JPH0665291A - 環状ペプチドの合成方法 - Google Patents
環状ペプチドの合成方法Info
- Publication number
- JPH0665291A JPH0665291A JP4303177A JP30317792A JPH0665291A JP H0665291 A JPH0665291 A JP H0665291A JP 4303177 A JP4303177 A JP 4303177A JP 30317792 A JP30317792 A JP 30317792A JP H0665291 A JPH0665291 A JP H0665291A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hmp
- leu
- meval
- amino acid
- pro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 30
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 113
- -1 cyclic amino acid Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 65
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical group C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 39
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- RILPIWOPNGRASR-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-2-Hydroxy-3-methylpentanoic acid Natural products CCC(C)C(O)C(O)=O RILPIWOPNGRASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- RILPIWOPNGRASR-WHFBIAKZSA-N L-Isoleucic acid Chemical group CC[C@H](C)[C@H](O)C(O)=O RILPIWOPNGRASR-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract 4
- NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- RCQMSPNRMFYLJX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(O)C(C)C(O)C(O)=O RCQMSPNRMFYLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 66
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Chemical group OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 abstract description 105
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract description 4
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 97
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 95
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 75
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 74
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 42
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 10
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- RLMLFADXHJLPSQ-NPPFTVEMSA-N (3s,6s,9s,12s,15s,18s,21s,24r,27s)-3,6-dibenzyl-12,24-bis[(2r)-butan-2-yl]-15-(2-hydroxypropan-2-yl)-4,10,16,22-tetramethyl-18-(2-methylpropyl)-9,21-di(propan-2-yl)-13-oxa-1,4,7,10,16,19,22,25-octazabicyclo[25.3.0]triacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonon Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N(C)[C@H](C(=O)O[C@H](C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1C)[C@H](C)CC)C(C)(C)O)=O)[C@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 RLMLFADXHJLPSQ-NPPFTVEMSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 8
