 1-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl group, phthaloyl group, N , N-dimethylaminomethylene group, silyl group, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and the like.
  • These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, and nitro groups.
  • an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms and an arylalkyloxycarbonyl group having 8 to 20 carbon atoms are preferred.
  • Hydro-protecting group includes, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, a trityl group, a formyl group, an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzoyl group, and an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms. carbonyl group, 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, silyl group, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and the like.
  • These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a nitro group. good.
  • Examples of the "carboxy-protecting group” include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a trityl group, a silyl group, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and the like. mentioned. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen atoms, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, and nitro groups.
  • Examples of the "carbonyl-protecting group” include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), non-cyclic acetals (eg, di(C1-6 alkyl)acetals), and the like.
  • Examples of the "guanidyl-protecting group” include, for example, a 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl group, a 2,3,4,5,6-pentamethylbenzenesulfonyl group, and a tosyl group. , a nitro group, and the like.
  • Mercapto group (sulfhydryl group)-protecting group includes, for example, trityl group, 4-methylbenzyl group, acetylaminomethyl group, t-butyl group, t-butylthio group and the like.
  • a method for producing a peptide compound according to the present disclosure includes a step of using a substituted benzyl compound represented by the following formula (1).
  • Y represents -OH, -NHR, -SH, or -X
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group or 9-fluorenylmethoxycarbonyl represents a group
  • X represents Cl, Br or I
  • m represents 1 or 2
  • n represents an integer of 1 to 5
  • RB each independently represents an aliphatic hydrocarbon group
  • Each R A is independently an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, at least one of the aliphatic hydrocarbon groups has 12 or more carbon atoms, and benzene in formula (1)
  • the ring may further have a substituent in addition to RA .
  • the substituted benzyl compound represented by formula (1) may be a compound in formula (1)
  • the compound represented by Formula (1) according to the present disclosure has an aliphatic hydrocarbon group having 12 or more carbon atoms, it is excellent in hydrophobic solvent solubility. Furthermore, with respect to hydrophilic solvents, the aggregation of aliphatic hydrocarbon groups in each R A and the presence of benzylbenzene rings cause ⁇ - ⁇ interaction ( ⁇ - ⁇ stacking) between benzylbenzene rings. ), resulting in excellent crystallization properties and excellent purification and separation properties.
  • the substituted benzyl compound represented by formula (1) is used not only for forming a protecting group, but also for modifying the peptide compound, adjusting the solubility in water or an organic solvent, and crystallization. It can be used for improving properties, multimerization, and the like.
  • the substituted benzyl compound represented by formula (1) is preferably used for forming a protective group, and more preferably used for forming a C-terminal protective group in an amino acid compound or a peptide compound.
  • Y represents -OH, -NHR, -SH, or -X
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group or 9-fluorenylmethoxycarbonyl represents a group
  • X represents Cl, Br or I
  • m represents 1 or 2
  • n represents an integer of 1 to 5
  • RB each independently represents an aliphatic hydrocarbon group
  • Each R A is independently an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group, at least one of the aliphatic hydrocarbon groups has 12 or more carbon atoms, and benzene in formula (1)
  • the ring may further have a substituent in addition to RA .
  • the substituted benzyl compound represented by formula (1) may be a compound in which R 2 B are each independently an aromatic group (excluding a phenyl group). Other than RB , it is the same as above, and the aromatic group may have a substituent.
  • the aromatic group RB is preferably an aryl group or a heteroaryl group, more preferably an aryl group having 10 or more carbon atoms, and particularly preferably a naphthalene group.
  • the heteroaryl group is preferably monocyclic or bicyclic.
  • it is a heteroaryl group of pyridine ring, pyrazine ring, triazine ring, benzothiophene ring, furan ring, benzofuran ring, pyrrole ring, indole ring, carbazole ring, pyrazole ring, indazole ring, or thiophene ring.
  • Y in formula (1) is preferably —OH, —NHR, or —SH, more preferably —OH or —NHR, from the viewpoint of deprotection rate, solvent solubility and yield. preferable. From the viewpoint of mild reaction conditions, Y is preferably —OH or —SH, more preferably —OH.
  • R is preferably a hydrogen atom, an amino-protecting group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an arylalkyl group having 7 to 16 carbon atoms, and a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a benzyl group is More preferably, it is a hydrogen atom.
  • R B is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an arylalkyl group having 7 to 16 carbon atoms, more preferably a methyl group, an ethyl group or a benzyl group, still more preferably a methyl group or an ethyl group, particularly a methyl group. preferable.
  • n which is the number of substitutions of R A on the benzene ring in formula (1), is an integer of 1 to 5, and an integer of 1 to 4, from the viewpoints of deprotection rate, solvent solubility, and yield. is more preferred, 2 or 3 is more preferred, and 3 is particularly preferred.
  • Each RA is independently an aliphatic hydrocarbon group or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group.
  • organic group having an aliphatic hydrocarbon group in RA means a monovalent (one bond to a benzene ring) organic group having an aliphatic hydrocarbon group in its molecular structure. is the base.
  • Aliphatic hydrocarbon group and "aliphatic hydrocarbon group” in “organic group having an aliphatic hydrocarbon group” means a linear, branched, or cyclic saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group is preferably an aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms, more preferably an aliphatic hydrocarbon group having 5 to 60 carbon atoms, more preferably an aliphatic hydrocarbon group having 5 to 30 carbon atoms, and 10 to 30 aliphatic hydrocarbon radicals are particularly preferred.
  • the lower limit of the number of carbon atoms in the aliphatic hydrocarbon group is preferably 12, more preferably 15, and even more preferably 18.
  • the upper limit is preferably 30, more preferably 26, and even more preferably 24.
  • the site of the "aliphatic hydrocarbon group" in the "organic group having an aliphatic hydrocarbon group” is not particularly limited, and may be present at the end (monovalent group) or other sites. (e.g. divalent groups).
  • the "aliphatic hydrocarbon group” includes an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and the like.
  • the "alkyl group” preferably has 5 to 30 carbon atoms, more preferably 12 to 30 carbon atoms, still more preferably 16 to 26 carbon atoms, and even more preferably 18 to 24 carbon atoms.
  • Octadecyl group, icosyl group, docosyl group or tetracosyl group is preferred, and icosyl group, docosyl group or tetracosyl group is more preferred.
  • cycloalkyl group for example, a cycloalkyl group having 5 to 30 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, an isobornyl group, a tricyclodecanyl group and the like. Moreover, these may be repeatedly linked, and may be a condensed ring structure of two or more rings.
  • the "alkenyl group” preferably has 5 to 30 carbon atoms, more preferably 12 to 30 carbon atoms, still more preferably 16 to 26 carbon atoms, and still more preferably 18 to 24 carbon atoms. Specific examples include pentenyl, hexenyl, and oleyl groups.
  • alkynyl group preferably has 5 to 30 carbon atoms, more preferably 12 to 30 carbon atoms, still more preferably 16 to 26 carbon atoms, and even more preferably 18 to 24 carbon atoms. Specific examples include a 4-pentynyl group and a 5-hexenyl group.
  • steroid group for example, a group having a cholesterol structure, a group having an estradiol structure, and the like are preferable.
  • the above organic group may be further substituted with one or more substituents selected from a silyl group, a hydrocarbon group having a silyloxy structure, and an organic group having a perfluoroalkyl structure.
  • the silyl group is preferably a trialkylsilyl group, more preferably a silyl group having three alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms.
  • the silyloxy structure in the hydrocarbon group having a silyloxy structure is preferably a trialkylsilyloxy structure, more preferably a silyloxy structure having three alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms.
  • the hydrocarbon group having a silyloxy structure preferably has 1 to 3 silyloxy structures.
  • the number of carbon atoms in the hydrocarbon group having the silyloxy structure is preferably 10 or more, more preferably 10-100, and particularly preferably 16-50.
  • hydrocarbon group having the silyloxy structure a group represented by the following formula (Si) is preferably exemplified.
  • R si1 represents a single bond or an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R si2 represents an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R si3 and R si4 are each independently , a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or —OSiR si5 R si6 R si7
  • R si5 to R si7 each independently represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group .
  • R si5 to R si7 in the formula (Si) are each independently preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group, more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Particularly preferred are 1 to 4 linear or branched alkyl groups.
  • the perfluoroalkyl structure in the organic group having a perfluoroalkyl structure is preferably a perfluoroalkyl structure having 1 to 20 carbon atoms, more preferably a perfluoroalkyl structure having 5 to 20 carbon atoms.
  • a perfluoroalkyl structure having numbers 7 to 16 is particularly preferred.
  • the perfluoroalkyl structure may be linear, branched, or cyclic.
  • the organic group having a perfluoroalkyl structure is preferably a perfluoroalkyl group, an alkyl group having a perfluoroalkyl structure, or an alkyl group having a perfluoroalkyl structure and an amide bond in the alkyl chain.
  • the number of carbon atoms in the organic group having a perfluoroalkyl structure is preferably 5 or more, more preferably 10 or more, still more preferably 10 to 100, particularly preferably 16 to 50.
  • Preferred examples of the organic group having a perfluoroalkyl structure include the groups shown below.
  • the site other than the "aliphatic hydrocarbon group" in the "organic group having an aliphatic hydrocarbon group” can be set arbitrarily.
  • -O-, -S-, -COO-, -OCONH-, -CONH-, a hydrocarbon group other than an "aliphatic hydrocarbon group” (a monovalent group or a divalent group), etc. may be Examples of the "hydrocarbon group” other than the "aliphatic hydrocarbon group” include, for example, aromatic hydrocarbon groups, and specifically, for example, monovalent groups such as aryl groups, and derivatives thereof. are used.
  • the aliphatic hydrocarbon group and the hydrocarbon group other than the aliphatic hydrocarbon group may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, an oxo group, and the like.
  • the binding (substitution) of the "organic group having an aliphatic hydrocarbon group" to the benzene ring is via the "aliphatic hydrocarbon group” or the "hydrocarbon group” present in RA , i.e., directly Even if it is bonded by a carbon-carbon bond, it is through a site such as -O-, -S-, -COO-, -OCONH-, -CONH- present in the above R A good too. From the viewpoint of ease of compound synthesis, it is preferably through -O-, -S-, -COO- or -CONH-, and particularly preferably through -O-. .
  • the total carbon number of all aliphatic hydrocarbon groups possessed by all R A is, from the viewpoint of solvent solubility, crystallization properties, and yield, It is preferably 24 or more, more preferably 24-200, even more preferably 32-100, particularly preferably 34-80, and most preferably 36-80.
  • the compound represented by formula (1) according to the present disclosure is a compound having at least one aliphatic hydrocarbon group having 12 or more carbon atoms in at least one RA , and has solvent solubility, crystallization property,
  • at least one R A is preferably a compound having at least one aliphatic hydrocarbon group having 12 to 100 carbon atoms, and an aliphatic hydrocarbon group having 18 to 40 carbon atoms is preferable.
  • a compound having at least one aliphatic hydrocarbon group is more preferred, and a compound having at least one aliphatic hydrocarbon group having 20 to 36 carbon atoms is even more preferred.
  • the aliphatic hydrocarbon group is preferably an alkyl group, more preferably a linear alkyl group.
  • the number of carbon atoms in one R A is preferably 12 to 200, more preferably 18 to 150, and more preferably 18, from the viewpoint of solvent solubility, crystallization property, and yield. ⁇ 100 is more preferred, and 20-80 is particularly preferred.
  • At least one RA is represented by the following formula (f1), formula (a1), formula (b1), or formula (e1) from the viewpoint of solvent solubility, crystallization property, and yield. It is preferably a group represented by any one, more preferably a group represented by the following formula (f1) or formula (a1), and particularly a group represented by the following formula (f1) preferable.
  • each of X9 is independently a single bond, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, or -CONH-
  • each R 9 independently represents a divalent aliphatic hydrocarbon group
  • Ar 1 is (m10 + 1) valent or an (m10+1)-valent heteroaromatic group
  • m10 represents an integer of 1 to 3
  • X 10 is each independently a single bond, -O-, -S-, -COO -, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, or -CONH-
  • each R 10 independently represents a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms.
  • the wavy line represents the bonding position with the benzene ring
  • m20 represents an integer of 1 to 10
  • X 20 is each independently a single bond, -O-, -S-, -COO- , -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO- or -CONH-
  • each R 20 independently represents a divalent aliphatic hydrocarbon group.
