JP4593284B2 - 二環式ヘキサペプチド、ネパデュタントの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、薬理学的活性化合物の調製における、特にタキキニンＮＫ２受容体のアンタゴニスト活性を保有する本明細書中で後述される式（Ｉ−Ａ）の二環式糖ペプチドの調製における中間体として有用な本明細書中で後述される式（Ｉ）の二環式ペプチド化合物の調製のための新規の方法に関する。
［技術の現状］
式（Ｉ−Ａ）の化合物、特に化合物［Ｎ−４−（２−アセチルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−Ｌ−ロイシル］−Ｃ−４，２−Ｎ−３，５−ラクタム−Ｃ−１，６−Ｎ−２，１−ラクタム（「ネパデュタント」（Nepadutant）の商品名で既知である本明細書中で後述される式（Ｉ−Ａ）（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）の化合物）は、タキキニンＮＫ２受容体の強アンタゴニスト活性を有する化合物であるため、疾患の治療のための薬学的化合物を調製するために用いることができ、タキキニンが神経調節物質として関係している疾患の治療および予防に有用である。
式（Ｉ−Ａ）の化合物、特に化合物［Ｎ−４−（２−アセチルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−Ｌ−ロイシル］−Ｃ−４，２−Ｎ−３，５−ラクタム−Ｃ−１，６−Ｎ−２，１−ラクタム（「ネパデュタント」（Nepadutant）の商品名で既知である本明細書中で後述される式（Ｉ−Ａ）（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）の化合物）は、タキキニンＮＫ２受容体の強アンタゴニスト活性を有する化合物であるため、疾患の治療のための薬学的化合物を調製するために用いることができ、タキキニンが神経調節物質として関係している疾患の治療および予防に有用である。
この化合物およびその中間体のいくつかは、欧州特許第８１５ １２６ Ｂ１号に、特に実施例４に記載されている。この文献は、４および５ページにおいて、適切に保護されたアミノ酸の逐次カップリングによる直鎖ペプチドの溶液中または固相における合成、および次いでそれらを一般式（Ｉ）の化合物を生成するため最終的に環化させる、文献的に既知の方法を記載している。
これらの方法は非常に概略的に記載されているが、一方、実施例１および２においては、それら化合物の調製のためのより詳細な情報が提供されている。これらの実施例で用いられた合成法は、直鎖ペプチドが得られるまでの固相でのＦｍｏｃアミノ酸のカップリングであって、そのペプチドは樹脂からの剥離後に、環化され、ＨＰＬＣにより精製され、そして再び環化される。この合成経路に従うと、アスパラギンの適切に保護された側鎖として、直鎖ペプチドの樹脂上での固相合成の段階でグリコシドペンダントが導入される、ということに留意することは重要である。
出願人等は、薬理学的活性を有する化合物を調製するための中間体として有用な本明細書中で後述される式（Ｉ）の二環式ペプチド化合物の調製のための新規でより効率的な方法を、ここで意外にも見出した。新規の方法は、固相よりむしろ溶液中で専ら実行され、高純度の生成物を高収率で得ることができる。
したがって、本発明の目的は、
式（Ｉ）で示される二環式ペプチド化合物（配列番号１）の製造方法であって、以下の工程：
１）溶媒の存在下で式（ＩＩ）の直鎖ペンタペプチド（配列番号２）を脱保護化して式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程、
１）溶媒の存在下で式（ＩＩ）の直鎖ペンタペプチド（配列番号２）を脱保護化して式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程、
（式中、Ａ１およびＡ２は、互いに異なる２つの窒素保護基であり、Ｒ５およびＲ６は互いに異なる、ベンジルオキシおよび炭素数１から４の直鎖または分岐鎖アルキル基を含む低級アルキルオキシ基から選択される置換基である）
２）工程１）で得られる式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒および適切なカップリング剤の存在下で分子内環化して式（ＩＶ）の化合物（配列番号３）を得る工程、
２）工程１）で得られる式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒および適切なカップリング剤の存在下で分子内環化して式（ＩＶ）の化合物（配列番号３）を得る工程、
（式中、Ｒ５は上記と同様に定義される）
３）工程２）で得られる式（ＩＶ）の化合物を溶媒の存在下で脱保護化して式（Ｖ）の化合物を得る工程、
３）工程２）で得られる式（ＩＶ）の化合物を溶媒の存在下で脱保護化して式（Ｖ）の化合物を得る工程、
（式中、Ｒ５は、上記と同様に定義される）
４）工程３）で得られる式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩａ）の保護化アミノ酸とを溶媒の存在下で結合して式（ＶＩＩ）の化合物（配列番号４）を得る工程、
４）工程３）で得られる式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩａ）の保護化アミノ酸とを溶媒の存在下で結合して式（ＶＩＩ）の化合物（配列番号４）を得る工程、
（式中、Ａ３は窒素保護基であり、Ｒ７はベンジルオキシおよび炭素数１から４の直鎖または分岐鎖アルキル基を含む低級アルキルオキシ基から選択され、Ｒ８はカルボキシル基に対する活性化処置により得られる置換基である）、
５）工程４）で得られる式（ＶＩＩ）の化合物を溶媒の存在下で脱保護化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程、
５）工程４）で得られる式（ＶＩＩ）の化合物を溶媒の存在下で脱保護化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程、
（式中、Ｒ７は上記と同様に定義される）
６）工程５）で得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物を溶媒および適切なカップリング剤の存在下で分子内環化して式（ＩＸ）の二環式化合物を得る工程、
６）工程５）で得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物を溶媒および適切なカップリング剤の存在下で分子内環化して式（ＩＸ）の二環式化合物を得る工程、
（式中、Ｒ７は上記と同様に定義される）
７）工程６）で生じる式（ＩＸ）の二環式化合物を溶媒の存在下で脱保護化して式（Ｉ）の化合物を得る工程
７）工程６）で生じる式（ＩＸ）の二環式化合物を溶媒の存在下で脱保護化して式（Ｉ）の化合物を得る工程
（式中、Ｒ７は上記と同様に定義される）
を包含する方法である。
を包含する方法である。
式（ＩＩＩ）の化合物は、配列番号２で表される。ここで、式（Ｉ）の化合物は、例えば、タキキニンＮＫ２受容体に対する強力なアンタゴニスト活性を保有する本明細書中で後述される式（Ｉ−Ａ）の二環式糖ペプチド化合物の調製のために用いることができる。出願人等は、溶液中での反応により式（Ｉ）の化合物中にグリコシドペンダントが導入され、ＨＰＬＣによる最終生成物の精製が不要であり、その結果一般的な製造方法より明らかに低いコストでこれらの化合物の大規模製造を達成できる新規の製造方法を見出した。
本発明のさらなる目的は、
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに同じかまたは異なっていても良く、水素または酸素保護基であり得る）
式（Ｉ−Ａ）の二環式糖ペプチド化合物（配列番号５）を製造する方法であって、以下の工程：
１Ａ） 適切なカップリング剤を用いて式（Ｉ）の二環式ペプチド化合物を活性化して式（ＩＩ−Ａ）の誘導体を得る工程
式（Ｉ−Ａ）の二環式糖ペプチド化合物（配列番号５）を製造する方法であって、以下の工程：
１Ａ） 適切なカップリング剤を用いて式（Ｉ）の二環式ペプチド化合物を活性化して式（ＩＩ−Ａ）の誘導体を得る工程
（式中、Ｒはハロゲンで置換されていても良いベンゾトリアゾール、アザベンゾトリアゾールおよびスクシンイミジルから成る群から選択される）
２Ａ） 工程１Ａ）で得られる式（ＩＩ−Ａ）の化合物を、溶媒の存在下で式（ＩＩＩ−Ａ）のグリコシド誘導体と反応させる工程
２Ａ） 工程１Ａ）で得られる式（ＩＩ−Ａ）の化合物を、溶媒の存在下で式（ＩＩＩ−Ａ）のグリコシド誘導体と反応させる工程
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の様に定義される）
を包含する方法である。
を包含する方法である。
本発明のさらなる目的は、上記の２つの方法に記載されたような、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物から出発して、式（Ｉ）の化合物の生成を経て進行する式（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法である。