- 108010008887 aureobasidin A Proteins 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N n-methylleucine Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 5
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 235000015141 kefir Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RILPIWOPNGRASR-RFZPGFLSSA-N (2R,3R)-2-hydroxy-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](O)C(O)=O RILPIWOPNGRASR-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 3
- RILPIWOPNGRASR-CRCLSJGQSA-N (2R,3S)-2-hydroxy-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](O)C(O)=O RILPIWOPNGRASR-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 3
- CJTSVYBCJVYBFR-YFKPBYRVSA-N (2s)-5-hydroxy-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCO CJTSVYBCJVYBFR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N (S)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- OJPAPXGHVASXJT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxy-3-methylbutanoic acid Chemical compound COC(C)(C)C(Br)C(O)=O OJPAPXGHVASXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000223678 Aureobasidium pullulans Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001102832 Meseres Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- KSPIYJQBLVDRRI-RITPCOANSA-N (2S,3R)-3-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H]([NH2+]C)C([O-])=O KSPIYJQBLVDRRI-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- OMDFZKXSWRGNGX-SCSAIBSYSA-N (2s)-3-hydroxy-3-methyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)C(C)(C)O OMDFZKXSWRGNGX-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- DMYNYZJGZSJUGU-OCCSQVGLSA-N (2s,3r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 DMYNYZJGZSJUGU-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 2
- CCAIIPMIAFGKSI-DMTCNVIQSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-(methylazaniumyl)butanoate Chemical compound CN[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CCAIIPMIAFGKSI-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- VHVGNTVUSQUXPS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)C1=CC=CC=C1 VHVGNTVUSQUXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 2
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AJDUMMXHVCMISJ-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AJDUMMXHVCMISJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AJGJINVEYVTDNH-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AJGJINVEYVTDNH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WSUWTUNKNBVDKB-IENPIDJESA-N (2s)-3-hydroxy-2-(methylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WSUWTUNKNBVDKB-IENPIDJESA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- RCQMSPNRMFYLJX-JYMNUSQCSA-N (3r)-2,4-dihydroxy-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(O)[C@@H](C)C(O)C(O)=O RCQMSPNRMFYLJX-JYMNUSQCSA-N 0.000 description 1
- NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N (R)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMVFKJGHWRWCA-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazol-4-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound CN(C)[P+](N(C)C)(N(C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 RXMVFKJGHWRWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 101100017533 Caenorhabditis elegans hmp-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFABYLDRXJYID-VKHMYHEASA-N N-Methylserine Chemical compound CN[C@@H](CO)C(O)=O PSFABYLDRXJYID-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PSFABYLDRXJYID-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-serine Natural products CNC(CO)C(O)=O PSFABYLDRXJYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGISZLOBBISXOZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform Chemical compound CC(O)=O.ClC(Cl)Cl GGISZLOBBISXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SBGUYEPUJPATFD-UHFFFAOYSA-N bromo(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(Br)N1CCCC1 SBGUYEPUJPATFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N carbonazidic acid Chemical compound OC(=O)N=[N+]=[N-] JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- KUHRIIPUCPOQMQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-(ethyliminomethylideneamino)propan-1-amine Chemical compound CCN=C=NCCCN(CC)CC KUHRIIPUCPOQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗真菌剤として有用な環状ペプチドの全合成
法、及び該合成法により創製される新規化合物を提供す
る。 【構成】 下記式（化２）： 【化２】 〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７はＮ−メチル−α−ア
ミノ酸又はα−オキシ酸（但し少なくとも一つはα−オ
キシ酸である）、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８はα−アミノ酸、Ｘ
５は環状アミノ酸、Ｘ９は水酸基で置換された、Ｎ−メ
チル−α−アミノ酸若しくはα−オキシ酸である〕で表
される化合物を、その相当する直鎖状ペプチドからＸ５
とＸ６の所で閉環させて合成する環状ペプチドの合成方
法。及び（化２）の特定の新規化合物。
法、及び該合成法により創製される新規化合物を提供す
る。 【構成】 下記式（化２）： 【化２】 〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７はＮ−メチル−α−ア
ミノ酸又はα−オキシ酸（但し少なくとも一つはα−オ
キシ酸である）、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８はα−アミノ酸、Ｘ
５は環状アミノ酸、Ｘ９は水酸基で置換された、Ｎ−メ
チル−α−アミノ酸若しくはα−オキシ酸である〕で表
される化合物を、その相当する直鎖状ペプチドからＸ５
とＸ６の所で閉環させて合成する環状ペプチドの合成方
法。及び（化２）の特定の新規化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗真菌剤として有用な
環状ペプチドの全合成による製法に関する。また、本発
明は得られた新規環状ペプチドに関する。
環状ペプチドの全合成による製法に関する。また、本発
明は得られた新規環状ペプチドに関する。
【０００２】
【従来の技術】オーレオバシジンは、オーレオバシジン
Ａのほかに２０種以上のものが知られている（特開平２