  • the wavy line represents the bonding position with the benzene ring
  • mb represents 1 or 2
  • b1, b2, b3 and b4 each independently represents an integer of 0 to 2
  • X b1 , X b2 , X b3 and X b4 each independently represent a single bond, -O-, -S-, -COO-, -OCONH- or -CONH-
  • R b2 and R b4 each independently represents a hydrogen atom, a methyl group, or an aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms
  • R b3 represents an aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms.
  • the wavy line represents the bonding position with the benzene ring
  • X e1 represents a single bond, -O-, -S-, -NHCO-, or -CONH-
  • me is 0 to 15 represents an integer
  • e1 represents an integer of 0 to 11
  • e2 represents an integer of 0 to 5
  • X e2 each independently represents a single bond, -O-, -S-, -COO-, -OCONH- , —NHCO—, or —CONH—
  • each R e2 independently represents a hydrogen atom, a methyl group, or an organic group having an aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms.
  • m9 in formula (f1) is preferably 1 or 2, more preferably 1.
  • X 9 and X 10 in formula (f1) are each independently preferably -O-, -S-, -COO-, -OCONH- or -CONH-, more preferably -O- preferable.
  • Each R 9 in formula (f1) is independently preferably an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably a methylene group.
  • Each R 10 in formula (f1) is independently preferably a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 5 to 60 carbon atoms, more preferably a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 12 to 50 carbon atoms, A monovalent aliphatic hydrocarbon group having 18 to 40 carbon atoms is more preferred, and a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 20 to 32 carbon atoms is particularly preferred.
  • each R 10 is preferably a straight-chain alkyl group or a branched alkyl group, more preferably a straight-chain alkyl group.
  • m10 in formula (f1) is preferably 2 or 3, more preferably 2.
  • Ar 1 in formula (f1) is preferably a (m10+1)-valent aromatic group, a group obtained by removing (m10+1) hydrogen atoms from benzene, or a group obtained by removing (m10+1) hydrogen atoms from benzene is more preferred, and a group obtained by removing (m10+1) hydrogen atoms from benzene is particularly preferred.
  • the group represented by the above formula (f1) is preferably a group represented by the following formula (f2) from the viewpoint of solvent solubility, crystallization properties, and yield.
  • each wavy line represents the bonding position with the benzene ring
  • m10 represents an integer of 1 to 3
  • m11 represents an integer of 1 to 3
  • each X 10 independently represents a single bond, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, or -CONH-, wherein each R 10 is independently monovalent with 5 or more carbon atoms represents an aliphatic hydrocarbon group.
  • m10, X10 and R10 in formula (f2) have the same meanings as m10, X10 and R10 in formula (f1), and preferred embodiments are also the same.
  • m11 in the formula (f2) is preferably 1 or 2, more preferably 1.
  • m20 in formula (a1) is preferably 1 or 2, more preferably 1.
  • Each X 20 in formula (a1) is preferably -O-, -S-, -COO-, -OCONH- or -CONH-, and more preferably -O-.
  • R 20 in the formula (a1) is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 5 or more carbon atoms, more preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 5 to 60 carbon atoms.
  • a divalent aliphatic hydrocarbon group having 8 to 40 carbon atoms is more preferable, and a divalent aliphatic hydrocarbon group having 12 to 32 carbon atoms is particularly preferable.
  • R 20 is preferably a linear alkylene group.
  • mb in formula (b1) is preferably 1.
  • Each of b1 to b4 in formula (b1) is preferably 1 or 2, more preferably 1.
  • X b1 to X b4 in formula (b1) are each independently preferably -O-, -S-, -COO-, -OCONH- or -CONH-, more preferably -O- preferable.
  • R b2 and R b4 in formula (b1) are each independently preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an aliphatic hydrocarbon group having 5 to 60 carbon atoms, and a hydrogen atom, a methyl group, or a carbon number
  • An alkyl group of 8 to 40 is preferable, and a hydrogen atom, a methyl group, or an alkyl group of 12 to 32 carbon atoms is particularly preferable.
  • R b3 in formula (b1) is preferably a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 5 to 60 carbon atoms, more preferably a monovalent aliphatic hydrocarbon group having 5 to 60 carbon atoms.
  • R b3 is preferably a linear alkyl group.
  • the aliphatic hydrocarbon group in RA is preferably a branched aliphatic hydrocarbon group, Groups shown below are more preferred.
  • the wavy line represents the bonding position with other structures, nt2 represents an integer of 3 to 74, and nt3 represents an integer set so that the total number of carbon atoms of the groups below is 14 to 300.
  • the substituent that the compound represented by formula (1) may have on the benzene ring is not particularly limited, but an alkoxy group, an aryloxy group, a halogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an aryl group, acyl group, acyloxy group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, alkylthio group, arylthio group, R st —CO—NR st —, —CON(R st ) 2 , dialkylamino group, alkylarylamino group, diaryl An amino group, a group obtained by combining two or more of these groups, and the like.
  • Rst represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group.
  • the molecular weight of the compound represented by formula (1) is not particularly limited, it is preferably 340 to 3,000 from the viewpoint of deprotection rate, crystallization property, solvent solubility, and yield. It is more preferably 400 to 2,000, even more preferably 500 to 1,500, and particularly preferably 800 to 1,300. Further, when the molecular weight is 3,000 or less, the ratio of the formula (1) in the target product is moderate, and the ratio of the compound obtained by deprotecting the formula (1) does not decrease, so the productivity is excellent. .
  • R B is as defined herein above.
  • R g represents an aliphatic hydrocarbon group having 12 or more carbon atoms, preferably an aliphatic hydrocarbon group having 12 to 100 carbon atoms, more preferably an aliphatic hydrocarbon group having 18 to 40 carbon atoms.
  • An aliphatic hydrocarbon group having 20 to 32 carbon atoms is particularly preferred.
  • the aliphatic hydrocarbon group is preferably a straight-chain alkyl group, a branched alkyl group, or a cyclic alkyl group, and more preferably a straight-chain alkyl group.
  • the method for producing the substituted benzyl compound represented by formula (1) according to the present disclosure is not particularly limited, it can be produced by referring to known methods.
  • the starting compound used for the production of the substituted benzyl compound represented by formula (1) may be a commercially available one, or produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the substituted benzyl compound represented by formula (1) thus produced may be purified by a known purification method. For example, a method of isolating and purifying by recrystallization, column chromatography, or the like, or a method of purifying by reprecipitation by means of changing solution temperature or changing solution composition, or the like can be performed.
  • the method for synthesizing the substituted benzyl compound represented by formula (1) according to the present disclosure is not particularly limited, it can be synthesized, for example, according to the following scheme. Moreover, it can also synthesize
  • R A and R B are as defined herein.
  • R al represents an alkyl group
  • X 100 represents Cl, Br or I
  • R 101 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an Fmoc group.
  • the step of using the substituted benzyl compound represented by the above formula (1) includes: Alternatively, it is preferably a C-terminal protection step of protecting an amide group.
  • a peptide compound is a general term for compounds formed by amino acids or amino acid analogues forming amide bonds or ester bonds. Compounds obtained by further chemically modifying the above compounds are also included in the peptide compounds of the present invention. Amino acid compounds, such as amino acids and amino acid analogs, that make up peptide compounds are sometimes referred to as amino acid residues and amino acid analog residues, respectively. Amino acid residues and amino acid analogue residues refer to monovalent or divalent groups derived from amino acid and amino acid analogue residues.
  • Amino acids are ⁇ , ⁇ and ⁇ -amino acids and naturally occurring amino acids (e.g. Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, His, Glu, Asp, Gln, Asn, Cys, Met, Lys, Arg, Pro), and may be non-natural amino acids.
  • Unnatural amino acids refer to amino acids other than the natural amino acids described above.
  • the ⁇ -amino acid may be an L-amino acid, a D-amino acid, or an ⁇ , ⁇ -dialkylamino acid.
  • Amino acid side chains may have, for example, substituents in addition to hydrogen atoms.
  • Amino acids may also be those in which the carboxy group has been converted to an amide group.
  • Amino acid analogs are preferably ⁇ -hydroxycarboxylic acids and ⁇ -mercaptocarboxylic acids.
  • the side chains of ⁇ -hydroxycarboxylic acid and ⁇ -mercaptocarboxylic acid may have various substituents other than hydrogen atoms, like amino acids.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure protects the carboxyl group of an amino acid compound or a peptide compound with a substituted benzyl compound represented by the above formula (1) from the viewpoint of ease of peptide compound synthesis and yield.
  • a peptide chain elongation step of condensing the N-terminal protected amino acid compound or N-terminal protected peptide compound to the N-terminal of the C-terminal protected amino acid compound or C-terminal protected peptide compound obtained in the terminal deprotection step preferable.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure further includes a precipitation step of precipitating the N-terminally-protected C-terminally-protected peptide compound obtained in the peptide chain elongation step.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure includes, after the precipitation step, deprotecting the N-terminus of the obtained N-terminally protected C-terminally-protected peptide compound, It is particularly preferred to further include the step of condensing the N-terminal protected amino acid compound or N-terminal protected peptide compound and the step of precipitating the resulting N-terminal protected C-terminal protected peptide compound in this order one or more times.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure preferably further includes a C-terminal deprotection step of deprotecting the C-terminal protecting group.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure preferably further includes a dissolution step of dissolving the substituted benzyl compound represented by formula (1) in a solvent before the C-terminal protection step.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure preferably includes a dissolution step of dissolving the substituted benzyl compound represented by formula (1) in a solvent before the C-terminal protection step.
  • a general organic solvent can be used for the reaction.
  • a general organic solvent in which the substituted benzyl compound is highly soluble is preferably selected.
  • Specific examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and nonpolar organic solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and cyclopentylmethyl ether. Two or more of these solvents may be mixed in an appropriate ratio and used.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • ketones such as acetone and 2-butanone
  • - Amides such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure preferably includes a C-terminal protection step of protecting the carboxyl group of the amino acid compound or peptide compound with the substituted benzyl compound represented by formula (1) above.
  • the amino acid compound or peptide compound used in the C-terminal protection step is not particularly limited, and known compounds can be used. More preferably, it is an Fmoc-protected amino acid compound or an Fmoc-protected peptide compound.
  • amino acid compound used in the C-terminal protection step or the hydroxy group, amino group, carbonyl group, amide group, imidazole group, indole group, guanidyl group, mercapto group, etc. other than the C-terminal portion of the peptide compound are as described above. It is preferably protected by a known protecting group such as a protecting group.
  • the amount of the amino acid compound or peptide compound used as a reaction substrate is preferably 1 molar equivalent to 10 molar equivalents, preferably 1 molar equivalent to 5 molar equivalents, relative to 1 molar equivalent of the substituted benzyl compound represented by the above formula (1). It is more preferably a molar equivalent, still more preferably 1 to 2 molar equivalents, and particularly preferably 1 to 1.5 molar equivalents.
  • a condensation additive condensation accelerator
  • addition of a condensing agent, or reaction in an acid catalyst is preferred.
  • a condensation agent in the presence of a condensation additive (condensation accelerator).
  • the amount of the condensation additive to be used is preferably 0.05 to 1.5 molar equivalents with respect to 1 molar equivalent of the substituted benzyl compound represented by the above formula (1).
  • any condensing agent that is commonly used in peptide synthesis can be used without limitation in the present disclosure.
  • DTMM diazin-2-yl-4-methylmorphonium chloride
  • HBTU O-(benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • HATU O -(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • HBTU(6-Cl) O-(benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • TBTU O-(6-chlorobenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • the amount of the condensing agent used is preferably 1 molar equivalent to 10 molar equivalents, more preferably 1 molar equivalent to 5 molar equivalents, relative to 1 molar equivalent of the substituted benzyl compound represented by the above formula (1). more preferred.
  • Acid catalysts commonly used in peptide synthesis can be used without limitation as the acid catalyst used for the condensation reaction.
  • the amount of the acid catalyst to be used is preferably more than 0 molar equivalents and 4.0 molar equivalents, and preferably 0.05 molar equivalents to 1.0 molar equivalents, relative to 1 molar equivalent of the substituted benzyl compound represented by the above formula (1). It is more preferably 5 molar equivalents, and even more preferably 0.1 to 0.3 molar equivalents.