固相よりむしろ溶液中での反応により専ら実行される本発明の方法は、予期せぬ高収率を示し、かつＨＰＬＣによる精製工程を必要とせず、したがって生産コストの大幅な低減と大規模な製造を達成可能にする。
［発明の詳細な説明］
本発明の方法に用いられる窒素保護基は、M. Bodansky著「Peptide Chemistry」 Springer Verlag 1988に、またはJ. Jones著「The Chemical Synthesis of Peptides」 Clarendon Press. Oxford 1994に報告されているようなペプチド合成のために用いられ得る保護基のいずれかから選択され得る。
本発明の方法に用いられる窒素保護基は、M. Bodansky著「Peptide Chemistry」 Springer Verlag 1988に、またはJ. Jones著「The Chemical Synthesis of Peptides」 Clarendon Press. Oxford 1994に報告されているようなペプチド合成のために用いられ得る保護基のいずれかから選択され得る。
本発明によれば、窒素保護基は、好ましくはベンジルオキシカルボニル、および炭素数
１から４の直鎖または分岐鎖アルキル基を含むアルコキシカルボニルからなる群から選択され、さらに好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｚ）から選択される。
１から４の直鎖または分岐鎖アルキル基を含むアルコキシカルボニルからなる群から選択され、さらに好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｚ）から選択される。
Ｒ８は、活性化処置に由来する残基で、好ましくはベンジルオキシカルボニル、炭素数１から４の直鎖または分岐鎖アルキル基を含むアルコキシカルボニル、スクシンイミジル、ハロゲンで置換されていても良いベンゾトリアゾール、およびアザベンゾトリアゾールからなる群から選択される。
式（ＩＩ）の直鎖ペプチドは、以下の方法のうちの１つにより調製できる：
ａ）段階的方法：この方法を用いる場合、式（ＩＩ）のペプチドを生成するために必要なアミノ酸は、窒素上に保護基を持ち、別個に調製されるかまたはin situで生成される式（Ｘ）
ａ）段階的方法：この方法を用いる場合、式（ＩＩ）のペプチドを生成するために必要なアミノ酸は、窒素上に保護基を持ち、別個に調製されるかまたはin situで生成される式（Ｘ）
（式中、互いに異なるＡ２およびＡ４は、上記のように窒素保護基であり、
Ｒ９は活性化処置から得られる残基であって、好ましくはベンジルオキシカルボニル、アルキル部分に炭素数１から４の直鎖または分岐鎖アルキル基を含むアルコキシカルボニル、およびスクシンイミジルからなる群から選択される）
で示すアミノ酸Ｄｐｒの誘導体から出発して、順次結合される。
ここで、上記式（Ｘ）で示す誘導体を溶媒の存在下でＬｅｕエステル（ＸＩ）
Ｒ９は活性化処置から得られる残基であって、好ましくはベンジルオキシカルボニル、アルキル部分に炭素数１から４の直鎖または分岐鎖アルキル基を含むアルコキシカルボニル、およびスクシンイミジルからなる群から選択される）
で示すアミノ酸Ｄｐｒの誘導体から出発して、順次結合される。
ここで、上記式（Ｘ）で示す誘導体を溶媒の存在下でＬｅｕエステル（ＸＩ）
（式中、Ｒ５は上記と同様に定義される）
と反応させてジペプチドＡ４−Ｄｐｒ（Ａ２）−Ｌｅｕ−Ｒ５を得て、これは次に、窒素上の除去されるべき保護基に応じた、かつ保持されるべき保護基には影響のない適切な方法により脱保護化される。
と反応させてジペプチドＡ４−Ｄｐｒ（Ａ２）−Ｌｅｕ−Ｒ５を得て、これは次に、窒素上の除去されるべき保護基に応じた、かつ保持されるべき保護基には影響のない適切な方法により脱保護化される。
このようにして脱保護化されたジペプチドは、その後、式（ＩＩ）の化合物が生成されるまで、アミノ酸Ｐｈｅの、引き続いてＴｒｐおよびＡｓｐの活性化エステルと結合される。
ｂ）方法２＋２＋１：この方法は、方法ａ)に従って上記のようにして得られた単脱保
護化（monodeprotected）ジペプチドＨ−Ｄｐｒ（Ａ２）−Ｌｅｕ−Ｒ５を、窒素上に保護基を持ち、別個に調製されるかまたはin situ生成されるＴｒｐの活性化エステルをＰｈｅエステルと結合させ、次いでエステル基を加水分解することにより別個に調製されるかまたはin situ生成される次式（ＸＩＩ）
Ａ５−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ （ＸＩＩ）
（式中、互いに異なるＡ２およびＡ５は、上記のような窒素保護基である）
を有するジペプチドの活性化誘導体と結合させることからなる。
護化（monodeprotected）ジペプチドＨ−Ｄｐｒ（Ａ２）−Ｌｅｕ−Ｒ５を、窒素上に保護基を持ち、別個に調製されるかまたはin situ生成されるＴｒｐの活性化エステルをＰｈｅエステルと結合させ、次いでエステル基を加水分解することにより別個に調製されるかまたはin situ生成される次式（ＸＩＩ）
Ａ５−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ （ＸＩＩ）
（式中、互いに異なるＡ２およびＡ５は、上記のような窒素保護基である）
を有するジペプチドの活性化誘導体と結合させることからなる。
その結果生じるテトラペプチドＡ５−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ（Ａ２）−Ｌｅｕ−Ｒ５は、Ｔｒｐの窒素と結合された基から適切に脱保護化され、式（ＶＩｂ）の化合物と結合される
（式中、Ａ１、Ｒ６およびＲ８は上記と同様に定義される）。
ｃ）方法３＋２：この方法に従う場合は、上記の式（ＸＩＩ）の化合物から窒素保護基を除去し、次いで上記の式（ＶＩｂ）の化合物と結合させることにより得られるトリペプチドＡ１−Ａｓｐ（Ｒ６）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨは次に、方法ａ）の手法に従って上記のように調製される単脱保護化ジペプチドＨ−Ｄｐｒ（Ａ２）−Ｌｅｕ−Ｒ５と結合される。
本発明で用いる場合、「低級アルコキシル基」という用語は、アルキル部分が、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される炭素数１から４の直鎖または分岐鎖アルキル基を含むアルコキシル基を指す。これは、本発明のアルキルオキシカルボニル基に関しても同様であり、この場合、アルキル部分は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される炭素数１から４の直鎖または分岐鎖アルキル基を含む。
カップリング剤は、活性化アミノ酸誘導体を生成するために、ペプチド合成に一般的に用いられるもののうちのいずれか１つ、例えばM. Bodansky著「Peptide Chemistry」 Springer Verlag 1988に、またはJ. Jones著「The Chemical Synthesis of Peptides」 Clarendon Press. Oxford 1994に報告されたものから選択され得る。
活性化誘導体は、市販されていない場合、アミノ酸またはペプチドと多数の既知のカップリング剤のうちの１つまたは複数、例えばイソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ）から選択されるカルボジイミド（場合によっては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ−ＨＯＢｔ）およびヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）から選択されるヒ
ドロキシ誘導体と組合わされる）；ホスホニウム塩、Ｎ−オキシドグアニジン塩またはウロニウム塩、例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＣＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド テトラフルオロホウ酸塩（ＴＣＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＯＴＵ）、Ｏ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロホウ酸塩（ＴＮＴＵ）およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＳＴＵ）との間の反応により、別個にまたはin situで調製され得る。