−１３８２９６号、同３−２２９９５号、同３−４４３
９８号、同３−２２０１９９号、特願平４−７９０７８
号）。これらのオーレオバシジンはいずれも９個のアミ
ノ酸（又はオキシ酸）からなる環状ペプチドであり、こ
れまで微生物を利用した方法、例えばオーレオバシディ
ウム・プルランス（Aureobasidium pullulans)Ｎｏ．Ｒ
１０６等のカビを使用してその発酵生産物として得られ
てきた。オーレオバシジンは低毒性で、各種病原性真菌
に対して強い殺菌作用を有し、抗真菌剤として有用性の
高い化合物である。配列表の配列番号１で表されるオー
レオバシジンＡは下記式（化４）の構造を有しており、
その化学構造は物理的、化学的分析技術を適用して決定
されている〔ジャーナル・オブ・アンチバイオチクス
（J.Antibiotics)、第４４巻、第９号、第９２５〜９３
３頁（１９９１）〕。
Ａのほかに２０種以上のものが知られている（特開平２
−１３８２９６号、同３−２２９９５号、同３−４４３
９８号、同３−２２０１９９号、特願平４−７９０７８
号）。これらのオーレオバシジンはいずれも９個のアミ
ノ酸（又はオキシ酸）からなる環状ペプチドであり、こ
れまで微生物を利用した方法、例えばオーレオバシディ
ウム・プルランス（Aureobasidium pullulans)Ｎｏ．Ｒ
１０６等のカビを使用してその発酵生産物として得られ
てきた。オーレオバシジンは低毒性で、各種病原性真菌
に対して強い殺菌作用を有し、抗真菌剤として有用性の
高い化合物である。配列表の配列番号１で表されるオー
レオバシジンＡは下記式（化４）の構造を有しており、
その化学構造は物理的、化学的分析技術を適用して決定
されている〔ジャーナル・オブ・アンチバイオチクス
（J.Antibiotics)、第４４巻、第９号、第９２５〜９３
３頁（１９９１）〕。
【０００３】
【化４】
【０００４】〔D −Ｈｍｐは２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｒ）−メチルペンタン酸を示す〕これらオーレオバシ
ジンはいずれも微生物学的方法や半合成法によるもので
あって、これらの化合物に見られる化学的修飾は限られ
たものであり、オーレオバシジンの発展には大きな制限
が存在し、オーレオバシジンの全合成法の完成が待たれ
ていた。また、オーレオバシジンは微生物学的方法では
構造の類似した１０数種の類縁化合物と同時に生産され
るため、それらとの分離が必要であるが、その分離が非
常に難しく高速液体クロマトグラフィー等を使用しなけ
ればならず、多大の労力を必要とする。したがって、目
的のオーレオバシジンを選択的に合成する方法の完成が
切望されていた。オーレオバシジンの全合成がこれまで
行われなかった理由としては、第１に、オーレオバシジ
ン分子に存在する複雑なＮ−メチル化構造に由来する問
題、第２に、最後の閉環工程の問題である。第１の問題
については、ペプチド合成の方法としては多数の方法が
あるが、Ｎ−メチル化アミノ酸の場合、収率が悪く、ラ
セミ化が起こりやすいため、各工程で複雑な混合物の分
離が必要となり、現実には不可能な場合が多い。Ｎ−メ
チル化アミノ酸を含む環状ペプチドの中で、１１個のア
ミノ酸からなり、そのうち５個がＮ−メチル化アミノ酸
である。サイクロスポリンＡはその全合成に成功してい
る（特公平３−２３５６０号）。しかし、オーレオバシ
ジンとサイクロスポリンＡは、アミノ酸組成が全く異な
り、両化合物に共通するアミノ酸はＭｅＶａｌだけであ
る。更に、オーレオバシジンは構造中に１か所エステル
結合を有する環状デプシペプチドであり、またオーレオ
バシジンＡを始めとする強い抗真菌活性を有するオーレ
オバシジンは、天然には非常に珍しいアミノ酸であるβ
ＨＯＭｅＶａｌを含み、サイクロスポリンＡと異なる。
したがって、両化合物の合成方法も当然種々の点で異な
る。第２の問題については、仮にオーレオバシジンの開
環形の、すなわち直鎖状の化合物が得られたとしても、
閉環の反応が進行し、目的のオーレオバシジンが得られ
るか否かは不明である。更に、閉環反応が起こったとし
てもラセミ化が起こり、複雑な化合物の混合物となって
しまう可能性も高い。したがって、どこで閉環を行うか
の選択、すなわち、どのような直鎖状デプシペプチドを
合成し、該化合物を閉環すれば、立体化学的に純粋なオ
ーレオバシジンが得られるか否かを予測することは不可
能である。実際、オーレオバシジンＡを合成する目的で
環化反応においてラセミ化の起こる可能性の少ない下記
式（化５）で表される配列を有し、配列表の配列番号２
で表されるヒドロキシペプチド（特開平３−４１０９３
号）を用いてエステル結合による閉環反応を公知の種々
の方法で試みたが、目的のオーレオバシジンＡを合成す
ることはできなかった。
（Ｒ）−メチルペンタン酸を示す〕これらオーレオバシ
ジンはいずれも微生物学的方法や半合成法によるもので
あって、これらの化合物に見られる化学的修飾は限られ
たものであり、オーレオバシジンの発展には大きな制限
が存在し、オーレオバシジンの全合成法の完成が待たれ
ていた。また、オーレオバシジンは微生物学的方法では
構造の類似した１０数種の類縁化合物と同時に生産され
るため、それらとの分離が必要であるが、その分離が非
常に難しく高速液体クロマトグラフィー等を使用しなけ
ればならず、多大の労力を必要とする。したがって、目
的のオーレオバシジンを選択的に合成する方法の完成が
切望されていた。オーレオバシジンの全合成がこれまで
行われなかった理由としては、第１に、オーレオバシジ
ン分子に存在する複雑なＮ−メチル化構造に由来する問
題、第２に、最後の閉環工程の問題である。第１の問題
については、ペプチド合成の方法としては多数の方法が
あるが、Ｎ−メチル化アミノ酸の場合、収率が悪く、ラ
セミ化が起こりやすいため、各工程で複雑な混合物の分
離が必要となり、現実には不可能な場合が多い。Ｎ−メ