  • Acid catalysts commonly used in peptide synthesis can be used without limitation as the acid catalyst used in the condensation reaction, and examples thereof include methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Among them, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid are preferred.
  • the amount of the acid catalyst to be used is preferably more than 0 molar equivalents and 4.0 molar equivalents, and preferably 0.05 molar equivalents to 1.0 molar equivalents, relative to 1 molar equivalent of the substituted benzyl compound represented by the above formula (1). It is more preferably 5 molar equivalents, and even more preferably 0.1 to 0.3 molar equivalents.
  • condensation accelerator in the present disclosure is a reagent that facilitates the formation of a peptide bond (amide bond) by leading an amino acid to a corresponding active ester, symmetrical acid anhydride, etc. in coexistence with a condensing agent.
  • Condensation accelerators that are commonly used in peptide synthesis can be used without limitation, such as 4-dimethylaminopyridine, N-methylimidazole, boronic acid derivatives, and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt).
  • ethyl 1-hydroxytriazole-4-carboxylate (HOCt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazodin-4(3H)-one ( HOOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), N-hydroxyphthalimide (HOPht), N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide (HONb), pentafluorophenol, ethyl(hydroxyimino)cyanoacetate (Oxyma ) etc.
  • HOCt 1-hydroxytriazole-4-carboxylate
  • HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • HOOBt 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazodin-4(3H)-one
  • HOOBt N-hydroxysuccinimide
  • HPht N-hydroxyphthalimide
  • HONb N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide
  • the amount of the condensation accelerator used is preferably more than 0 molar equivalent and 4.0 molar equivalents, more preferably 0.1 molar equivalent to 1.5 molar equivalents, relative to the amino acid compound or peptide compound.
  • the solvent the solvent described above in the dissolving step can be preferably used.
  • reaction temperature is not particularly limited, it is preferably -10°C to 50°C, more preferably 0°C to 40°C.
  • reaction time is not particularly limited, it is preferably 1 hour to 30 hours.
  • the same method as for general liquid-phase organic synthesis reactions can be applied. That is, the reaction can be tracked using thin-layer silica gel chromatography, high performance liquid chromatography, nuclear magnetic resonance (NMR), or the like.
  • the N-terminal protected C-terminal protected amino acid compound or N-terminal protected C-terminal protected peptide compound obtained by the above C-terminal protection step may be purified.
  • the resulting N-terminally protected C-terminally protected amino acid compound or N-terminally protected C-terminally protected peptide compound is dissolved in a solvent, and the N-terminally
  • a preferred method is to change the solvent in which the protected C-terminal protected amino acid compound or N-terminal protected C-terminal protected peptide compound is dissolved (eg, change the solvent composition, change the type of solvent) and reprecipitate.
  • the reaction is performed under conditions in which the N-terminally protected C-terminally protected amino acid compound or the N-terminally protected C-terminally protected peptide compound is dissolved, and after the reaction, the solvent is distilled off and then replaced with the solvent, After the reaction, a polar solvent is added to the reaction system without distilling off the solvent to precipitate aggregates and eliminate impurities.
  • Polar organic solvents such as methanol, acetonitrile, and water are used alone or in combination as the substitution solvent. That is, the reaction is carried out under conditions such that the N-terminally protected C-terminally protected amino acid compound or the N-terminally protected C-terminally protected peptide compound is dissolved. THF) or the like is used, and a polar organic solvent such as methanol, acetonitrile or water is used for precipitation.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure includes an N-terminal deprotection step of deprotecting the N-terminal of the N-terminal protected C-terminal amino acid compound or N-terminal protected C-terminal protected peptide compound obtained in the C-terminal protection step. preferably included.
  • N-terminal protecting group amino group protecting groups commonly used in technical fields such as peptide chemistry can be used.
  • Boc group tert-butoxycarbonyl group
  • Cbz group or Z group benzyloxycarbonyl group
  • Fmoc group 9-fluorenylmethoxycarbonyl group
  • the deprotection conditions are appropriately selected according to the type of protecting group, but a group that can be deprotected under conditions different from the removal of the protecting group derived from the substituted benzyl compound represented by formula (1) above is preferred.
  • the Fmoc group is treated with a base
  • the Boc group is treated with an acid.
  • the above reaction is carried out in a solvent that does not affect the reaction.
  • Examples of the base include secondary amines such as dimethylamine and diethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene (DBU), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane ( DABCO), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-5-nonene (DBN) and other non-nucleophilic organic bases.
  • Examples of the acid include organic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid that do not affect the condensation reaction.
  • the solvent the solvent described above in the dissolving step can be preferably used.
  • ⁇ Peptide chain elongation step> In the method for producing a peptide compound according to the present disclosure, an N-terminal protected amino acid compound or N-terminal protected peptide compound is added to the N-terminal of the C-terminal protected amino acid compound or C-terminal protected peptide compound obtained in the N-terminal deprotection step. It is preferable to include a peptide chain elongation step of condensing.
  • the peptide chain elongation step is preferably carried out under peptide synthesis conditions generally used in the field of peptide chemistry, using the above-described condensing agent, condensing additive, and the like.
  • the N-terminal protected amino acid compound or N-terminal protected peptide compound is not particularly limited and can be used as desired, but an Fmoc-protected amino acid compound or an Fmoc-protected peptide compound can be preferably used.
  • the hydroxy group, amino group, carbonyl group, amide group, imidazole group, indole group, guanidyl group, mercapto group, etc. other than the C-terminal portion of the N-terminal protected amino acid compound or N-terminal protected peptide compound are the above protective groups. It is preferably protected by a known protecting group such as.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure preferably further includes a precipitation step of precipitating the N-terminally protected C-terminally protected peptide compound obtained in the peptide chain elongation step.
  • the precipitation step can be performed in the same manner as the precipitation method in the purification that may be performed after the C-terminal protection step described above.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure includes, after the precipitation step, deprotecting the N-terminus of the obtained N-terminally protected C-terminally-protected peptide compound, It is preferable to further include the step of condensing the N-terminal protected amino acid compound or N-terminal protected peptide compound and the step of precipitating the resulting N-terminal protected C-terminal protected peptide compound in this order one or more times. By repeating the above three steps, chain elongation of the obtained peptide compound can be easily carried out. Each step in the above three steps can be performed in the same manner as the corresponding steps described above.
  • the method for producing a peptide compound according to the present disclosure preferably further includes a C-terminal deprotection step of deprotecting the C-terminal protecting group.
  • a C-terminal deprotection step by removing the C-terminal protecting group formed by the substituted benzyl compound represented by the above formula (1) in the C-terminal protected peptide compound having the desired number of amino acid residues, the final objective It is possible to obtain a peptide compound that is a product.
  • a preferred method for removing the C-terminal protective group is a deprotection method using an acidic compound. Examples thereof include a method using an acid catalyst and a method of hydrogenation using a metal catalyst.
  • acid catalysts include trifluoroacetic acid (TFA) and hydrochloric acid, with TFA being preferred.
  • concentration of TFA can be appropriately selected depending on the protective group and deprotection conditions, and may be 1% by mass to 100% by mass based on the total mass of the solvent used.
  • metal catalysts include palladium and platinum oxide.
  • the final target peptide compound obtained by the method for producing a peptide compound according to the present disclosure can be isolated and purified according to methods commonly used in peptide chemistry.
  • the final target peptide compound can be isolated and purified by extracting and washing the reaction mixture, crystallization, chromatography, or the like.
  • the type of peptide produced by the method for producing a peptide compound according to the present disclosure is not particularly limited, but the number of amino acid residues of the peptide compound is, for example, preferably 2 to 100, more preferably 2 to 50. It is preferably 2-30, more preferably 2-30.
  • Peptides obtained by the method for producing a peptide compound according to the present disclosure, as well as existing or unknown synthetic peptides and natural peptides can be used in various fields such as, but not limited to, pharmaceuticals, foodstuffs, cosmetics, electronic materials, and biotechnology. It can be used in fields such as sensors.
  • the precipitation step can be omitted as appropriate to the extent that the reaction in the next step is not affected.
  • amino acid compound and the peptide compound used in the method for producing a peptide compound according to the present disclosure have a hydroxy group, an amino group, a carboxy group, a carbonyl group, a guanidinyl group, a mercapto group, or the like, peptide chemistry or the like may be applied to these groups.
  • the protective group may be removed according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). For example, methods using acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halides (e.g., trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide, etc.), etc. , a reduction method, etc. are used.
  • a known method for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). For example, methods using acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halides
  • the protecting group-forming reagent according to the present disclosure includes a substituted benzyl compound represented by formula (1) above.
  • the protective group-forming reagent according to the present disclosure is preferably a carboxy group- or amide group-forming reagent, and more preferably a C-terminal protective group-forming reagent for an amino acid compound or a peptide compound.
  • Preferred embodiments of the substituted benzyl compound represented by formula (1) in the protecting group-forming reagent according to the present disclosure are the same as preferred embodiments of the substituted benzyl compound represented by formula (1) according to the present disclosure described above.
  • the protecting group-forming reagent according to the present disclosure may be a solid reagent or a liquid reagent.
  • the content of the substituted benzyl compound represented by formula (1) in the protecting group-forming reagent according to the present disclosure is not particularly limited, but is 0.1% by mass to 100% with respect to the total mass of the protecting group-forming reagent. % by mass is preferable, 1% by mass to 100% by mass is more preferable, and 3% by mass to 100% by mass is even more preferable.
  • the protective group-forming reagent according to the present disclosure may contain components other than the substituted benzyl compound represented by formula (1).
  • Other components may include known components. Examples include water, organic solvents, antioxidants, pH adjusters and the like.
  • purification by column chromatography was performed using an automatic purifier ISOLERA (manufactured by Biotage) or a medium-pressure liquid chromatograph YFLC-Wprep2XY. N (manufactured by Yamazen Co., Ltd.) was used.
  • ISOLERA automatic purifier
  • YFLC-Wprep2XY. N medium-pressure liquid chromatograph
  • SNAPKP-Sil Cartridge manufactured by Biotage
  • High Flash Column W001, W002, W003, W004 or W005 manufactured by Yamazen Co., Ltd.
  • the mixing ratio in the eluent used for column chromatography is a volume ratio.
  • gradient elution of hexane:ethyl acetate 50:50 to 0:100
  • Mass (MS) spectra were measured using ACQUITY SQD LC/MS System (manufactured by Waters, ionization method: ESI (ElectroSpray Ionization) method).
  • NMR spectra were measured using tetramethylsilane as an internal standard, Bruker AV300 (Bruker, 300 MHz) or Bruker AV400 (Bruker, 400 MHz), and all ⁇ values are shown in ppm.
  • Comparative compound (1-1) was obtained in the same manner as compound (2-1), except that the starting material used and the length of the alkyl group in the bromide were changed.
  • N-protected C-protected amino acid (1-1) (350 mg, 0.28 mmol) and tetrahydrofuran (2.81 mL) were mixed at room temperature, diazabicycloundecene (50.4 ⁇ L, 0.34 mmol) was added, and the mixture was warmed to room temperature. and stirred for 1 hour.
  • N-methylmorpholine (63.3 ⁇ L, 0.58 mmol) and methanesulfonic acid (21.9 ⁇ L, 0.34 mmol) were added in order, followed by N-[ (9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-L-glycine (100 mg, 0.34 mmol), (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylaminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate ( 144 mg, 0.34 mmol) was added. After stirring the reaction solution at 30° C.
  • Comparative compound (1-1) was converted to N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-L-proline (Fmoc-Pro -OH) and N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-L-glycine (Fmoc-Gly-OH) to synthesize the corresponding N-protected C-protected peptides.
  • a similar side reaction inhibitory effect can be obtained when compound (1-1), compound (1-3), compound (2-2), compound (2-4), compound (3-2), or the like is used. was taken.
  • a similar effect of suppressing side reactions can be obtained even when other substituted benzyl compounds represented by the formula (1) of the present invention are used.
  • the substituted benzyl compound represented by formula (1) of the present invention is superior to the compound shown in Comparative Example 1 in suppressing side reactions (by-production of diketopiperazine), and is therefore superior in peptide compound yield.
  • N-methylmorpholine (2.1 molar equivalents) and methanesulfonic acid (2.1 molar equivalents) were added, followed by Fmoc-Cys(Mmt)-OH (1.2 molar equivalents), ( 1-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylaminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate (COMU, 1.2 molar equivalents) was added and stirred.