ドロキシ誘導体と組合わされる）；ホスホニウム塩、Ｎ−オキシドグアニジン塩またはウロニウム塩、例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＣＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド テトラフルオロホウ酸塩（ＴＣＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＯＴＵ）、Ｏ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロホウ酸塩（ＴＮＴＵ）およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＳＴＵ）との間の反応により、別個にまたはin situで調製され得る。
誘導体がin situ生成される場合、そのすぐ後に、分子内環化の場合には分子それ自体に存在する遊離アミン末端に明らかに対応する他の試薬を付加することにより、カップリング反応が実施される。
カップリング反応は、通常、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような第三級アミンの存在下で、ペプチド合成に一般に用いられるものから選択される有機溶媒中で実行される。カップリング反応のための好ましい溶媒は、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。
カップリング反応は、分解を引き起こすことのない温度、あるいは反応をあまり遅くさせない温度で実行され、その温度は、好ましくは−２０℃〜＋５０℃の範囲内である。
本発明の方法における脱保護化は、除去される基に対して適当で、かつ保持される基に対して害のない方法により達成されるが、一般に本発明の脱保護化反応は、接触水素化により、あるいは酸または塩基処理により実行される。
水素化のための触媒は、このような目的に利用可能でありかつ適している種々の触媒から選択することができる。５％、または１０％パラジウムが好ましい。接触水素化による脱保護化反応のための溶媒は、ケトン（例えばアセトン）、触媒にとって有害な溶媒、反応の構成成分自体と反応するものを除き、反応時において化合物を溶解するものから選択できる。ＤＭＦ、ＮＭＰ、有機酸、例えば酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、ならびにアルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールならびにそれらの混合物が好ましい反応溶媒である。水素化反応温度は、−２０℃〜＋５０℃の範囲内である。
酸処理による脱保護化のためには、好ましくは無機酸、例えば塩酸、あるいは有機酸、例えばトリフルオロ酢酸または蟻酸が用いられ、これらは、単独でまたは他の溶媒と混合されて用いられ得る。温度は、−２０℃〜＋５０℃である。
塩基処理による脱保護化のためには、好ましくはアルカリ金属およびアルカリ土類金属
の水酸化物が、溶媒、例えば水、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはそれらの混合物の存在下で用いられる。温度は、−２０℃〜＋５０℃の範囲内である。
の水酸化物が、溶媒、例えば水、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはそれらの混合物の存在下で用いられる。温度は、−２０℃〜＋５０℃の範囲内である。
「酸素保護基」という用語は、本発明で用いられる場合、−ＯＨ基の保護のために一般に用いられ、そして当業者に既知のものから選択される保護基、例えば−ＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基である）、ハロゲン原子により置換されていても良いフェニル、ベンジルまたはベンゾイルからなる群から選択される保護基を指す。酸素保護基は、好ましくはアセチルである。
本発明に従えば、式（ＩＩＩ−Ａ）のグリコシド誘導体を式（Ｉ）の化合物から活性化またはin situ生成により得られる式（ＩＩ−Ａ）の活性化ペプチド誘導体と反応させることにより、式（Ｉ−Ａ）の糖ペプチド化合物が得られる。したがって式（Ｉ−Ａ）の二環式糖ペプチド化合物の製造方法において、グリコシド基は直鎖ペプチド中には導入されずに二環式ペプチド化合物中に導入される。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素でない式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を反応させる場合、生成される式（Ｉ−Ａ）の化合物は、接触水素化により、あるいは保護基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の性質に従って酸または塩基処理を行うことにより、対応する化合物（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）に変換され得る。
本発明の方法に用いられる式（ＩＩＩ−Ａ）のグリコシド化合物は、好ましくは２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミンおよび２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミンからなる群から選択され、これらは文献中で既知であり、例えばI. Shin他、Tetrahedron Letters, 42 (2001) 1325-1328およびD. Macmillan他、Organic Letters, Vol. 4, No.9, 2002にそれぞれ記載されているように調製され得る。
以下に示す合成の実施例およびスキームは、本発明の例証のために提供されるが、本発明はこれらに限定されない。
表１は、式（ＩＩ）の化合物から出発して、式（Ｉ−Ａ）の化合物へと導く合成経路を示し、一方、表２〜４は、式（ＩＩ）の化合物を調製するための３つの異なる方法を示す。
例として示される保護基は、アミノ末端に関するｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ならびにカルボキシル末端に関するメチルエステルおよびｔ−ブチルエステルである。
以下の表中の各化合物の横に示された数字は、実施例中の化合物を表す数字に対応する。
調製された化合物に関する純度の同定および評価は、元素分析、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析により証明されている。
Ｚ−Ａｓｐ（ＯＨ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ（Ｈ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（配列番号１）の調製
実施例１５に記載される方法で調製したＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅの７２ｍｍｏｌ／ｌ ９５％蟻酸溶液を、真空下で４時間、４０℃に加熱する。
実施例１５に記載される方法で調製したＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅの７２ｍｍｏｌ／ｌ ９５％蟻酸溶液を、真空下で４時間、４０℃に加熱する。
反応混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏの８：２混合物で再溶解する。
懸濁液を１５℃〜２０℃に冷却して、２０％ＮＭＭ水溶液を添加することによりｐＨを６に補正する。
アセトニトリルを減圧下で蒸発させて、生じた懸濁液を濾過する。
得られた白っぽい固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で３０〜４０℃で乾燥して、９６．４％の収率を提供する。
１Ｈ−ＮＭＲ ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
０．８６ （２ｄ； ６Ｈ）； １．４７−１．７５ （ｍ； ３Ｈ）； ２．３２−２．６８ （ｍ； ２Ｈ）； ２．７９−３．５５ （ｍ； ６Ｈ）； ３．６３ （ｓ；
３Ｈ）； ４．２５−４．６５ （ｍ； ５Ｈ）； ４．９９ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．；
２Ｈ）； ６．９１−７．４３ （ｍ； １４Ｈ）； ７．４８−７．６０ （２ｄ；
２Ｈ）； ７．８２ （ｂ； ２Ｈ）； ８．０３−８．４３ （４ｄ； ４Ｈ）； １０．８３ （ｓ； １Ｈ）； １２．３５ （ｂ； １Ｈ）。
０．８６ （２ｄ； ６Ｈ）； １．４７−１．７５ （ｍ； ３Ｈ）； ２．３２−２．６８ （ｍ； ２Ｈ）； ２．７９−３．５５ （ｍ； ６Ｈ）； ３．６３ （ｓ；
３Ｈ）； ４．２５−４．６５ （ｍ； ５Ｈ）； ４．９９ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．；
２Ｈ）； ６．９１−７．４３ （ｍ； １４Ｈ）； ７．４８−７．６０ （２ｄ；
２Ｈ）； ７．８２ （ｂ； ２Ｈ）； ８．０３−８．４３ （４ｄ； ４Ｈ）； １０．８３ （ｓ； １Ｈ）； １２．３５ （ｂ； １Ｈ）。