チル化アミノ酸を含む環状ペプチドの中で、１１個のア
ミノ酸からなり、そのうち５個がＮ−メチル化アミノ酸
である。サイクロスポリンＡはその全合成に成功してい
る（特公平３−２３５６０号）。しかし、オーレオバシ
ジンとサイクロスポリンＡは、アミノ酸組成が全く異な
り、両化合物に共通するアミノ酸はＭｅＶａｌだけであ
る。更に、オーレオバシジンは構造中に１か所エステル
結合を有する環状デプシペプチドであり、またオーレオ
バシジンＡを始めとする強い抗真菌活性を有するオーレ
オバシジンは、天然には非常に珍しいアミノ酸であるβ
ＨＯＭｅＶａｌを含み、サイクロスポリンＡと異なる。
したがって、両化合物の合成方法も当然種々の点で異な
る。第２の問題については、仮にオーレオバシジンの開
環形の、すなわち直鎖状の化合物が得られたとしても、
閉環の反応が進行し、目的のオーレオバシジンが得られ
るか否かは不明である。更に、閉環反応が起こったとし
てもラセミ化が起こり、複雑な化合物の混合物となって
しまう可能性も高い。したがって、どこで閉環を行うか
の選択、すなわち、どのような直鎖状デプシペプチドを
合成し、該化合物を閉環すれば、立体化学的に純粋なオ
ーレオバシジンが得られるか否かを予測することは不可
能である。実際、オーレオバシジンＡを合成する目的で
環化反応においてラセミ化の起こる可能性の少ない下記
式（化５）で表される配列を有し、配列表の配列番号２
で表されるヒドロキシペプチド（特開平３−４１０９３
号）を用いてエステル結合による閉環反応を公知の種々
の方法で試みたが、目的のオーレオバシジンＡを合成す
ることはできなかった。
【０００５】
【化５】 D-Ｈｍｐ→ＭｅＶａｌ→Ｐｈｅ→ＭｅＰｈｅ→Ｐｒｏ→ ａＩｌｅ→ＭｅＶａｌ→Ｌｅｕ→βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＨ
【０００６】前述の特公平３−２３５６０号公報に記載
のサイクロスポリンＡの全合成の場合にも特定の直鎖状
ウンデカペプチドを創製し、該ペプチドを用いることに
よって始めて閉環に成功している。すなわち、サイクロ
スポリンＡの様に複雑な立体化学構造を有する環状化合
物の場合、原料化合物とする直鎖状化合物自体が、その
配列により特有の立体構造を有しているため、上記の直
鎖状ウンデカペプチド以外の、単に任意の位置で開環し
ている直鎖状化合物では、該化合物が必要な形に折り畳
まれ、円型の立体配置をとり、両端で結合する可能性は
無い。実際、他のサイクロスポリンＡ誘導体の合成（英
国特許公開第２２１２４９９Ａ号、米国特許第４７９８
８２３号、英国特許公開第２２０７６７８Ａ号）におい
ても、上記公告公報と同一位置で閉環されている。
のサイクロスポリンＡの全合成の場合にも特定の直鎖状
ウンデカペプチドを創製し、該ペプチドを用いることに
よって始めて閉環に成功している。すなわち、サイクロ
スポリンＡの様に複雑な立体化学構造を有する環状化合
物の場合、原料化合物とする直鎖状化合物自体が、その
配列により特有の立体構造を有しているため、上記の直
鎖状ウンデカペプチド以外の、単に任意の位置で開環し
ている直鎖状化合物では、該化合物が必要な形に折り畳
まれ、円型の立体配置をとり、両端で結合する可能性は
無い。実際、他のサイクロスポリンＡ誘導体の合成（英
国特許公開第２２１２４９９Ａ号、米国特許第４７９８
８２３号、英国特許公開第２２０７６７８Ａ号）におい
ても、上記公告公報と同一位置で閉環されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】オーレオバシジンは複
雑な立体構造を有する環状ペプチドであり、直鎖状ペプ
チドの閉環により合成する場合、閉環反応に適した構造
の直鎖状ペプチドの創製が必要である。本発明の目的
は、抗真菌剤として有用な環状ペプチドの全合成法、及
び該合成法により創製される新規化合物を提供すること
にある。
雑な立体構造を有する環状ペプチドであり、直鎖状ペプ
チドの閉環により合成する場合、閉環反応に適した構造
の直鎖状ペプチドの創製が必要である。本発明の目的
は、抗真菌剤として有用な環状ペプチドの全合成法、及
び該合成法により創製される新規化合物を提供すること
にある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明を概説すれば、本
発明の第１の発明は、下記式（化１）の配列：
発明の第１の発明は、下記式（化１）の配列：
【０００９】
【化１】 Ｘ６→Ｘ７→Ｘ８→Ｘ９→Ｘ１→Ｘ２→Ｘ３→Ｘ４→Ｘ５
【００１０】〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７はＮ−メ
チル−α−アミノ酸又はα−オキシ酸であり（但し、Ｘ
１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７のうち少なくとも一つはα−オキ
シ酸である）、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８はα−アミノ酸であ
り、Ｘ５は環状アミノ酸であり、Ｘ９は水酸基で置換さ
れた、Ｎ−メチル−α−アミノ酸若しくはα−オキシ酸
である〕を有するＯ−保護型、又は非保護型の直鎖状ペ
プチド、又はその反応性誘導体を閉環させることを特徴
とする下記式（化２）で表される環状ペプチドの合成方
法に関する。
チル−α−アミノ酸又はα−オキシ酸であり（但し、Ｘ
１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７のうち少なくとも一つはα−オキ
シ酸である）、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８はα−アミノ酸であ
り、Ｘ５は環状アミノ酸であり、Ｘ９は水酸基で置換さ