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Abstract

本発明の課題は、収率に優れるペプチド化合物の製造方法、収率に優れる保護基形成用試薬、及び新規な置換ベンジル化合物を提供することである。本発明によれば、下記式（１）で表される置換ベンジル化合物を用いる工程を含む、ペプチド化合物の製造方法が提供される。 式（１）中、Ｙは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘを表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｍは１又は２を表し、ｎは１～５の整数を表し、ＲＢはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が１２以上であり、式（１）におけるベンゼン環はＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。

Description

ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び置換ベンジル化合物
　本開示は、ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、置換ベンジル化合物に関する。
　ペプチドの製造方法としては、固相法及び液相法などがある。
　固相法は、反応後の単離及び精製をレジンの洗浄だけで行える点で有利ではある。しかし、固相法は、本質的に不均一相の反応で低い反応性を補うために、反応試薬を過剰量用いるという問題点や、反応の追跡及び担体に担持された状態での反応生成物の解析が困難であるという問題点があった。
　一方、液相法は、反応性が良好で、縮合反応の後に抽出洗浄、単離等により中間体ペプチドの精製ができる。しかし、液相法には、カップリング反応及び脱保護の各工程における課題が未だ存在する。
　また、従来の保護基形成用試薬としては、特許文献１に記載されたアルコキシ置換ベンジルアルコール化合物が知られている。
国際公開第２００７／０３４８１２号
　本発明の一実施形態が解決しようとする課題は、収率に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することである。
　また、本発明の他の一実施形態が解決しようとする課題は、収率に優れる保護基形成用試薬を提供することである。
　また、本発明の更に他の一実施形態が解決しようとする課題は、新規な置換ベンジル化合物を提供することである。
　上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞　下記式（１）で表される置換ベンジル化合物を用いる工程を含む、ペプチド化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 式（１）中、Ｙは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘを表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｍは１又は２を表し、ｎは１～５の整数を表し、
ＲＢはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が１２以上であり、式（１）におけるベンゼン環はＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
＜２＞　式（１）で表される置換ベンジル化合物を用いる工程が、式（１）で表される置換ベンジル化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程である、＜１＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜３＞　Ｃ末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はペプチド化合物が、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物である、＜２＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜４＞　Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、
Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖伸長工程
を更に含む、＜３＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜５＞　ペプチド鎖伸長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む、＜４＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜６＞　沈殿工程の後に、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、
得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程
をこの順で１回以上更に含む、＜５＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜７＞　Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含む、＜１＞～＜６＞のいずれか一に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜８＞　全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である、＜１＞～＜７＞のいずれか一に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜９＞　下記式（１）で表される置換ベンジル化合物を含む保護基形成用試薬。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 式（１）中、Ｙは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘを表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｍは１又は２を表し、ｎは１～５の整数を表し、
ＲＢはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が１２以上であり、式（１）におけるベンゼン環はＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
＜１０＞　カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬である、＜９＞に記載の保護基形成用試薬。
＜１１＞　アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬である、＜９＞又は＜１０＞に記載の保護基形成用試薬。
＜１２＞　下記式（１）で表される置換ベンジル化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 式（１）中、Ｙは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘを表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｍは１又は２を表し、ｎは１～５の整数を表し、
ＲＢはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が１２以上であり、式（１）におけるベンゼン環はＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
＜１３＞　下記式（１）で表される置換ベンジル化合物を用いる工程を含む、ペプチド化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 式（１）中、Ｙは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘを表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｍは１又は２を表し、ｎは１～５の整数を表し、
ＲＢはそれぞれ独立に、芳香族基（フェニル基を除く。）を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が１２以上であり、式（１）におけるベンゼン環はＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
＜１４＞　ＲＢは、ナフタレン基を表す、＜１３＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
　本発明の一実施形態によれば、収率に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することができる。
　また、本発明の他の一実施形態によれば、収率に優れる保護基形成用試薬を提供することができる。
　また、本発明の更に他の一実施形態によれば、新規な置換ベンジル化合物を提供することができる。
　以下において、本開示の内容について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本開示の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本開示はそのような実施態様に限定されるものではない。
　本明細書において、特に断らない限り、各用語は次の意味を有する。
　「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
　本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
　「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
　基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含するものである。例えば「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみならず、置換基を有するアルキル基（置換アルキル基）をも包含するものである。
　化学構造式は、水素原子を省略した簡略構造式で記載する場合もある。
　「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。
　２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
　アルキル基は、鎖状でも分岐状でもよく、置換されていてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アシル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－２０アリール基、Ｃ５－２０ヘテロアリール基、複素環式基を挙げることができる。
　特に記載しない場合、アルキル基としては、炭素数（「炭素原子数」ともいう。）１～３０のアルキル基が挙げられ、炭素数１～２０のアルキル基でもよく、炭素数１～１０のアルキル基でもよく、炭素数１～６のアルキル基でもよい。炭素数１～６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　シクロアルキル基は、ハロゲン原子、アルコキシ基等で置換されていてもよい。アルキル基としては、炭素数３～１０のシクロアルキル基でもよく、炭素数３～６のアルキル基でもよい。
　アリールアルキル基としては、炭素数７～３０のアリールアルキル基が挙げられ、炭素数７～２０のアリールアルキル基でもよく、炭素数７～１６のアリールアルキル基（例えば、炭素数６～１０のアリール基に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）でもよく、炭素数７～１０のアリールアルキル基でもよい。具体例としては、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、１－ナフチルプロピル基が挙げられ、ベンジル基が好ましい。
　アルケニル基として、好ましい炭素数は２～３０であり、より好ましくは２～２０であり、さらに好ましくは２～１０であり、よりさらに好ましくは２～６である。アルケニル基としては、ペンテニル基、ヘキセニル基、オレイル基等が挙げられる。
　アルキニル基として、好ましい炭素数は２～３０であり、より好ましくは２～２０であり、さらに好ましくは２～１０であり、よりさらに好ましくは２～６である。アルキニル基としては、４－ペンチニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられる。
　脂肪族炭化水素基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。脂肪族炭化水素基は、鎖状でも分岐状でもよく、置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基の置換基と同様である。脂肪族炭化水素基として、好ましい炭素数は１～３０であり、より好ましくは１～２０であり、さらに好ましくは１～１０であり、よりさらに好ましくは１～６である。
　芳香族基としては、アリール基、ヘテロアリール基が挙げられる。
　アリール基として、好ましい炭素数は６～３０であり、より好ましくは６～２０であり、さらに好ましくは６～１４であり、よりさらに好ましくは６～１０である。具体的には、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、ビフェニリル基、２－アンスリル基等が挙げられる。中でも、フェニル基が好ましい。
　ヘテロアリール基として、好ましい構成原子数は５～３０であり、より好ましくは５～２０であり、さらに好ましくは５～１４であり、よりさらに好ましくは５～１０である。ヘテロアリール基としては、単環または二環式のヘテロアリール基が好ましい。
　単環のヘテロアリール基としては、単環の含窒素ヘテロアリール基、単環の含酸素ヘテロアリール基、単環の含硫黄ヘテロアリール基、単環の含窒素・酸素ヘテロアリール基または単環の含窒素・硫黄ヘテロアリール基が挙げられる。二環式のヘテロアリール基としては、二環式の含窒素ヘテロアリール基、二環式の含酸素ヘテロアリール基、二環式の含硫黄ヘテロアリール基、二環式の含窒素・酸素ヘテロアリール基または二環式の含窒素・硫黄ヘテロアリール基が挙げられる。好適な具体例としては、インドリル基、ベンゾフラニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フルフリル基、ベンゾフラニルメチル基、チオフェニルメチル基、ベンゾチオフェニルメチル基等が挙げられる。
　シリル基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル等が挙げられる。
　ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　炭素数１～６のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。
　炭素数１～６のアシル基としては、アセチル、プロピオニルが挙げられる。
　炭素数７～１０のアリールアルキルカルボニル基としは、ベンジルカルボニルが挙げられる。
　炭素数２～６のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｂｏｃ基が挙げられる。Ｂｏｃ基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を意味する。
　炭素数８～２０のアリールアルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、Ｆｍｏｃ基が挙げられる。Ｆｍｏｃ基は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を意味する。
　「アミノ保護基（アミノ基の保護基）」としては、例えば、ホルミル基、炭素数１～６のアシル基（例、アセチル基、プロピオニル基）、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、炭素数８～２０のアリールアルキルオキシカルボニル基、トリチル基、モノメトキシトリチル基、1-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、シリル基、炭素数２～６のアルケニル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルコキシ基、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
　アミノ保護基としては、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基、及び、炭素数８～２０のアリールアルキルオキシカルボニル基が好ましい。
　「ヒドロキシ基の保護基」としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基、フェニル基、トリチル基、ホルミル基、炭素数１～６のアシル基、ベンゾイル基、炭素数７～１０のアリールアルキルカルボニル基、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、シリル基、炭素数２～６のアルケニル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
　「カルボキシ基の保護基」としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～１０のアリールアルキル基、フェニル基、トリチル基、シリル基、炭素数２～６のアルケニル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルコキシ基、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
　「カルボニル基の保護基」としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ（炭素数１～６のアルキル）アセタール）等が挙げられる。
　「グアニジル基の保護基」としては、例えば、２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基、２，３，４，５，６－ペンタメチルベンゼンスルホニル基、トシル基、ニトロ基等が挙げられる。
　「メルカプト基（スルフヒドリル基）の保護基」としては、例えば、トリチル基、４－メチルベンジル基、アセチルアミノメチル基、ｔ－ブチル基、ｔ－ブチルチオ基等が挙げられる。
（ペプチド化合物の製造方法）
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、下記式（１）で表される置換ベンジル化合物を用いる工程を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 式（１）中、Ｙは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘを表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｍは１又は２を表し、ｎは１～５の整数を表し、
ＲＢはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が１２以上であり、式（１）におけるベンゼン環はＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
　式（１）で表される置換ベンジル化合物は、ＲＢがそれぞれ独立に芳香族基（フェニル基を除く。）である化合物でもよい。
　本開示に係る式（１）で表される化合物は、炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を有することから、疎水性の溶媒溶解性に優れる。更に、親水性溶媒に対しては、各ＲＡ中の脂肪族炭化水素基同士が凝集することや、ベンジルベンゼン環を有することにより、ベンジルベンゼン環同士によるπ－π相互作用（π－πスタッキング）が生じることにより、晶析性に優れ、精製及び分離性にも優れる。言い換えれば、式（１）で表される置換ベンジル化合物で保護された化合物を反応に供する場合、反応溶媒である疎水性溶媒への溶媒溶解性に優れるため、反応が速やかに進行し、かつ、精製時には貧溶媒である極性溶媒を添加することで目的物が効率よく晶析精製されるため、得られる化合物（ペプチド化合物等）の収率に優れると推定される。
　上記の効果は、脂肪族炭化水素基の炭素数が１８以上である場合に、より優れた効果を発揮する。その理由は炭素数が増加することで分子全体に占める疎水性の寄与率が大きくなり、疎水性溶媒に溶解しやすくなり、また、親水性溶媒に対しては、炭素数が増加することで凝集力がより増加し、晶析しやすくなるためと考えられる。
　また、ＲBを有することにより、アミノ酸伸長工程における副反応抑止性に優れる。すなわち、特許文献１に記載の化合物（下記構造式）をペプチド合成の逐次反応に用いた場合には、２残基目のＮ末端保護基を保護する際に、ジケトピペラジンが副生し、収率、及びペプチドの品質が著しく低下する配列があり、汎用性に課題があった。特に１残基目にプロリンやＮ－メチル化アミノ酸を含む配列の場合に、その傾向が顕著であった。本開示の式（１）で表される化合物は、ＲBに、水素原子より嵩高い置換基を有することにより、ジケトピペラジンの副生を抑制する効果に優れる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　以下、本開示に係るペプチド化合物の製造方法について、詳細に説明する。
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、式（１）で表される置換ベンジル化合物は、保護基の形成だけでなく、ペプチド化合物の変性、水又は有機溶媒等への溶解度の調整、結晶化性の改良、多量体化等に用いることができる。
　中でも、式（１）で表される置換ベンジル化合物は、保護基の形成に用いることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物におけるＣ末端保護基の形成に用いることがより好ましい。
＜式（１）で表される置換ベンジル化合物＞
　本開示に係る式（１）で表される置換ベンジル化合物（以下、単に「式（１）で表される化合物」ともいう。）を、以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
式（１）中、Ｙは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘを表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｍは１又は２を表し、ｎは１～５の整数を表し、
ＲＢはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が１２以上であり、式（１）におけるベンゼン環はＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