２．２当量のＮＭＭを、Ｚ−Ａｓｐ（ＯＨ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ（ＮＨ２）−Ｌｅｕ−Ｏｍｅの２４ｍｍｏｌ／ｌ ＤＭＦ溶液に添加し、５〜１０分後、１．２当量のＰｙＢＯＰを添加する。
室温で２〜３時間撹拌後、液体残渣が得られるまで溶液を減圧下で蒸発させ、これを０．５ＭのＮａＨＣＯ３水溶液中に滴下する。
その結果生じた懸濁液を濾過し、得られた固体をＤＭＦ−Ｈ２Ｏの４：６混合物で洗浄し、次に中性ｐＨに達するまでＨ２Ｏで洗浄し、真空下で３０〜５０℃で乾燥して、８４．２％の収率を提供する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
０．８３ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３４−１．６９ （ｍ； ３Ｈ）； ２．３１−２．９２ （ｍ； ４Ｈ）； ３．０３−３．９１ （ｍ； ４Ｈ）； ３．６１ （ｓ；
３Ｈ）； ４．１７−４．６３ （ｍ； ５Ｈ）； ５．０１ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．；
２Ｈ）； ６．８４−７．４８ （ｍ； １６Ｈ）； ７．６０ （ｄ； １Ｈ）； ７．８７ （ｄ； ２Ｈ）； ８．０１ （ｔ； １Ｈ）； ８．２７ （ｄ； １Ｈ）； １０．８１ （ｓ； １Ｈ）。
０．８３ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３４−１．６９ （ｍ； ３Ｈ）； ２．３１−２．９２ （ｍ； ４Ｈ）； ３．０３−３．９１ （ｍ； ４Ｈ）； ３．６１ （ｓ；
３Ｈ）； ４．１７−４．６３ （ｍ； ５Ｈ）； ５．０１ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．；
２Ｈ）； ６．８４−７．４８ （ｍ； １６Ｈ）； ７．６０ （ｄ； １Ｈ）； ７．８７ （ｄ； ２Ｈ）； ８．０１ （ｔ； １Ｈ）； ８．２７ （ｄ； １Ｈ）； １０．８１ （ｓ； １Ｈ）。
ジオキサン−Ｈ２Ｏの８：２混合液中、７７ｍｍｏｌ／ｌの
ることによりｐＨを１２．０〜１２．５に保持する。
反応終了時に、６ＮのＨＣｌを添加することにより混濁溶液をｐＨ９にして、共アジュバント濾過床上での濾過により清澄化して、再び６ＮのＨＣｌを付加することによりｐＨ３の酸性にする。
濾過可能な溶液が得られるまで、減圧下で溶液を濃縮する。
濾過された白っぽい固体をジオキサン−Ｈ２Ｏの１：１混合液で、次にＨ２Ｏで洗浄して、真空下で３０〜４０℃で乾燥して、９７．７％という収率を提供する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
０．８４ （２ｄ； ６Ｈ）； １．４２−１．７６ （ｍ； ３Ｈ）； ２．２９−３．４８ （ｍ； ７Ｈ）； ３．８５ （ｍ； １Ｈ）； ４．１０−４．６５ （ｍ；５Ｈ）； ５．００ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．； ２Ｈ）； ６．８６−７．４７ （ｍ； １６Ｈ）； ７．５５−８．３６ （４ｄ＋ｍ； ５Ｈ）； １０．８０ （ｄ； １Ｈ）； １２．６５ （ｂ； １Ｈ）。
０．８４ （２ｄ； ６Ｈ）； １．４２−１．７６ （ｍ； ３Ｈ）； ２．２９−３．４８ （ｍ； ７Ｈ）； ３．８５ （ｍ； １Ｈ）； ４．１０−４．６５ （ｍ；５Ｈ）； ５．００ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．； ２Ｈ）； ６．８６−７．４７ （ｍ； １６Ｈ）； ７．５５−８．３６ （４ｄ＋ｍ； ５Ｈ）； １０．８０ （ｄ； １Ｈ）； １２．６５ （ｂ； １Ｈ）。
６時間反応後、懸濁液を濾過して触媒を除去し、濾液をＤＭＦで希釈して、
の５３ｍｍｏｌ／ｌ溶液を得て、これに４当量のＮＭＭおよび１．０５当量のＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）Ｏｓｕを付加する。
室温で５時間撹拌後、残渣が得られるまで混合物を減圧下で蒸発させて、これを０．０５ＮのＨ２ＳＯ４に滴下する。
生じた懸濁液を濾過し、得られた固体をＤＭＦ−Ｈ２Ｏの１：１混合液で、次にＨ２Ｏで洗浄して、真空下で３０〜４０℃で乾燥して、９３．７％という収率を提供する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
０．８４ （２ｄ； ６Ｈ）， １．３５ （ｓ； ９Ｈ）； １．４０−１．７０ （ｍ； ３Ｈ）； ２．２０−３．９４ （ｍ； １０Ｈ）； ４．１０−４．８１ （ｍ； ６Ｈ）； ４．９２−５．１２ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．； ２Ｈ）； ６．７４−７．５７ （ｍ； １７Ｈ）； ７．７１−８．３５ （４ｄ＋１ｔ； ５Ｈ）； １０．７
０ （ｓ； １Ｈ）； １２．７０ （ｂ； １Ｈ）。
０．８４ （２ｄ； ６Ｈ）， １．３５ （ｓ； ９Ｈ）； １．４０−１．７０ （ｍ； ３Ｈ）； ２．２０−３．９４ （ｍ； １０Ｈ）； ４．１０−４．８１ （ｍ； ６Ｈ）； ４．９２−５．１２ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．； ２Ｈ）； ６．７４−７．５７ （ｍ； １７Ｈ）； ７．７１−８．３５ （４ｄ＋１ｔ； ５Ｈ）； １０．７
０ （ｓ； １Ｈ）； １２．７０ （ｂ； １Ｈ）。
約２時間反応後、懸濁液を濾過して触媒を除去し、濾液をＤＭＦで希釈して、
の１９ｍｍｏｌ／ｌ溶液を得て、これに１．４当量のＤＩＰＥＡおよび１．２当量のＨＡＴＵを添加する。
室温で３０〜６０分間撹拌後、残渣が得られるまで溶液を減圧下で蒸発させて、これを０．５ＭのＮａＨＣＯ３水溶液に滴下する。
生じた懸濁液を濾過し、得られた固体を十分なＨ２ＯでｐＨが中性になるまで洗浄し、真空下で３０〜５０℃で乾燥して、９４．１％という収率を提供する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
０．８８ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３８ （ｓ； ９Ｈ）； １．３１−１．７２ （ｍ； ３Ｈ）； ２．３３−２．９９ （ｍ； ６Ｈ）； ３．２０−３．６３ （ｍ；
３Ｈ）； ３．８７−４．６２ （ｍ； ７Ｈ）； ６．７５−７．５０ （ｍ； １３Ｈ）； ８．０４ （ｂ； １Ｈ）； ８．５６ （ｄ； １Ｈ）； ８．７６ （ｄ； １Ｈ）； ９．１８ （ｂ； １Ｈ）； １０．８４ （ｓ； １Ｈ）。
０．８８ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３８ （ｓ； ９Ｈ）； １．３１−１．７２ （ｍ； ３Ｈ）； ２．３３−２．９９ （ｍ； ６Ｈ）； ３．２０−３．６３ （ｍ；
３Ｈ）； ３．８７−４．６２ （ｍ； ７Ｈ）； ６．７５−７．５０ （ｍ； １３Ｈ）； ８．０４ （ｂ； １Ｈ）； ８．５６ （ｄ； １Ｈ）； ８．７６ （ｄ； １Ｈ）； ９．１８ （ｂ； １Ｈ）； １０．８４ （ｓ； １Ｈ）。
高密度残渣が得られるまで、反応混合物を減圧下で蒸発させて、これをＨ２Ｏ中に再溶解する。
生じた懸濁液を濾過し、得られた固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で３０〜４０℃で乾燥して、最後にセファデックス（商標）ＬＨ−２０カラムにより精製し、メタノールで溶離する。
３１４ｇの白色固体を得る（滴定濃度９５．２％、収率８２．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
０．８８ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３１−１．７７ （ｍ； ３Ｈ）； ２．３２−３．７３ （ｍ； ９Ｈ）； ３．８０−４．６５ （ｍ； ７Ｈ）； ６．８２−７．５１ （ｍ； １３Ｈ）； ７．９４−９．１９ （２ｄ； ２ｂ； ４Ｈ）； １０．８５ （ｓ； １Ｈ）； １２．２０ （ｓ； １Ｈ）。
０．８８ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３１−１．７７ （ｍ； ３Ｈ）； ２．３２−３．７３ （ｍ； ９Ｈ）； ３．８０−４．６５ （ｍ； ７Ｈ）； ６．８２−７．５１ （ｍ； １３Ｈ）； ７．９４−９．１９ （２ｄ； ２ｂ； ４Ｈ）； １０．８５ （ｓ； １Ｈ）； １２．２０ （ｓ； １Ｈ）。
３当量のＮＭＭ、１．２当量のＨＡＴＵおよび２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミンを、
０〜４℃で１時間撹拌後、液体残渣が得られるまで反応混合物を減圧下で蒸発させて、これをＮａＨＣＯ３の１％水溶液中に滴下する。
生じた懸濁液を濾過し、得られた固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で３０〜４０℃で乾燥し、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ混合液からの結晶化により精製する。
白色固体１１７ｇを得る（滴定濃度９６．０％、収率８７．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
１０．８０ （ｄ；１Ｈ）； ８．９０ （ｂ； １Ｈ）； ８．７２ （ｄ； １Ｈ）； ８．４７ （ｄ； １Ｈ）； ８．４６ （ｄ； １Ｈ）； ８．０８ （ｂ； １Ｈ）；７．８４ （ｄ； １Ｈ）； ７．４３ （ｄｄ； １Ｈ）； ７．３３ （ｄｄ； １Ｈ）； ７．２４ （ｂ； １Ｈ）； ７．２３ （ｍ； ２Ｈ）； ７．１６ （ｍ； ３Ｈ）； ７．１４ （ｄ； １Ｈ）； ７．０６ （ｄｔ； １Ｈ）； ７．００ （ｄ； １Ｈ）； ６．９８ （ｄｔ； １Ｈ）； ６．９０ （ｔ； １Ｈ）；
５．１８ （ｄｄ； １Ｈ）； ５．１２ （ｄｄ； １Ｈ）； ４．８２ （ｄｄ；
１Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ； １Ｈ）； ３．９６ （ｄｄ； １Ｈ）； ３．８５
（ｄｄｄ； １Ｈ）； ３．８０ （ｄｄｄ； １Ｈ）； ４．５３ （ｍ， １Ｈ）； ４．４７ （ｍ； １Ｈ）； ４．４３ （ｍ； １Ｈ）； ４．３９ （ｍ； １Ｈ）； ４．１６ （ｍ； １Ｈ）；４．０８ （ｍ； １Ｈ）， ３．５８ （ｍ； １Ｈ）； ３：３０ （ｍ； １Ｈ）； ２．９８ （ｍ； １Ｈ）； ２．８８ （ｍ； １Ｈ）； ２．８６ （ｍ；１Ｈ）； ２．７０ （ｍ； １Ｈ）； ２．６５ （
ｍ； １Ｈ）； ２．６０ （ｍ； １Ｈ）； ２．１９ （ｍ； １Ｈ）； ２．００
（ｓ， ３Ｈ）； １．９６ （ｓ； ３Ｈ）；１．９０ （ｓ； ３Ｈ）， １．７３ （ｓ； ３Ｈ）； １．６５ （ｍ； １Ｈ）； １．５２ （ｍ； １Ｈ）； １．３７ （ｍ； １Ｈ）； ０．９２ （ｄ； ３Ｈ）； ０．８５ （ｄ； ３Ｈ）。
１０．８０ （ｄ；１Ｈ）； ８．９０ （ｂ； １Ｈ）； ８．７２ （ｄ； １Ｈ）； ８．４７ （ｄ； １Ｈ）； ８．４６ （ｄ； １Ｈ）； ８．０８ （ｂ； １Ｈ）；７．８４ （ｄ； １Ｈ）； ７．４３ （ｄｄ； １Ｈ）； ７．３３ （ｄｄ； １Ｈ）； ７．２４ （ｂ； １Ｈ）； ７．２３ （ｍ； ２Ｈ）； ７．１６ （ｍ； ３Ｈ）； ７．１４ （ｄ； １Ｈ）； ７．０６ （ｄｔ； １Ｈ）； ７．００ （ｄ； １Ｈ）； ６．９８ （ｄｔ； １Ｈ）； ６．９０ （ｔ； １Ｈ）；
５．１８ （ｄｄ； １Ｈ）； ５．１２ （ｄｄ； １Ｈ）； ４．８２ （ｄｄ；
１Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ； １Ｈ）； ３．９６ （ｄｄ； １Ｈ）； ３．８５
（ｄｄｄ； １Ｈ）； ３．８０ （ｄｄｄ； １Ｈ）； ４．５３ （ｍ， １Ｈ）； ４．４７ （ｍ； １Ｈ）； ４．４３ （ｍ； １Ｈ）； ４．３９ （ｍ； １Ｈ）； ４．１６ （ｍ； １Ｈ）；４．０８ （ｍ； １Ｈ）， ３．５８ （ｍ； １Ｈ）； ３：３０ （ｍ； １Ｈ）； ２．９８ （ｍ； １Ｈ）； ２．８８ （ｍ； １Ｈ）； ２．８６ （ｍ；１Ｈ）； ２．７０ （ｍ； １Ｈ）； ２．６５ （
ｍ； １Ｈ）； ２．６０ （ｍ； １Ｈ）； ２．１９ （ｍ； １Ｈ）； ２．００
（ｓ， ３Ｈ）； １．９６ （ｓ； ３Ｈ）；１．９０ （ｓ； ３Ｈ）， １．７３ （ｓ； ３Ｈ）； １．６５ （ｍ； １Ｈ）； １．５２ （ｍ； １Ｈ）； １．３７ （ｍ； １Ｈ）； ０．９２ （ｄ； ３Ｈ）； ０．８５ （ｄ； ３Ｈ）。
方法ａ）
２当量のＮＭＭおよび１．３当量のＴＢＴＵおよび２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミンを、
室温で１時間撹拌後、濃厚な油状残渣が得られるまで反応混合物を減圧下で蒸発させて、これをアセトニトリル−ｔ−ブトキシメタン（ＴＢＭＥ）の２：８混合液に再溶解する。生じた懸濁液を室温で３０分間激しく撹拌し、次に濾過する。
得られた固体をＴＢＭＥで洗浄して、真空下で２５〜３０℃で乾燥し、最後に、アセトニトリルおよび水からなる混合溶離液を用いて、分離用ＨＰＬＣにより精製する。
白色固体１５１ｇを得る（滴定濃度９３．０％、収率８９．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
０．８５ （ｄ； ３Ｈ）； ０．９２ （ｄ； ３Ｈ）； １．３６ （ｍ； １Ｈ）； １．５１ （ｍ； １Ｈ）； １．６５ （ｍ； １Ｈ）； １．７６ （ｓ； ３Ｈ）；２．１６ （ｄｄ； １Ｈ）； ２．５７ （ｄｄ； １Ｈ）； ２．６３ （ｄｄ； １Ｈ）； ２．６７ （ｄｄ； １Ｈ）； ２．８３ （ｄｄ； １Ｈ）； ２．８８ （ｄｄ； １Ｈ）； ２．９３ （ｍ； １Ｈ）； ３．０４−３．０９ （ｍ；
２Ｈ）； ３．２７−３．３２ （ｍ； ２Ｈ）； ３．４２ （ｍ； １Ｈ）； ３．５０ （ｄｄｄ＋ｂ； ２Ｈ）； ３．６５ （ｄｄ； １Ｈ）； ３．９６ （ｂ；
１Ｈ）； ４．０９ （ｍ； １Ｈ）； ４．１２ （ｍ； １Ｈ）； ４．３５ （ｍ； １Ｈ）； ４．４３ （ｍ； １Ｈ）； ４．５０ （ｍ； １Ｈ）； ４．５３
（ｍ＋ｔ； ２Ｈ）； ４．８１ （ｄｄ； １Ｈ）； ４．９４ （ｄ； １Ｈ）；
４．９８ （ｄ； １Ｈ）；６．９１ （ｂ； １Ｈ）； ６．９８ （ｔ＋ｂ； ２Ｈ）； ７．０６ （ｔ； １Ｈ）； ７．１４−７．１７ （ｍ； ４Ｈ）； ７．２４ （ｔ； ２Ｈ）； ７．２７ （ｂ； １Ｈ）； ７．３３ （ｄ； １Ｈ）； ７．４２ （ｄ； １Ｈ）； ７．７７ （ｄ； １Ｈ）； ８．０５ （ｂ； １Ｈ）；
８．１０ （ｄ； １Ｈ）； ８．５１ （ｄ； １Ｈ）； ８．７７ （ｄ； １Ｈ）； ９．００ （ｂ； １Ｈ）； １０．８４ （ｄ； １Ｈ）。
０．８５ （ｄ； ３Ｈ）； ０．９２ （ｄ； ３Ｈ）； １．３６ （ｍ； １Ｈ）； １．５１ （ｍ； １Ｈ）； １．６５ （ｍ； １Ｈ）； １．７６ （ｓ； ３Ｈ）；２．１６ （ｄｄ； １Ｈ）； ２．５７ （ｄｄ； １Ｈ）； ２．６３ （ｄｄ； １Ｈ）； ２．６７ （ｄｄ； １Ｈ）； ２．８３ （ｄｄ； １Ｈ）； ２．８８ （ｄｄ； １Ｈ）； ２．９３ （ｍ； １Ｈ）； ３．０４−３．０９ （ｍ；
２Ｈ）； ３．２７−３．３２ （ｍ； ２Ｈ）； ３．４２ （ｍ； １Ｈ）； ３．５０ （ｄｄｄ＋ｂ； ２Ｈ）； ３．６５ （ｄｄ； １Ｈ）； ３．９６ （ｂ；
１Ｈ）； ４．０９ （ｍ； １Ｈ）； ４．１２ （ｍ； １Ｈ）； ４．３５ （ｍ； １Ｈ）； ４．４３ （ｍ； １Ｈ）； ４．５０ （ｍ； １Ｈ）； ４．５３
（ｍ＋ｔ； ２Ｈ）； ４．８１ （ｄｄ； １Ｈ）； ４．９４ （ｄ； １Ｈ）；
４．９８ （ｄ； １Ｈ）；６．９１ （ｂ； １Ｈ）； ６．９８ （ｔ＋ｂ； ２Ｈ）； ７．０６ （ｔ； １Ｈ）； ７．１４−７．１７ （ｍ； ４Ｈ）； ７．２４ （ｔ； ２Ｈ）； ７．２７ （ｂ； １Ｈ）； ７．３３ （ｄ； １Ｈ）； ７．４２ （ｄ； １Ｈ）； ７．７７ （ｄ； １Ｈ）； ８．０５ （ｂ； １Ｈ）；
８．１０ （ｄ； １Ｈ）； ８．５１ （ｄ； １Ｈ）； ８．７７ （ｄ； １Ｈ）； ９．００ （ｂ； １Ｈ）； １０．８４ （ｄ； １Ｈ）。
方法ｂ）
０．１Ｎ ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液、０．０４当量を、実施例７に記載したのと同様
に調製された
の０．８９ｍｏｌ／ｌＭｅＯＨ溶液に添加する。
０．１Ｎ ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液、０．０４当量を、実施例７に記載したのと同様
に調製された
室温で３時間撹拌後、ｐＨを６．５〜７に補正し、アンバーリスト（商標）１５を添加する。樹脂の除去後、残渣が得られるまで溶液を減圧下で濃縮し、これをＴＢＭＥで希釈する。
生じた懸濁液を濾過し、得られた白色固体をＴＢＭＥで洗浄し、真空下、３５〜４０℃で乾燥し、９４．８％の収率を提供する。
Ｚ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅの調製
方法ａ）
１．２当量のＮＭＭを、Ｚ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−ＯＨの０．６６ｍｏｌ／ｌＤＭＦ溶液に付加する。溶液を−２５℃に冷却し、−２０℃より低い温度を保持しながら、１当量のＩＢＣＦを滴下する。
方法ａ）
１．２当量のＮＭＭを、Ｚ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−ＯＨの０．６６ｍｏｌ／ｌＤＭＦ溶液に付加する。溶液を−２５℃に冷却し、−２０℃より低い温度を保持しながら、１当量のＩＢＣＦを滴下する。
約１０分後、１当量のＨ−Ｌｅｕ−ＯＭＥ ＨＣｌおよびＮＭＭを含有する予冷した０．７８ｍｏｌ／ｌＤＭＦ溶液を、温度を常に−１５℃より低く保持しながら、滴下する。