式（１）で表される置換ベンジル化合物は、ＲＢがそれぞれ独立に芳香族基（フェニル基を除く。）である化合物でもよい。ＲＢ以外は上記と同様であり、芳香族基は置換基を有してもよい。
　芳香族基ＲＢはアリール基またはヘテロアリール基が好ましく、炭素数１０以上のアリール基がより好ましく、ナフタレン基が特に好ましい。ヘテロアリール基としては、単環または二環であることが好ましい。より好ましくは、ピリジン環、ピラジン環、トリアジン環、ベンゾチオフェン環、フラン環、ベンゾフラン環、ピロール環、インドール環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、又は、チオフェン環のヘテロアリール基である。
　式（１）におけるＹは、脱保護速度、溶媒溶解性及び収率の観点から、－ＯＨ、－ＮＨＲ、又は、－ＳＨであることが好ましく、－ＯＨ、又は、－ＮＨＲであることがより好ましい。また、温和な反応条件とする観点からは、Ｙは、－ＯＨ、又は、－ＳＨであることが好ましく、－ＯＨであることがより好ましい。
　Ｒは、水素原子、アミノ保護基、炭素数１～６のアルキル基、又は、炭素数７～１６のアリールアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、又は、ベンジル基がより好ましく、水素原子であることが更に好ましい。
　式（１）におけるＲＢの置換数であるｍは、脱保護速度、溶媒溶解性、及び、収率の観点から、１又は２であり、１であることがより好ましい。
　ＲＢは、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数７～１６のアリールアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基又はベンジル基がより好ましく、メチル基又はエチル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
　式（１）におけるベンゼン環上のＲＡの置換数であるｎは、脱保護速度、溶媒溶解性、及び、収率の観点から、１～５の整数であり、１～４の整数であることがより好ましく、２又は３がさらに好ましく、３が特に好ましい。
　ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は脂肪族炭化水素基を有する有機基である。本明細書中、ＲＡにおける「脂肪族炭化水素基を有する有機基」とは、その分子構造中に脂肪族炭化水素基を有する一価（ベンゼン環に結合する結合手が１つ）の有機基である。
　「脂肪族炭化水素基」、及び「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖、分岐状、若しくは環状の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数５～３０の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数１０～３０の脂肪族炭化水素基が特に好ましい。脂肪族炭化水素基の炭素数の下限値は、１２が好ましく、１５がより好ましく、１８がさらに好ましい。上限値は、３０が好ましく、２６がより好ましく、２４がさらに好ましい。
　「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」の部位は、特に限定されず、末端に存在しても（１価基）、それ以外の部位に存在してもよい（例えば二価基）。
　「脂肪族炭化水素基」としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
　「アルキル基」として、好ましい炭素数は５～３０であり、より好ましくは１２～３０であり、さらに好ましくは１６～２６であり、よりさらに好ましくは１８～２４である。具体的には、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、イソステアリル基等が挙げられ、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基が好ましく、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基がより好ましい。
　上記の「シクロアルキル基」としては、例えば、炭素数５～３０のシクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、イソボルニル基、トリシクロデカニル基等が挙げられる。また、これらが繰り返し連結してもよく、２環以上の縮環構造であってもよい。
　「アルケニル基」として、好ましい炭素数は５～３０であり、より好ましくは１２～３０であり、さらに好ましくは１６～２６であり、よりさらに好ましくは１８～２４である。具体的には、ペンテニル基、ヘキセニル基、オレイル基等が挙げられる。
　「アルキニル基」として、好ましい炭素数は５～３０であり、より好ましくは１２～３０であり、さらに好ましくは１６～２６であり、よりさらに好ましくは１８～２４である。具体的には、４－ペンチニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられる。
　「ステロイド基」としては、例えば、コレストロール構造を有する基やエストラジオール構造を有する基等が好ましい。
　上記有機基は更に、シリル基、シリルオキシ構造を有する炭化水素基、及びパーフルオロアルキル構造を有する有機基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
　上記シリル基としては、トリアルキルシリル基が好ましく、炭素数１～３のアルキル基を３つ有するシリル基であることがより好ましい。
　上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基におけるシリルオキシ構造としては、トリアルキルシリルオキシ構造であることが好ましく、炭素数１～３のアルキル基を３つ有するシリルオキシ構造であることがより好ましい。
　上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基は、シリルオキシ構造を１～３個有することが好ましい。
　上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基の炭素数は、１０以上であることが好ましく、１０～１００であることがより好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
　上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基としては、下記式（Ｓｉ）で表される基が好ましく挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　式（Ｓｉ）中、Ｒｓｉ１は、単結合、又は、炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒｓｉ２は、炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒｓｉ３及びＲｓｉ４はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は、－ＯＳｉＲｓｉ５Ｒｓｉ６Ｒｓｉ７を表し、Ｒｓｉ５～Ｒｓｉ７はそれぞれ独立に、炭素数１～６のアルキル基、又は、アリール基を表す。
　式（Ｓｉ）におけるＲｓｉ５～Ｒｓｉ７はそれぞれ独立に、炭素数１～６のアルキル基、又はフェニル基であることが好ましく、炭素数１～６のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１～４の直鎖又は分岐アルキル基であることが特に好ましい。
　上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基におけるパーフルオロアルキル構造は、炭素数１～２０のパーフルオロアルキル構造であることが好ましく、炭素数５～２０のパーフルオロアルキル構造であることがより好ましく、炭素数７～１６のパーフルオロアルキル構造であることが特に好ましい。また、上記パーフルオロアルキル構造は、直鎖状であっても、分岐を有していても、環構造を有していてもよい。
　上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基は、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルキル構造を有するアルキル基、又は、パーフルオロアルキル構造及びアルキル鎖中にアミド結合を有するアルキル基であることが好ましい。
　上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基の炭素数は、５以上であることが好ましく、１０以上であることがより好ましく、１０～１００であることが更に好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
　上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基としては、例えば、下記に示す基が好ましく挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　「脂肪族炭化水素基を有する有機基」中の「脂肪族炭化水素基」以外の部位は任意に設定することができる。例えば－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨ－、「脂肪族炭化水素基」以外の炭化水素基（一価の基又は二価の基）等の部位を有していてもよい。
　「脂肪族炭化水素基」以外の「炭化水素基」としては、例えば、芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、例えば、アリール基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基が用いられる。
　また、上記脂肪族炭化水素基、上記脂肪族炭化水素基以外の炭化水素基は、ハロゲン原子、オキソ基等から選択される置換基で置換されていてもよい。
　「脂肪族炭化水素基を有する有機基」のベンゼン環への結合（置換）は、上記ＲＡ中に存在する「脂肪族炭化水素基」又は上記「炭化水素基」を介するもの、すなわち、直接炭素－炭素結合で結合しているものであっても、上記ＲＡ中に存在する－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、―ＯＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨ－等の部位を介するものであってもよい。好ましくは、化合物の合成のし易さの点から、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－又は－ＣＯＮＨ－を介するものであることが好ましく、－Ｏ－を介するものであることが特に好ましい。
　本開示に係る式（１）で表される化合物において、全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数は、溶媒溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、２４以上であることが好ましく、２４～２００であることがより好ましく、３２～１００であることが更に好ましく、３４～８０であることが特に好ましく、３６～８０であることが最も好ましい。
　また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、少なくとも１つのＲＡにおいて炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であり、溶媒溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、少なくとも１つのＲＡにおいて、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることがより好ましく、炭素数２０～３６の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが更に好ましい。
　上記脂肪族炭化水素基は、晶析性、及び、収率の観点から、アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
　また、１つのＲＡの炭素数はそれぞれ独立に、溶媒溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、１２～２００であることが好ましく、１８～１５０であることがより好ましく、１８～１００であることが更に好ましく、２０～８０であることが特に好ましい。
　式（１）において、少なくとも１つのＲＡが、溶媒溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、下記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）のいずれかで表される基であることが好ましく、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基であることがより好ましく、下記式（ｆ１）で表される基であることが特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　式（ｆ１）中、波線部分はベンゼン環との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　式（ａ１）中、波線部分はベンゼン環との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　式（ｂ１）中、波線部分はベンゼン環との結合位置を表し、ｍｂは、１又は２を表し、ｂ１、ｂ２、ｂ３及びｂ４はそれぞれ独立に、０～２の整数を表し、Ｘｂ１、Ｘｂ2、Ｘｂ３及びＸｂ４はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒｂ３は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　式（ｅ１）中、波線部分はベンゼン環との結合位置を表し、Ｘｅ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、ｍｅは０～１５の整数を表し、ｅ１は０～１１の整数を表し、ｅ２は０～５の整数を表し、Ｘｅ２はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒｅ２はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。
　式（ｆ１）におけるｍ９は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
　式（ｆ１）におけるＸ９及びＸ１０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
　式（ｆ１）におけるＲ９はそれぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキレン基であることが好ましく、炭素数１～４のアルキレン基であることがより好ましく、メチレン基であることが特に好ましい。
　式（ｆ１）におけるＲ１０はそれぞれ独立に、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１２～５０の一価の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１８～４０の一価の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数２０～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ１０はそれぞれ独立に、直鎖アルキル基、又は、分岐アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
　式（ｆ１）におけるｍ１０は、２又は３であることが好ましく、２であることがより好ましい。
　式（ｆ１）におけるＡｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基であることが好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基、又は、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることがより好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることが特に好ましい。
　また、上記式（ｆ１）で表される基は、溶媒溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、下記式（ｆ２）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　式（ｆ２）中、波線部分はベンゼン環との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
　式（ｆ２）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０はそれぞれ、式（ｆ１）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０と同義であり、好ましい態様も同様である。
　式（ｆ２）におけるｍ１１は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
　式（ａ１）におけるｍ２０は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
　式（ａ１）におけるＸ２０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
　式（ａ１）におけるＲ２０は、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の二価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の二価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の二価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ２０は、直鎖アルキレン基であることが好ましい。
　式（ｂ１）におけるｍｂは、１であることが好ましい。
　式（ｂ１）におけるｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
　式（ｂ１）におけるＸｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
　式（ｂ１）におけるＲｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数８～４０のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数１２～３２のアルキル基であることが特に好ましい。
　式（ｂ１）におけるＲｂ３は、炭素数５～６０の、一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の一価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒｂ３は、直鎖アルキル基であることが好ましい。
　本開示に係る式（１）で表される化合物は、溶媒溶解性、及び、収率の観点から、ＲＡにおける脂肪族炭化水素基として、分岐を有する脂肪族炭化水素基が好ましく挙げられ、以下に示す基がより好ましく挙げられる。なお、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｎｔ２は３～７４の整数を表し、ｎｔ３は、下記基の総炭素数が１４～３００となるように設定される整数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　式（１）で表される化合物がベンゼン環上に有していてもよい置換基としては、特に制限はないが、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、及び、これらを２以上組み合わせた基等が挙げられる。なお、Ｒｓｔは、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。
　式（１）で表される化合物の分子量は、特に制限はないが、脱保護速度、晶析性、溶媒溶解性、及び、収率の観点から、３４０～３，０００であることが好ましく、４００～２，０００であることがより好ましく、５００～１，５００であることが更に好ましく、８００～１，３００であることが特に好ましい。また、分子量が３，０００以下であると、目的物に占める式（１）の割合が適度であり、式（１）を脱保護して得られる化合物の割合が少なくならないため、生産性に優れる。
　式（１）で表される化合物の具体例としては、下記に示す化合物が好ましく挙げられる。下記に示す化合物において、ＲＢは、本明細書において上記で定義した通りである。Ｒｇは、炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を表し、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数２０～３２の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、上記脂肪族炭化水素基は、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、又は環状アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
＜式（１）で表される置換ベンジル化合物の製造方法＞
　本開示に係る式（１）で表される置換ベンジル化合物の製造方法としては、特に限定されないが、公知の方法を参照して製造することができる。
　式（１）で表される置換ベンジル化合物の製造に用いる原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを用いてもよいし、自体公知の方法、又は、これらに準ずる方法に従って製造することもできる。
　また、必要に応じ、製造した式（１）で表される置換ベンジル化合物を公知の精製方法により、精製してもよい。例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって単離及び精製する方法、及び、溶液温度を変化させる手段や溶液組成を変化させる手段等によって再沈殿により精製する方法等を行うことができる。
　本開示に係る式（１）で表される置換ベンジル化合物の合成方法は、特に限定されるものではないが、例えば、以下のスキームに従って合成することができる。また、国際公開第２０１０／１１３９３９号に記載の合成方法を参考に合成することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　ＲＡ及びＲＢは、本明細書において定義した通りである。
　Ｒａｌはアルキル基を表し、Ｘ１００はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、Ｒ１０１は水素原子、アルキル基又はＦｍｏｃ基を表す。