１時間撹拌後、反応混合物を０．５ＭのＮａＨＣＯ３水溶液中に滴下する。
生じた懸濁液を濾過し、得られた固体を、ｐＨが中性になるまでＨ２Ｏ、０．０５ＭのＨ２ＳＯ４およびＨ２Ｏで順次洗浄し、真空下で３０〜５０℃で乾燥して、８９．０％の収率を提供する。
融点１２２〜１２５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
０．８５ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３７ （ｓ； ９Ｈ）； １．４０−１．７１ （ｍ； ３Ｈ）； ３．０１−３．３６ （ｍ； ２Ｈ）； ３．６１ （ｓ； ３Ｈ）；４．０６−４．３７ （ｍ； ２Ｈ）； ５．０３ （ｓ； ２Ｈ）； ７．３５ （ｓ； ５Ｈ）； ６．６６ （ｔ； １Ｈ）； ７．２０ （ｄ； １Ｈ）； ８．２９ （ｄ； １Ｈ）。
０．８５ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３７ （ｓ； ９Ｈ）； １．４０−１．７１ （ｍ； ３Ｈ）； ３．０１−３．３６ （ｍ； ２Ｈ）； ３．６１ （ｓ； ３Ｈ）；４．０６−４．３７ （ｍ； ２Ｈ）； ５．０３ （ｓ； ２Ｈ）； ７．３５ （ｓ； ５Ｈ）； ６．６６ （ｔ； １Ｈ）； ７．２０ （ｄ； １Ｈ）； ８．２９ （ｄ； １Ｈ）。
方法ｂ）
１当量のＤＣＣを、０〜５℃に冷却しながら、１当量のＨＯＳｕを含有するＺ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−ＯＨの０．３５ｍｏｌ／ｌＤＭＦ溶液に付加する。混合物を室温にして、１時間撹拌する。濾過によりＤＣＣを除去し、透明濾液に、１．２当量のＨ−Ｌｅｕ−Ｏｍｅ ＨＣｌおよび２．６当量のＮＭＭを添加する。室温で２〜３時間撹拌後、混合物を０．５ＮのＮａＨＣＯ３で希釈し、次に−５℃に冷却する。
１当量のＤＣＣを、０〜５℃に冷却しながら、１当量のＨＯＳｕを含有するＺ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−ＯＨの０．３５ｍｏｌ／ｌＤＭＦ溶液に付加する。混合物を室温にして、１時間撹拌する。濾過によりＤＣＣを除去し、透明濾液に、１．２当量のＨ−Ｌｅｕ−Ｏｍｅ ＨＣｌおよび２．６当量のＮＭＭを添加する。室温で２〜３時間撹拌後、混合物を０．５ＮのＮａＨＣＯ３で希釈し、次に−５℃に冷却する。
生じた懸濁液を濾過し、得られた固体を、０．５ＮのＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ−ＤＭＦの２：１混合液および水で順次洗浄し、次に真空下３０〜４０℃で乾燥して、９３％の収率を提供する。
Ｈ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅの調製
１当量のＰＴＳＡを含有するＺ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅの０．１４ｍｏｌ／ｌＭｅＯＨ溶液を、湿度５０％、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、室温で水素化する。
１当量のＰＴＳＡを含有するＺ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅの０．１４ｍｏｌ／ｌＭｅＯＨ溶液を、湿度５０％、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、室温で水素化する。
約２時間反応させた後、懸濁液を濾過して触媒を除去し、濾液をＤＭＦで希釈する。
ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏを減圧下で完全に蒸発させ、ジペプチドを含有する残留ＤＭＦ溶液をその後の結合反応に用いる。
Ｚ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅの調製
Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、実施例９に記載した方法に従って、実施例１０で得られたジペプチドＨ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅから、該化合物を調製した。
Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、実施例９に記載した方法に従って、実施例１０で得られたジペプチドＨ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅから、該化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
０．８６ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３８ （ｓ； ９Ｈ）； １．４０−１．７４ （ｍ； ３Ｈ）； ２．７３−３．０２ （ｍ； ２Ｈ）； ３．１０−３．４１ （ｍ；
２Ｈ）； ３．６２ （ｓ； ３Ｈ）； ４．１７−４．４６ （ｍ； ３Ｈ）； ４．９４ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．； ２Ｈ）； ７．１８−７．３９ （ｍ； １０Ｈ）； ６．５２ （ｔ； １Ｈ）； ７．５２ （ｄ； １Ｈ）； ８．１３ （ｄ； １Ｈ）； ８．２５ （ｄ， １Ｈ）。
０．８６ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３８ （ｓ； ９Ｈ）； １．４０−１．７４ （ｍ； ３Ｈ）； ２．７３−３．０２ （ｍ； ２Ｈ）； ３．１０−３．４１ （ｍ；
２Ｈ）； ３．６２ （ｓ； ３Ｈ）； ４．１７−４．４６ （ｍ； ３Ｈ）； ４．９４ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．； ２Ｈ）； ７．１８−７．３９ （ｍ； １０Ｈ）； ６．５２ （ｔ； １Ｈ）； ７．５２ （ｄ； １Ｈ）； ８．１３ （ｄ； １Ｈ）； ８．２５ （ｄ， １Ｈ）。
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅの調製
溶媒としてＤＭＦを用い、実施例１０に記載した方法に従って、実施例１１で得られた保護化誘導体から該化合物を得た。
溶媒としてＤＭＦを用い、実施例１０に記載した方法に従って、実施例１１で得られた保護化誘導体から該化合物を得た。
Ｚ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（配列番号９）の調製
実施例９における方法を用い、Ｚ−Ｔｒｐ−ＯＨを用いて実施例１２のトリペプチドから、あるいはそれぞれ実施例１７および１０に記載の方法で得られる２つのジペプチドＺ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＨ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅを結合することにより、該化合物を調製した。
実施例９における方法を用い、Ｚ−Ｔｒｐ−ＯＨを用いて実施例１２のトリペプチドから、あるいはそれぞれ実施例１７および１０に記載の方法で得られる２つのジペプチドＺ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＨ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅを結合することにより、該化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
０．８６ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３７ （ｓ； ９Ｈ）； １．４０−１．７６ （ｍ； ３Ｈ）； ２．７３−３．４１ （ｍ； ６Ｈ）； ３．６２ （ｓ； ３Ｈ），４．１６−４．６７ （ｍ； ４Ｈ）； ４．９３ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．； ２Ｈ）； ６．８９−７．６５ （ｍ； １６Ｈ）； ６．５５ （ｔ； １Ｈ）； ８．０７ （ｄ；１Ｈ）； ８．１１ （ｄ； １Ｈ）； ８．２９ （ｄ； １Ｈ）；１０．７９ （ｓ； １Ｈ）。
０．８６ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３７ （ｓ； ９Ｈ）； １．４０−１．７６ （ｍ； ３Ｈ）； ２．７３−３．４１ （ｍ； ６Ｈ）； ３．６２ （ｓ； ３Ｈ），４．１６−４．６７ （ｍ； ４Ｈ）； ４．９３ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．； ２Ｈ）； ６．８９−７．６５ （ｍ； １６Ｈ）； ６．５５ （ｔ； １Ｈ）； ８．０７ （ｄ；１Ｈ）； ８．１１ （ｄ； １Ｈ）； ８．２９ （ｄ； １Ｈ）；１０．７９ （ｓ； １Ｈ）。
Ｈ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（配列番号１０）の調製