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物を用いる工程は、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物により、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程であることが好ましい。
　ペプチド化合物は、アミノ酸またはアミノ酸類縁体がアミド結合またはエステル結合して形成される化合物の総称である。上記化合物をさらに化学修飾して得られる化合物も、本発明のペプチド化合物に含まれる。
　ペプチド化合物を構成するアミノ酸化合物、例えば、アミノ酸およびアミノ酸類縁体は、それぞれアミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基ということがある。アミノ酸残基およびアミノ酸類縁体残基とは、アミノ酸およびアミノ酸類縁体残基に由来する１価または２価の基を意味する。
　アミノ酸とはα、βおよびγ－アミノ酸であり、天然アミノ酸（具体的にはＧｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏを指す）に限定されず、非天然アミノ酸であってもよい。非天然アミノ酸は、上記天然アミノ酸以外のアミノ酸を指す。α－アミノ酸の場合、Ｌ型アミノ酸でもＤ型アミノ酸でもよく、α，α－ジアルキルアミノ酸でもよい。アミノ酸側鎖は、水素原子の他にも例えば、置換基を有していてもよい。
　またアミノ酸は、そのカルボキシ基がアミド基に変換されたものでもよい。
　アミノ酸類縁体とは、好ましくはα－ヒドロキシカルボン酸、および、α-メルカプトカルボン酸である。α―ヒドロキシカルボン酸、および、α-メルカプトカルボン酸の側鎖は、アミノ酸と同様水素原子以外にも様々な置換基を有していてもよい。
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、ペプチド化合物の合成容易性、及び、収率の観点から、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基を保護するＣ末端保護工程に加え、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖伸長工程を更に含むことがより好ましい。
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記ペプチド鎖伸長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが更に好ましい。
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが特に好ましい。
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物を溶媒に溶解する溶解工程を更に含むことが好ましい。
　以下、上述した各工程等について詳細に説明する。
＜溶解工程＞
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物を溶媒に溶解する溶解工程を含むことが好ましい。
　溶媒としては、一般的な有機溶媒を反応に用いることができるが、上記溶媒における式（１）で表される置換ベンジル化合物の溶解度が高い程、優れた反応性が期待できるため、式（１）で表される置換ベンジル化合物の溶解度の高い溶媒を選択することが好ましい。具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等の非極性有機溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、上記ハロゲン化炭素類又は非極性有機溶媒に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を、式（１）で表される置換ベンジル化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　また、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２０１７、２１、３、３６５－３６９に記載の溶媒を使用してもよい。
＜Ｃ末端保護工程＞
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基を保護するＣ末端保護工程を含むことが好ましい。
　上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物としては、特に制限はなく、公知のものを用いることができるが、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物であることが好ましく、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物であることがより好ましい。
　また、上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は上記した保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
　反応基質であるアミノ酸化合物又はペプチド化合物の使用量は、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物１モル当量に対し、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましく、１モル当量～２モル当量であることが更に好ましく、１モル当量～１．５モル当量であることが特に好ましい。
　式（１）におけるＹが－ＯＨ又は－ＳＨである上記式（１）で表される置換ベンジル化合物を用いる場合は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、縮合添加剤（縮合促進剤）存在下、縮合剤を添加するか、酸触媒中で反応させることが好ましく挙げられる。
　式（１）におけるＹが－ＮＨＲである上記式（１）で表される置換ベンジル化合物を用いる場合は、縮合添加剤（縮合促進剤）存在下、縮合剤を添加することが好ましく挙げられる。
　縮合添加剤の使用量は、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物１モル当量に対して、０．０５モル当量～１．５モル当量であることが好ましい。
　縮合剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる縮合剤が、本開示においても制限なく用いることができ、これに限定されないが、例えば、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ（６－Ｃｌ））、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、その塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、及び、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｏｐ）等を挙げることができる。
　中でも、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＭＴＭＭ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、又は、ＣＯＭＵが好ましい。
　縮合剤の使用量は、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物１モル当量に対して、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましい。
　縮合反応に用いる酸触媒としては、ペプチド合成において一般的に用いられる酸触媒を制限なく用いることができる。
　酸触媒の使用量は、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物１モル当量に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．０５モル当量～１．５モル当量であることがより好ましく、０．１モル当量～０．３モル当量であることが更に好ましい。
　縮合反応に用いる酸触媒としては、ペプチド合成において一般的に用いられる酸触媒を制限なく用いることができ、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等を挙げることができる。
　中でもメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。
　酸触媒の使用量は、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物１モル当量に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．０５モル当量～１．５モル当量であることがより好ましく、０．１モル当量～０．３モル当量であることが更に好ましい。
　上記Ｃ末端保護工程において、反応を促進し、ラセミ化などの副反応を抑制するため、縮合促進剤を添加することが好ましい。
　本開示における縮合促進剤とは、縮合剤との共存化で、アミノ酸を、対応する活性エステル、対称酸無水物などに導いて、ペプチド結合（アミド結合）を形成させやすくする試薬である。
　縮合促進剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる縮合促進剤を制限なく用いることができ、例えば、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、ボロン酸誘導体、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、エチル　１－ヒドロキシトリアゾール－４－カルボキシレート（ＨＯＣｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３－ヒドロキシ－１，２，３－ベンゾトリアゾジン－４（３Ｈ）－オン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮｂ）、ペンタフルオロフェノール、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセタート（Ｏｘｙｍａ）等を挙げることができる。中でも、４－ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢｔ、ＨＯＣｔ、ＨＯＡｔ、ＨＯＯＢｔ、ＨＯＳｕ、ＨＯＮｂ、又は、Ｏｘｙｍａが好ましい。
　縮合促進剤の使用量は、アミノ酸化合物又はペプチド化合物に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．１モル当量～１．５モル当量であることがより好ましい。
　溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶媒を好適に用いることができる。
　反応温度は、特に制限はないが、－１０℃～５０℃であることが好ましく、０℃～４０℃であることがより好ましい。反応時間は、特に制限はないが、１時間～３０時間であることが好ましい。
　反応の進行の確認は、一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用できる。すなわち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等を用いて反応を追跡することができる。
　上記Ｃ末端保護工程により得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物は、精製を行ってもよい。
　例えば、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を溶媒に溶解させ、所望の有機合成反応を行った後に得られる生成物を単離するために、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解している溶媒を変化させ（例、溶媒組成の変更、溶媒の種類の変更）、再沈殿させる方法が好ましく挙げられる。
　具体的には例えば、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒を留去後、溶媒置換するか、反応後、溶媒を留去せずに、反応系へ極性溶媒を添加することによって凝集物を沈殿化し不純物を淘汰する。置換溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、水等の極性有機溶媒を単独又は混合して用いる。すなわち、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒置換としては、例えば溶解にはハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等を用いて、沈殿化にはメタノール、アセトニトリルや水等の極性有機溶媒を用いる。
＜Ｎ末端脱保護工程＞
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程を含むことが好ましい。
　Ｎ末端の保護基としては、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられるアミノ基の保護基が使用可能であるが、本開示においては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（以下、Ｂｏｃ基ともいう。）、ベンジルオキシカルボニル基（以下、Ｃｂｚ基、又はＺ基ともいう。）、又は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基（以下、Ｆｍｏｃ基ともいう。）が好適に用いられる。
　脱保護条件は、保護基の種類により適宜選択されるが、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物由来の保護基の除去とは異なる条件により脱保護できる基が好ましい。例えば、Ｆｍｏｃ基の場合は、塩基で処理することにより行われ、Ｂｏｃ基の場合は、酸で処理することにより行われる。上記反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩基としては、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどの第二級アミンや、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）などの求核性のない有機塩基等が挙げられる。
　酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの縮合反応に影響を及ぼさない有機酸などが挙げられる。
　溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶媒を好適に用いることができる。
＜ペプチド鎖伸長工程＞
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖伸長工程を含むことが好ましい。
　上記ペプチド鎖伸長工程は、上述した縮合剤、縮合添加剤等を使用し、ペプチド化学の分野において一般的に用いられるペプチド合成条件下で好適に行われる。
　Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物としては、特に制限はなく、所望のものを用いることができるが、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物を好適に用いることができる。
　また、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は上記の保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
＜沈殿工程＞
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記ペプチド鎖伸長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが好ましい。
　上記沈殿工程は、上述した上記Ｃ末端保護工程の後に行ってもよい精製における沈殿方法と同様にして行うことができる。
＜鎖延長＞
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが好ましい。
　上記３工程を繰り返し行うことにより、得られるペプチド化合物の鎖延長を容易に行うことができる。
　上記３工程における各工程は、上述した対応する各工程と同様に行うことができる。
＜Ｃ末端脱保護工程＞
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
　上記Ｃ末端脱保護工程において、所望のアミノ酸残基数を有するＣ末端保護ペプチド化合物における上記式（１）で表される置換ベンジル化合物により形成されたＣ末端保護基を除去することによって、最終目的物であるペプチド化合物を得ることができる。
　Ｃ末端保護基の除去方法としては、酸性化合物を用いた脱保護方法が好ましく挙げられる。
　例えば、酸触媒を用いた方法や金属触媒を用いて水素添加する方法が挙げられる。酸触媒としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸などが挙げられ、ＴＦＡが好ましい。ＴＦＡの濃度は、保護基及び脱保護条件に応じ、適宜選択することができ、使用する溶媒の全質量に対し、１質量％～１００質量％が挙げられる。金属触媒としては、パラジウムや酸化白金などが挙げられる。
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法により得られた最終目的物であるペプチド化合物は、ペプチド化学で常用される方法に従って、単離精製することができる。例えば、反応混合物を抽出洗浄、晶析、クロマトグラフィーなどによって、最終目的物であるペプチド化合物を単離精製することができる。
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法により製造されるペプチドの種類は特に限定されないが、ペプチド化合物のアミノ酸残基数が、例えば、２～１００であることが好ましく、２～５０であることがより好ましく、２～３０であることがさらに好ましい。本開示に係るペプチド化合物の製造方法によって得られるペプチドは、既存の又は未知の合成ペプチドや天然ペプチドと同様に、様々な分野、例えばこれに限定されないが、医薬、食品、化粧品、電子材料、バイオセンサー等の分野に利用できる。
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、次工程の反応に影響を及ぼさない範囲で上記沈殿工程を適宜省略することも可能である。
　本開示に係るペプチド化合物の製造方法に用いられるアミノ酸化合物、及び、ペプチド化合物が、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基、グアジニル基、メルカプト基等を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
（保護基形成用試薬）
　本開示に係る保護基形成用試薬は、上記式（１）で表される置換ベンジル化合物を含む。
　本開示に係る保護基形成用試薬は、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬であることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬であることがより好ましい。
　本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される置換ベンジル化合物の好ましい態様は、上述した本開示に係る式（１）で表される置換ベンジル化合物の好ましい態様と同様である。
　本開示に係る保護基形成用試薬は、固体状の試薬であっても、液体状の試薬であってもよい。
　本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される置換ベンジル化合物の含有量は、特に制限はないが、保護基形成用試薬の全質量に対し、０．１質量％～１００質量％であることが好ましく、１質量％～１００質量％であることがより好ましく、３質量％～１００質量％であることが更に好ましい。
　本開示に係る保護基形成用試薬は、式（１）で表される置換ベンジル化合物以外の他の成分を含んでいてもよい。
　他の成分としては、公知の成分を含むことができる。例えば、水、有機溶媒、酸化防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
　以下に実施例を挙げて本発明の実施形態を更に具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、及び、処理手順等は、本発明の実施形態の趣旨を逸脱しない限り、適宜、変更することができる。したがって、本発明の実施形態の範囲は以下に示す具体例に限定されない。なお、特に断りのない限り、「部」、「％」は質量基準である。
　特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）又は中圧液体クロマトグラフＹＦＬＣ－Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎ（山善（株）製）を使用した。
　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ－Ｓｉｌ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）、ハイフラッシュカラムＷ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４又はＷ００５（山善（株）製）を使用した。
　カラムクロマトグラフィーに用いる溶離液における混合比は、体積比である。例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を最終的に０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
　また、例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００、メタノール：酢酸エチルの勾配溶離＝０：１００～２０：８０」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、溶離液を０％メタノール／１００％酢酸エチルの溶離液へ切り替え、最終的に２０％メタノール／８０％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
　質量（ＭＳ）スペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ　ＳＱＤ　ＬＣ／ＭＳ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製、イオン化法：ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法）を用いて測定した。
　ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、３００ＭＨｚ）、又は、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶ４００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、４００ＭＨｚ）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