溶媒としてＮＭＰを用い、実施例１０に示した方法に従って、実施例１３で得られた保護化誘導体から、該化合物を得た。
溶媒としてＮＭＰを用い、実施例１０に示した方法に従って、実施例１３で得られた保護化誘導体から、該化合物を得た。
Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（配列
番号１１）の調製
方法ａ）
１容積のＣＨ３ＣＮ、１．５当量のＤＩＰＥＡおよび１．１５当量のＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕを、水素化反応から得られるＨ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅの０．１６ｍｏｌ／ｌＮＭＰ溶液に添加する。室温で３〜４時間撹拌後、反応混合物を５℃に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈する。生じた懸濁液を濾過し、得られた固体をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏの３：７混合液で、ならびにＨ２Ｏで洗浄して、次に真空下で３０〜５０℃で乾燥して、収率９０％を提供する。
番号１１）の調製
方法ａ）
１容積のＣＨ３ＣＮ、１．５当量のＤＩＰＥＡおよび１．１５当量のＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕを、水素化反応から得られるＨ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅの０．１６ｍｏｌ／ｌＮＭＰ溶液に添加する。室温で３〜４時間撹拌後、反応混合物を５℃に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈する。生じた懸濁液を濾過し、得られた固体をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏの３：７混合液で、ならびにＨ２Ｏで洗浄して、次に真空下で３０〜５０℃で乾燥して、収率９０％を提供する。
方法ｂ）
１当量のＤＩＰＥＡ、１．１当量のＴＢＴＵ、そして５分後に、１当量の、水素化反応（実施例１０）から得られるＨ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅの０．２５ｍｏｌ／ｌＤＭＦ溶液を、−５℃に冷却したＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨの０．２２ｍｏｌ／ｌＤＭＦ溶液に付加し、−５℃より低い温度を保持する。
１当量のＤＩＰＥＡ、１．１当量のＴＢＴＵ、そして５分後に、１当量の、水素化反応（実施例１０）から得られるＨ−Ｄｐｒ（ＢＯＣ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅの０．２５ｍｏｌ／ｌＤＭＦ溶液を、−５℃に冷却したＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨの０．２２ｍｏｌ／ｌＤＭＦ溶液に付加し、−５℃より低い温度を保持する。
約２時間撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の０．５Ｍ水溶液で希釈する。
生じた懸濁液を濾過し、得られた固体を、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ−０．５ＭＮａＨＣＯ３水溶液の３：４混合液、Ｈ２Ｏで順次洗浄し、次に真空下で３０〜４０℃で乾燥して、収率８４．４％を提供する。
融点２１５−２１８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
０．８６ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３４ （ｓ； ９Ｈ）； １．３７ （ｓ； ９Ｈ）， １．４０−１．７２ （ｍ； ３Ｈ）； ２．２３−２．６７ （ｍ； ２Ｈ）；
２．７１−３．３９ （ｍ； ６Ｈ）； ３．６２ （ｓ； ３Ｈ）； ４．２３−４．５８ （ｍ； ５Ｈ）； ５．０１ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．， ２Ｈ）； ６．８９−７．５８ （ｍ； １６Ｈ）； ６．５０ （ｔ； １Ｈ）； ７．８７−８．２９ （４ｄ； ４Ｈ）； １０．７８ （ｓ； １Ｈ）。
０．８６ （２ｄ； ６Ｈ）； １．３４ （ｓ； ９Ｈ）； １．３７ （ｓ； ９Ｈ）， １．４０−１．７２ （ｍ； ３Ｈ）； ２．２３−２．６７ （ｍ； ２Ｈ）；
２．７１−３．３９ （ｍ； ６Ｈ）； ３．６２ （ｓ； ３Ｈ）； ４．２３−４．５８ （ｍ； ５Ｈ）； ５．０１ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．， ２Ｈ）； ６．８９−７．５８ （ｍ； １６Ｈ）； ６．５０ （ｔ； １Ｈ）； ７．８７−８．２９ （４ｄ； ４Ｈ）； １０．７８ （ｓ； １Ｈ）。
Ｚ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＭｅの調製
実施例９の方法に従って、２つのアミノ酸Ｚ−Ｔｒｐ−ＯＨおよびＨ−Ｐｈｅ−ＯＭｅを結合して、該化合物を調製した。
実施例９の方法に従って、２つのアミノ酸Ｚ−Ｔｒｐ−ＯＨおよびＨ−Ｐｈｅ−ＯＭｅを結合して、該化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．８８−２．９８ （ｍ； ２Ｈ）； ３．１１ （ｄｄ； １Ｈ）； ３．３２ （ｄｄ； １Ｈ）； ３．６２ （ｓ； ３Ｈ）； ４．４０−４．５８ （ｍ； １Ｈ）；４．１６−４．３０ （ｍ； １Ｈ）； ５．１１ （ｓ； ２Ｈ）； ５．４５ （ｄ； １Ｈ）， ６．１１ （ｄ； １Ｈ）； ６．７２−６．８５ （ｍ； ２Ｈ），
６．９２−７．４６ （ｍ； １２Ｈ）； ７．６７ （ｄ； １Ｈ）； ８．０３ （ｓ； １Ｈ）。
２．８８−２．９８ （ｍ； ２Ｈ）； ３．１１ （ｄｄ； １Ｈ）； ３．３２ （ｄｄ； １Ｈ）； ３．６２ （ｓ； ３Ｈ）； ４．４０−４．５８ （ｍ； １Ｈ）；４．１６−４．３０ （ｍ； １Ｈ）； ５．１１ （ｓ； ２Ｈ）； ５．４５ （ｄ； １Ｈ）， ６．１１ （ｄ； １Ｈ）； ６．７２−６．８５ （ｍ； ２Ｈ），
６．９２−７．４６ （ｍ； １２Ｈ）； ７．６７ （ｄ； １Ｈ）； ８．０３ （ｓ； １Ｈ）。
Ｚ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨの調製
実施例３に記載した方法に従って、実施例１６のメチルエステルから、該化合物を調製した。
実施例３に記載した方法に従って、実施例１６のメチルエステルから、該化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
２．７０−３．１５ （ｍ； ４Ｈ）； ４．２０−４．３６ （ｍ； １Ｈ）； ４．３８−４．５５ （ｍ； １Ｈ）； ４．９２ （ｓ； ２Ｈ）； ６．８５−７．４２
（ｍ； １５Ｈ）； ７．６３ （ｄ； １Ｈ）； ８．２６ （ｄ； １Ｈ）； １０．８１ （ｓ； １Ｈ）； １２．３０ （ｂ； １Ｈ）。
２．７０−３．１５ （ｍ； ４Ｈ）； ４．２０−４．３６ （ｍ； １Ｈ）； ４．３８−４．５５ （ｍ； １Ｈ）； ４．９２ （ｓ； ２Ｈ）； ６．８５−７．４２
（ｍ； １５Ｈ）； ７．６３ （ｄ； １Ｈ）； ８．２６ （ｄ； １Ｈ）； １０．８１ （ｓ； １Ｈ）； １２．３０ （ｂ； １Ｈ）。
Ｈ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨの調製
溶媒として酢酸を用いて、実施例１０に示した方法に従って、実施例１７の保護化誘導体から、該化合物を調製した。
溶媒として酢酸を用いて、実施例１０に示した方法に従って、実施例１７の保護化誘導体から、該化合物を調製した。
Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨの調製
実施例１５の方法（方法ａ）に従って、実施例１８のジペプチドから、該化合物を調製した。
実施例１５の方法（方法ａ）に従って、実施例１８のジペプチドから、該化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
１．３５ （ｓ； ３Ｈ）； ２．２１−２．６７ （ｍ； ２Ｈ）； ２．７１−３．１８ （ｍ； ４Ｈ）； ４．２２−４．５８ （ｍ； ３Ｈ）； ５．００ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．； ２Ｈ）； ６．８７−７．４３ （ｍ； １４Ｈ）； ７．５５ （ｍ；
２Ｈ）； ７．９４ （ｄ； １Ｈ）； ８．１７（ｄ； １Ｈ）； １０．８０ （ｓ； １Ｈ）； １２．２５（ｂ； １Ｈ）。