＜保護基形成用試薬（化合物（１－１））の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
２，４-ジヒドロキシベンズアルデヒド（Ｓ－１）（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（８．４６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．００ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。反応完結を確認した後、トルエン、水を添加した。抽出操作により有機層を分離し、得られた有機層を減圧濃縮した。メタノールを添加後６５℃で攪拌した後、室温まで放冷することで析出した固体をろ取した。ろ取した固体を、ヘキサン：メタノール＝９：１の混合溶液に添加し、７０℃で攪拌後、室温まで放冷することで析出した固体をろ取・減圧乾燥することにより、中間体（Ｓ－２）（４．８７ｇ、収率８９％）を得た。
　窒素雰囲気下、中間体（Ｓ－２）（１．００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１３．２ｍＬ）を混合し、３５℃で撹拌させたところへ、メチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ（＝１ｍｏｌ／Ｌ））（１．５９ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を３５℃で１．５時間撹拌し、反応完結を確認した。アセトン、１０％塩化アンモニウム水溶液を緩やかに滴下した後、２－メチルテトラヒドロフランを添加した。抽出操作により有機層を分離し、得られた有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾別後に減圧濃縮した。テトラヒドロフラン（５．００ｍL）に再溶解後、メタノール（５０．０ｍＬ）に添加し、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより化合物（１－１）（０．９８ｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．４７（７６Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｄ），１．７３－１，８４（４Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄ），３．９３（２Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｔ），４．９９－５．０５（１Ｈ，ｄｑ），６．４３－６．４５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（１－２））の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　３，４-ジヒドロキシアセトフェノン（Ｓ－３）（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（１０．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５０．０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応完結を確認した後、８０℃で酢酸（１．１ｍＬ）、水（４０．０ｍＬ）を添加した。室温まで放冷し、析出した固体をろ取した。水、メタノールで洗浄後、減圧乾燥することにより中間体（Ｓ－４）（９．５０ｇ、収率９４％）を得た。
　窒素雰囲気下、中間体（Ｓ－４）（５．００ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）を混合し、５０℃で撹拌させたところへ、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）の７０％トルエン溶液（２．００ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を３０分間撹拌し、反応完結後にアセトン、２０％ロッシェル塩水溶液を滴下し、室温まで放冷した。抽出操作により有機層を分離し、得られた有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。テトラヒドロフラン（５．０ｍL）に再溶解後、メタノール（５０ｍＬ）に添滴下し、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより化合物（１－２）（４．３０ｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１５－１．５２（８１Ｈ，ｍ），１．８８－１．７４（４Ｈ，ｍ），４．７７－４．８８（４Ｈ，ｍ），６．８１‐６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（１－３）、化合物（１－４）、化合物（１－５））の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
化合物（１－１）と同様の方法で、化合物（１－３）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８６－０．９１（９Ｈ，ｍ），１．２０－１．４８（６４Ｈ，ｍ），１．７４－１．８１（６Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄ），３．９１－３，９７（４Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄｔ），６．４２‐６．４４（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ）．
化合物（１－１）と同様の方法で、化合物（１－４）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８３－０．９１（９Ｈ，ｍ），１．１６－１．５３（７２Ｈ，ｍ），１．７１－１．８９（６Ｈ，ｍ），２．４１－２．５６（１Ｈ，ｍ），３．８８－３．９９（４Ｈ，ｍ），４．７３－４．８２（１Ｈ，ｍ），６．４０－６．４６（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ）．
化合物（１－２）と同様の方法で、化合物（１－５）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．５３（７７Ｈ，ｍ），１．７５－１．８５（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｄ），３．９０－４．０４（４Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ），５．２８－５．４１（１Ｈ，ｍ），６．５２（２Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｔ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（２－１））の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　２，３，４-トリヒドロキシアセトフェノン（Ｓ－５）（１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（６１．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７．０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応完結を確認した後、８０℃で酢酸、水を添加した。５０℃まで放冷し、析出した固体をろ取した。水、メタノールで洗浄後、減圧乾燥することにより中間体（Ｓ－６）（４５．０ｇ、収率９６％）を得た。
　窒素雰囲気下、中間体（Ｓ－６）（３０．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、メタノール（１５．０ｍＬ）を混合し、４０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応完結後にアセトン、２０％ロッシェル塩水溶液を滴下し、室温まで放冷した。抽出操作により分離した有機層をメタノール（１．５Ｌ）に滴下し、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、化合物（２－１）（２４．１ｇ、収率９４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（９Ｈ，ｍ），１．１４－１．５９（９３Ｈ，ｍ），１．６９－１．８７（６Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ），３．８９－４．００（４Ｈ，ｍ），４．０２－４．１６（２Ｈ，ｍ），５．０１－５．１１（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（２－２）、化合物（２－３）、化合物（２－４）、化合物（２－５）、化合物（２－６））の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　化合物（２－１）と同様の方法で、化合物（２－２）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（９Ｈ，ｔ），１．１７－１．５３（９９Ｈ，ｍ），１．６９－１．８６（６Ｈ，ｍ），３．８３－４．０３（７Ｈ，ｍ），５．２０－５．３２（１Ｈ，ｍ），６．１０（２Ｈ，ｓ）．
　化合物（１－１）と同様の方法で、化合物（２－３）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（９Ｈ，ｔ），１．１８－１．５３（９３Ｈ，ｍ），１．６７－１．８７（７Ｈ，ｍ），３．８９－４．０５（６Ｈ，ｍ），４．７５－４．８６（１Ｈ，ｍ），６．５６（２Ｈ、ｓ）．
　（Ｓ－１）の代わりに２，３，４－トリヒドロキシベンズアルデヒドを使用し、メチルマグネシウムブロミドの代わりにｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロミドを使用する以外は化合物（１－１）と同様の方法で、化合物（２－４）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝６．９８（１H，ｄ）、６．６２（１Ｈ，ｄ），４．６９（１Ｈ，ｓ），４．２２－３．８５（６Ｈ，ｍ），１．８９－１．６７（６Ｈ，ｍ），１．５６－１．１７（９０Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｔ）
　（Ｓ－１）の代わりに２，３，４－トリヒドロキシベンズアルデヒドを使用し、メチルマグネシウムブロミドの代わりにイソプロピルマグネシウムブロミドを使用する以外は化合物（１－１）と同様の方法で、化合物（２－５）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝６．９０（１H，ｄ）、６．６１（１Ｈ，ｄ），４．４５（１Ｈ，ｄ），４．２１－４．０７（２Ｈ，ｍ），４．０３－３．８９（４Ｈ，ｍ），２．０１－１．８８（１H，ｍ），１．８６－１．６８（６Ｈ，ｍ），１．６０－１．１５（９０Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ），０．８８（９Ｈ，ｔ），０．７９（３Ｈ，ｄ）
　（Ｓ－１）の代わりに２，３，４－トリヒドロキシベンズアルデヒドを使用し、メチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドを使用する以外は化合物（１－１）と同様の方法で、化合物（２－６）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝６．９５（１H，ｄ）、６．６２（１Ｈ，ｄ），４．７５（１Ｈ，ｓ），４．１６－４．００（２Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｔ），１．９０－１．７０（８Ｈ，ｍ），１．５５－１．１８（９０Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ），０．８８（９Ｈ，ｔ）
＜保護基形成用試薬（化合物（２－７）、化合物（２－８））の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　（Ｓ－１）の代わりに２，３，４－トリヒドロキシベンズアルデヒドを使用し、メチルマグネシウムブロミドの代わりに１－ナフチルリチウム（１－ブロモナフタレンおよびｎ－ブチルリチウムから調整）を使用する以外は化合物（１－１）と同様の方法で、化合物（２－７）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝７．９８（１H，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．５３－７．３９（３Ｈ，ｍ），６．８０（１H，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｄ），４．１０－３．９４（４Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｔ），２．８８（１Ｈ，ｄ），１．９１－１．６３（８Ｈ，ｍ），１．６０－０．９６（８８Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｔ）
　（Ｓ－１）の代わりに２，３，４－トリヒドロキシベンズアルデヒドを使用し、メチルマグネシウムブロミドの代わりに２－ナフチルリチウム（２－ブロモナフタレンおよびｎ－ブチルリチウムから調整）を使用する以外は化合物（１－１）と同様の方法で、化合物（２－８）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝７．８９－７．８５（１H，ｍ），７．８４－７．７５（３Ｈ，ｍ），７．４８－７．４１（３Ｈ，ｍ），６．８４（１H，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．１０（１Ｈ，ｓ），４．０１－３．８８（４Ｈ，ｍ），３．７８－３．７２（２Ｈ，ｍ），１．９１－１．６８（８Ｈ，ｍ），１．６５－１．１１（８８Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｔ）
＜保護基形成用試薬（化合物（３－１）、化合物（３－２）、化合物（３－３）の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
＜中間体（３－２）、中間体（３－３）、中間体（３－５）の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　１１－ブロモウンデカン酸（Ｓ－７）（４．５１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ドデシルアミン（３．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３２ｍＬ）の混合液に、窒素雰囲気下、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）（３．２６ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応完結を確認した後、酢酸エチルと飽和重曹水を加え、分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に再溶解し、メタノール（３００ｍＬ）に滴下し、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより中間体（Ｓ－８）（４．４７ｇ、収率６４％）を得た。
　１１－ブロモウンデカン酸（Ｓ－７）（１．７１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、１－ドデカノール（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１１ｍＬ）の混合液に、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）（１．２４ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．１３１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。反応完結を確認した後、酢酸エチルと飽和重曹水を加え、分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に再溶解し、メタノール（５０ｍＬ）に滴下し、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより中間体（Ｓ－９）（１．５３ｇ、収率６６％）を得た。
　１、１０－ジブロデカン（Ｓ－１０）（１６．１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、１－ドデカノール（５．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）の混合液に、窒素雰囲気下、室温でｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（ＫＯｔＢｕ）（６．０２ｇ，５３．６７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、１０％塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体（Ｓ－１１）（４．７ｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２０－１．４６（５０Ｈ，ｍ），１．５１－１．６１（４Ｈ，ｍ），１．７９－１．９１（２Ｈ，ｍ），３．３５－３．４５（６Ｈ，ｍ）．
　中間体（Ｓ－８）を用いて、化合物（１－２）と同様の方法で化合物（３－１）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２０－１．５１（６８Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｄ），１．７２－１．８４（４Ｈ，ｍ），２．１５（４Ｈ，ｔ），２．７６（１Ｈ，ｂｒ），３．２３（４Ｈ，ｄｔ），３．９３（２Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｔ），５．０２（１Ｈ，ｑ），５，４５（２Ｈ，ｂｒ），６．４３－６．４５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ）．
　中間体（Ｓ－９）を用いて、化合物（１－２）と同様の方法で化合物（３－２）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２１－１．５１（６８Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ），１．７２－１．８３（４Ｈ，ｍ），２．２９（４Ｈ，ｔ），２．６６（１Ｈ，ｂｒ），３．９３（２Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｔ），４．０５（４Ｈ，ｔ），５．０３（１Ｈ，ｑ），６．４２－６．４５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ）．
　中間体（Ｓ－１１）を用いて、化合物（１－２）と同様の方法で化合物（３－２）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１６－１．６７（６６Ｈ，ｍ），１．７０－１．８６（４Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ｄ），３．３９（８Ｈ，ｔ）、３．９３（２Ｈ，ｔ）、３．９７（２Ｈ，ｔ），４．９８－５．１０（１Ｈ，ｍ），６．４０－６．４９（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（４－１））の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　化合物（２－１）（１．００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－ＮＨ２（５１６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）の混合溶液に、窒素雰囲気下、８０℃でメタンスルホン酸（０．０１４ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応完結を確認し、反応液にトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで放冷した。反応液をメタノール（１００ｍＬ）に滴下し、析出した固体をろ取、減圧乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（４－１）（０．９８ｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（９Ｈ、ｔ）、１．０１－１．５７（９１Ｈ，ｍ），１．６８－１．９０（６Ｈ，ｍ），３．８５－４．０９（６Ｈ，ｍ），４．０９－４．２４（２Ｈ，ｍ），４．３１－４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．９０－５．０５（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｔ），７．３９（２Ｈ，ｔ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（４－２）、化合物（４－３）、化合物（４－４））の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　化合物（２－１）の代わりに化合物（２－４）を用いる以外は、化合物（４－１）と同様の方法で化合物（４－２）を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝７．８１－７．７０（２H，ｍ），７．６３－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４５－７．２２（６Ｈ，ｍ），６．７２（１H，ｄ）、６．５８（１Ｈ，ｄ），４．４６－４．３９（２Ｈ，ｍ），４．３８－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．１５（２Ｈ，ｍ），４．０９－３．８５（５Ｈ，ｍ），１．９１－１．６９（６Ｈ，ｍ），１．５８－１．１４（８９Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｔ）
　化合物（２－１）の代わりに化合物（２－７）を用いる以外は、化合物（４－１）と同様の方法で化合物（４－２）を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝８．１９－６．４２（１７H，ｍ），５．３９－４．９７（１Ｈ，ｍ），４．５１－４．１７（３Ｈ，ｍ），４．１０－３．６６（７Ｈ，ｍ），１．９２－１．６６（６Ｈ，ｍ），１．６０－０．９６（９０Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｔ）
　化合物（２－１）の代わりに化合物（２－８）を用いる以外は、化合物（４－１）と同様の方法で化合物（４－２）を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝７．８８－７．１９（１３H，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．２３（１Ｈ，ｄ），６．０１（１Ｈ，ｄ），４．５１－４．３５（２Ｈ，ｍ），４．３３－４．２２（１H，ｍ），４．０５－３．８７（６Ｈ，ｍ），３．４７－３．３４（１Ｈ，ｍ），１．８８－１．６６（６Ｈ，ｍ），１．６０－０．９６（９０Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｔ）
＜保護基形成用試薬（化合物（５－１））の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　窒素雰囲気下、（Ｓ－６）（０．３００ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、２，４－ジメトキシベンジルアミン（０．１４２ｍＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）、２－ピコリンボラン（６７．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を混合し、５時間加熱還流した。反応完結後に室温へ戻し、メタノール（１０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取、減圧乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（５－１）（０．２１１ｇ、収率６２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝７．１２（２H，ｄｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．４５－６．３６（２Ｈ，ｍ），４．２７－４．１２（１Ｈ，ｍ），４．０５－３．８７（６Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．７２－３．６１（２Ｈ，ｍ），１．８９－１．５９（８Ｈ，ｍ），１．５４－１．１６（９２Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｔ）
＜比較用保護基形成用試薬（比較化合物（１－１）の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　使用する原料と臭化物におけるアルキル基の長さを変更した以外は、化合物（２－１）と同様の方法で、比較化合物（１－１）を得た。
（実施例１）
＜保護ペプチド化合物（Ｎ末端保護Ｃ末端保護ペプチド（１－１））の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　化合物（２－１）（３００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン―９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－プロリン（１６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３．２３ｍＬ）を室温で混合し、４－ジメチルアミノピリジン（７．９０ｍｇ、６４．７μｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（７４．７μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃で１時間撹拌した後、メタノール（５０ｍＬ）に添加した。析出した固体をろ取、減圧乾燥し、Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－１）（３８０ｍｇ、９４％）を得た。なお、Ｆｍｏｃは、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｐｒｏはプロリン残基を表す。
　Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－１）（３５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．８１ｍＬ）を室温で混合し、ジアザビシクロウンデセン（５０．４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により反応完結を確認後、Ｎ－メチルモルホリン（６３．３μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホン酸（２１．９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を順に添加した後、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン―９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－グリシン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（１４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３０℃で３０分攪拌した後、アセトニトリル（２８．１ｍＬ）に反応液を添加した。析出した固体をろ取、減圧乾燥し、Ｎ－保護Ｃ保護ペプチド（１－１）（３６８ｍｇ、１００％）を得た。なお、Ｇｌｙはグリシン残基を表す。
（比較例１）
　Ｎ－保護Ｃ－保護ペプチド（１－１）を得る方法と同様にして、比較化合物（１－１）をＮ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－プロリン（Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ）及びＮ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－グリシン（Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ）と縮合させることで、対応するＮ－保護Ｃ－保護ペプチドを合成した。
〔評価１〕
＜ジケトピペラジン（ＤＫＰ）副生率＞
　得られたＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．３８ｍＬ）に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）を１．２モル当量加え、０℃で１時間経時させた。ＮＭＲを用いて、ジケトピペラジンの副生により発生する化合物（２－１）、比較化合物（１－１）の量を求めた。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　化合物（１－１）、化合物（１－３）、化合物（２－２）、化合物（２－４）、化合物（３－２）などを使用した場合にも、同様の副反応抑制効果が得られた。他の本発明の式（１）で表される置換ベンジル化合物を使用した場合でも、同様の副反応抑制効果が得られる。
　本発明の式（１）で表される置換ベンジル化合物は、比較例１で示した化合物に比べ、副反応（ジケトピペラジンの副生）抑止性に優れるため、ペプチド化合物の収率に優れる。
＜保護ペプチド（３残基ペプチド：Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－保護基）の合成＞
　なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
　Ｇｌｙ：グリシン残基
　Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）：Ｔｒｔ保護―Ｌ－システイン残基
　Ｔｒｔ：トリチル基
　Ａｒｇ（ｐｂｆ）：ｐｂｆ保護－Ｌ－アルギニン残基
　ｐｂｆ：２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基
（実施例２：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＡＧ（１）の合成）
　化合物（２－１）（０．８３５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１．５モル当量）をテトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）中に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（０．２モル当量）とジイソプロピルカルボジイミド（１．５モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、メタノール（ＭｅＯＨ、９０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ取、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（１．０６ｇ、収率９８％）を得た。
（実施例３：Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＡＧ（１）の合成）
　Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（０．９０５ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とメタンスルホン酸（２．１モル当量）を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ（１．２モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（１５０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ取、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（１．１１ｇ、収率９６．６％）を得た。
（実施例４：Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＡＧ（１）の合成）
　Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（０．８５４ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ取、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（１．０７ｇ、収率１００％）を得た。

Claims (14)

  1. 下記式（１）で表される置換ベンジル化合物を用いる工程を含む、ペプチド化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式（１）中、Ｙは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘを表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｍは１又は２を表し、ｎは１～５の整数を表し、
    ＲＢはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基を表し、
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が１２以上であり、式（１）におけるベンゼン環はＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
  2. 式（１）で表される置換ベンジル化合物を用いる工程が、式（１）で表される置換ベンジル化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基またはアミド基を保護するＣ末端保護工程である、請求項１に記載のペプチド化合物の製造方法。
  3. Ｃ末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はペプチド化合物が、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物である、請求項２に記載のペプチド化合物の製造方法。
  4. Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、
    Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖伸長工程
    を更に含む、請求項３に記載のペプチド化合物の製造方法。
  5. ペプチド鎖伸長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む、請求項４に記載のペプチド化合物の製造方法。
  6. 沈殿工程の後に、
    得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、
    得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、
    得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程
    をこの順で１回以上更に含む、請求項５に記載のペプチド化合物の製造方法。
  7. Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のペプチド化合物の製造方法。
  8. 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である、請求項１～７のいずれか一項に記載のペプチド化合物の製造方法。
  9. 下記式（１）で表される置換ベンジル化合物を含む保護基形成用試薬。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     式（１）中、Ｙは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘを表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｍは１又は２を表し、ｎは１～５の整数を表し、
    ＲＢはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基を表し
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が１２以上であり、式（１）におけるベンゼン環はＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
  10. カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬である、請求項９に記載の保護基形成用試薬。
  11. アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬である、請求項９又は１０に記載の保護基形成用試薬。
  12. 下記式（１）で表される置換ベンジル化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     式（１）中、Ｙは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘを表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｍは１又は２を表し、ｎは１～５の整数を表し、
    ＲＢはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基を表し、
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が１２以上であり、式（１）におけるベンゼン環はＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
  13. 下記式（１）で表される置換ベンジル化合物を用いる工程を含む、ペプチド化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     式（１）中、Ｙは、－ＯＨ、－ＮＨＲ、－ＳＨ、又は、－Ｘを表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｍは１又は２を表し、ｎは１～５の整数を表し、
    ＲＢはそれぞれ独立に、芳香族基（フェニル基を除く）を表し、
    ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が１２以上であり、式（１）におけるベンゼン環はＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
  14. ＲＢは、ナフタレン基を表す、請求項１３に記載のペプチド化合物の製造方法。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1004281A (en) * 1961-02-15 1965-09-15 Gevaert Photo Prod Nv Improvements in or relating to the manufacture of photographic colour images
JPS549057B2 (ja) * 1970-02-24 1974-04-20
JPH07252187A (ja) * 1994-03-11 1995-10-03 Asahi Chem Ind Co Ltd 長鎖脂肪族側鎖を有するベンゼン誘導体
WO2004076461A1 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Photobiotics Limited Porphyrin derivatives
WO2007034812A1 (ja) 2005-09-20 2007-03-29 National University Corporation, Tokyo University Of Agriculture And Technology 分離用担体、化合物の分離方法、及びこれを用いたペプチド合成方法
WO2010113939A1 (ja) 2009-03-30 2010-10-07 味の素株式会社 ジフェニルメタン化合物
WO2012165546A1 (ja) * 2011-05-31 2012-12-06 味の素株式会社 ペプチドの製造方法
WO2016140232A1 (ja) * 2015-03-04 2016-09-09 Jitsubo株式会社 ペプチド合成方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1004281A (en) * 1961-02-15 1965-09-15 Gevaert Photo Prod Nv Improvements in or relating to the manufacture of photographic colour images
JPS549057B2 (ja) * 1970-02-24 1974-04-20
JPH07252187A (ja) * 1994-03-11 1995-10-03 Asahi Chem Ind Co Ltd 長鎖脂肪族側鎖を有するベンゼン誘導体
WO2004076461A1 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Photobiotics Limited Porphyrin derivatives
WO2007034812A1 (ja) 2005-09-20 2007-03-29 National University Corporation, Tokyo University Of Agriculture And Technology 分離用担体、化合物の分離方法、及びこれを用いたペプチド合成方法
WO2010113939A1 (ja) 2009-03-30 2010-10-07 味の素株式会社 ジフェニルメタン化合物
WO2012165546A1 (ja) * 2011-05-31 2012-12-06 味の素株式会社 ペプチドの製造方法
WO2016140232A1 (ja) * 2015-03-04 2016-09-09 Jitsubo株式会社 ペプチド合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Protective Groups in Organic Synthesis", 1980, JOHN WILEY AND SONS
MÜLLER KLAUS, MEIER HERBERT, : "Belt-Shaped Cyclophanes via Photodimerization of Phenanthro-Condensed [18]Annulenes", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 61, no. 16, 1 January 1996 (1996-01-01), pages 5474 - 5480, XP093071028, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo960572v *
ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 21, 2017, pages 365 - 369
TAKANORI SUZUKI; YUSUKE ISHIGAKI; TOMOHIRO IWAI; HIDETOSHI KAWAI; KENSHU FUJIWARA; HIROSHI IKEDA; YUSUKE KANO; KAZUHIKO MIZUNO: "Multi‐Input/Multi‐Output Molecular Response System Based on the Dynamic Redox Behavior of 3,3,4,4‐Tetraaryldihydro[5]helicene Derivatives: Reversible Formation/Destruction of Chiral Fluorophore and Modulation of Chiroptical Properties by Solvent Polarity", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, JOHN WILEY & SONS, INC, DE, vol. 15, no. 37, 20 July 2009 (2009-07-20), DE, pages 9434 - 9441, XP071829495, ISSN: 0947-6539, DOI: 10.1002/chem.200900968 *

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