１．３５ （ｓ； ３Ｈ）； ２．２１−２．６７ （ｍ； ２Ｈ）； ２．７１−３．１８ （ｍ； ４Ｈ）； ４．２２−４．５８ （ｍ； ３Ｈ）； ５．００ （ＡＢ−Ｓｙｓｔ．； ２Ｈ）； ６．８７−７．４３ （ｍ； １４Ｈ）； ７．５５ （ｍ；
２Ｈ）； ７．９４ （ｄ； １Ｈ）； ８．１７（ｄ； １Ｈ）； １０．８０ （ｓ； １Ｈ）； １２．２５（ｂ； １Ｈ）。
Claims (15)
-
−ＣＯＲ 4 であって該Ｒ 4 が炭素数１から４の直鎖または分岐鎖アルキル基である−ＣＯＲ 4 、ハロゲン分子で置換されても良いフェニル基、ベンジル基またはベンゾイル基からなる群から選択される酸素保護基である
式（Ｉ−Ａ）の二環式糖ペプチド化合物の製造方法であって、以下の工程：
１）溶媒の存在下で式（ＩＩ）の直鎖ペンタペプチドを脱保護化して式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程、
２）工程１）で得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、溶媒および適切なカップリング剤の存在下で分子内環化して式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
３）工程２）で得られた式（ＩＶ）の化合物を溶媒の存在下で脱保護化して式（Ｖ）の化合物を得る工程、
４）工程３）で得られた式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩａ）の保護化アミノ酸とを溶媒の存在下で結合して式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程、
５）工程４）で得られた式（ＶＩＩ）の化合物を溶媒の存在下で脱保護化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程、
６）工程５）で得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を、溶媒および適切なカップリング剤の存在下で分子内環化して式（ＩＸ）の二環式化合物を得る工程、
７）工程６）で得られた式（ＩＸ）の二環式化合物を溶媒の存在下で脱保護化して式（Ｉ）の化合物を得る工程、
１Ａ）工程７）で得られた式（Ｉ）の二環式ペプチド化合物を適切なカップリング剤を用いて、活性化して式（ＩＩ−Ａ）の誘導体を得る工程、
２Ａ） 工程１Ａ）で得られる式（ＩＩ−Ａ）の化合物を、溶媒の存在下で式（ＩＩＩ−Ａ）のグリコシド誘導体と反応させる工程、
を包含する方法。 -
式（Ｉ−Ａ）の二環式糖ペプチド化合物の製造方法であって、以下の工程：
１）溶媒の存在下で式（ＩＩ）の直鎖ペンタペプチドを脱保護化して式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程、
２）工程１）で得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、溶媒および適切なカップリング剤の存在下で分子内環化して式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
３）工程２）で得られた式（ＩＶ）の化合物を溶媒の存在下で脱保護化して式（Ｖ）の化合物を得る工程、
４）工程３）で得られた式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩａ）の保護化アミノ酸とを溶媒の存在下で結合して式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程、
５）工程４）で得られた式（ＶＩＩ）の化合物を溶媒の存在下で脱保護化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程、
６）工程５）で得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を、溶媒および適切なカップリング剤の存在下で分子内環化して式（ＩＸ）の二環式化合物を得る工程、
７）工程６）で得られた式（ＩＸ）の二環式化合物を溶媒の存在下で脱保護化して式（Ｉ）の化合物を得る工程、
１Ａ）工程７）で得られた式（Ｉ）の二環式ペプチド化合物を適切なカップリング剤を用いて、活性化して式（ＩＩ−Ａ）の誘導体を得る工程、
２Ａ） 工程１Ａ）で得られる式（ＩＩ−Ａ）の化合物を、溶媒の存在下で式（ＩＩＩ−Ａ）のグリコシド誘導体と反応させる工程、
−ＣＯＲ 4 であって該Ｒ 4 が炭素数１から４の直鎖または分岐鎖アルキル基である−ＣＯＲ 4 、ハロゲン分子で置換されても良いフェニル基、ベンジル基またはベンゾイル基からなる群から選択される酸素保護基である
３Ａ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が前記酸素保護基である式（Ｉ−Ａ）で示される化合物が、溶媒の存在下での脱保護化反応により、Ｒ 1、Ｒ2、Ｒ3がいずれもＨである式（Ｉ−Ａ）で示される化合物に変換される工程、を包含する方法。 - 前記炭素数１から４のアルキル基がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
- 前記炭素数１から４のアルキル基がメチルである請求項３に記載の方法。
- 式（ＩＩＩ−Ａ）で示される前記グリコシド誘導体が、２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミンである請求項１に記載の方法。
- 前記カップリング剤が、イソブチルクロロホルメート、ヒドロキシ誘導体と組合せられても良いカルボジイミド、ホスホニウム塩、Ｎ−オキシドグアニジン塩およびウロニウム塩からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
- 前記カルボジイミドがジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩から選択され；前記ヒドロキシ誘導体が１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミドおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールから選択され；前記ホスホニウム塩、Ｎ−オキシドグアニジン塩、およびウロニウム塩が、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド ヘキサフルオロリン酸塩、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド ヘキサフルオロリン酸塩、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド テトラフルオロホウ酸塩、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド ヘキサフルオロリン酸塩、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド テトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩から選択される請求項６に記載の方法。
- 前記カップリング反応が、−２０℃〜＋５０℃の温度範囲内で、第三級アミンの存在下、有機溶媒中で行われる請求項１に記載の方法。
- 前記第三級アミンがＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択され、かつ前記有機溶媒が酢酸エチル、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドンからなる群から選択される請求項８に記載の方法。
- 前記脱保護化反応が、−２０℃〜＋５０℃の温度範囲内で、ケトンならびに触媒にとって有害な溶媒を除く、反応の構成成分と反応せずにそれら構成成分を溶解させる溶媒から選択される溶媒中において、触媒の存在下で水素化により実行される請求項２に記載の方法。
- 前記触媒が５％および１０％パラジウムから選択され、かつ前記溶媒がジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物から選択される請求項１０に記載の方法。
- 前記脱保護化反応が、−２０℃〜＋５０℃の温度範囲内で、純粋な酸、または他の溶媒と混合された酸を用いた酸処理により実行される請求項２に記載の方法。
- 前記酸が塩酸、トリフルオロ酢酸および蟻酸から選択される請求項１２に記載の方法。
- 前記脱保護化反応が、−２０℃〜＋５０℃の温度範囲内で、溶媒の存在下、塩基化合物を用いた処理により実行される請求項２に記載の方法。
- 前記塩基化合物がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物から選択され、かつ前記溶媒が水、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
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