れた、Ｎ−メチル−α−アミノ酸若しくはα−オキシ酸
である〕を有するＯ−保護型、又は非保護型の直鎖状ペ
プチド、又はその反応性誘導体を閉環させることを特徴
とする下記式（化２）で表される環状ペプチドの合成方
法に関する。
【００１１】
【化２】
【００１２】〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９は上記と同一である。また、式
中、点線は分子内水素結合を表す〕本発明の第２の発明
は、第１の発明の方法で得られる、下記式（化３）で表
される環状ペプチドに関する。
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９は上記と同一である。また、式
中、点線は分子内水素結合を表す〕本発明の第２の発明
は、第１の発明の方法で得られる、下記式（化３）で表
される環状ペプチドに関する。
【００１３】
【化３】
【００１４】〔式中、Ｈｍｐは２−ヒドロキシ−３−メ
チルペンタン酸であり、Ｘ７はＭｅＶａｌ、ＭｅＬｅｕ
又はＭｅａＩｌｅであり、Ｘ８はＬｅｕ又はａＩｌｅで
あり、Ｘ９はＭｅＴｈｒ又はβＨＯＭｅＶａｌである。
但し、Ｘ７がＭｅＶａｌのときは、Ｘ８がａＩｌｅで、
かつＸ９がβＨＯＭｅＶａｌであるか、あるいはＸ８が
Ｌｅｕで、かつＸ９がＭｅＴｈｒであり、また、Ｘ７が
ＭｅＬｅｕ又はＭｅａＩｌｅのときは、Ｘ８がＬｅｕ
で、かつＸ９がβＨＯＭｅＶａｌである。また、式中、
点線は分子内水素結合を表す〕
チルペンタン酸であり、Ｘ７はＭｅＶａｌ、ＭｅＬｅｕ
又はＭｅａＩｌｅであり、Ｘ８はＬｅｕ又はａＩｌｅで
あり、Ｘ９はＭｅＴｈｒ又はβＨＯＭｅＶａｌである。
但し、Ｘ７がＭｅＶａｌのときは、Ｘ８がａＩｌｅで、
かつＸ９がβＨＯＭｅＶａｌであるか、あるいはＸ８が
Ｌｅｕで、かつＸ９がＭｅＴｈｒであり、また、Ｘ７が
ＭｅＬｅｕ又はＭｅａＩｌｅのときは、Ｘ８がＬｅｕ
で、かつＸ９がβＨＯＭｅＶａｌである。また、式中、
点線は分子内水素結合を表す〕
【００１５】なお、本明細書において用いた特殊なα−
アミノ酸、Ｎ−メチル−α−アミノ酸、又はα−オキシ
酸の略号は、下記にまとめて示すとおりである。
アミノ酸、Ｎ−メチル−α−アミノ酸、又はα−オキシ
酸の略号は、下記にまとめて示すとおりである。
【００１６】D- Ｈｍｐ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）
−メチルペンタン酸（２Ｒ，３Ｓ）−Ｈｍｐ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−メチルペンタン酸D- Ｈｍｂ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン酸L- Ｈｍｂ ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン酸 Ｄｈｍｐ ２，４−ジヒドロキシ−３（Ｒ）
−メチルペンタン酸 ＭｅａＩｌｅ Ｎ−メチルアロイソロイシン ＭｅＬｅｕ Ｎ−メチルロイシン ＭｅＰｈｅ Ｎ−メチルフェニルアラニン βＨＯＭｅＰｈｅ β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニン βＲＯＭｅＰｈｅ β−アシルオキシ−Ｎ−メチルフ
ェニルアラニン ｏＦＰｈｅ オルト（ｏ）−フルオロフェニル
アラニン ｏＦＭｅＰｈｅ ｏ−フルオロ−Ｎ−メチルフェニ
ルアラニン βＨＯＭｅＶａｌ β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリ
ン γＨＯＭｅＶａｌ γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリ
ン ＳＰｒｏ チオプロリン ＭｅＴｈｒ Ｎ−メチルスレオニン ＧｌｕＯＲ グルタミン酸γ−アルキルエステ
ル ＨＯＭｅＮｖａ ５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルノル
バリン ＲＯＭｅＮｖａ ５−アシルオキシ−Ｎ−メチルノ
ルバリン ＭｅＴｙｒ Ｎ−メチルチロシン ＭｅＳｅｒ Ｎ−メチルセリン
−メチルペンタン酸（２Ｒ，３Ｓ）−Ｈｍｐ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−メチルペンタン酸D- Ｈｍｂ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン酸L- Ｈｍｂ ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン酸 Ｄｈｍｐ ２，４−ジヒドロキシ−３（Ｒ）
−メチルペンタン酸 ＭｅａＩｌｅ Ｎ−メチルアロイソロイシン ＭｅＬｅｕ Ｎ−メチルロイシン ＭｅＰｈｅ Ｎ−メチルフェニルアラニン βＨＯＭｅＰｈｅ β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニン βＲＯＭｅＰｈｅ β−アシルオキシ−Ｎ−メチルフ
ェニルアラニン ｏＦＰｈｅ オルト（ｏ）−フルオロフェニル
アラニン ｏＦＭｅＰｈｅ ｏ−フルオロ−Ｎ−メチルフェニ
ルアラニン βＨＯＭｅＶａｌ β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリ
ン γＨＯＭｅＶａｌ γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリ
ン ＳＰｒｏ チオプロリン ＭｅＴｈｒ Ｎ−メチルスレオニン ＧｌｕＯＲ グルタミン酸γ−アルキルエステ
ル ＨＯＭｅＮｖａ ５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルノル
バリン ＲＯＭｅＮｖａ ５−アシルオキシ−Ｎ−メチルノ
ルバリン ＭｅＴｙｒ Ｎ−メチルチロシン ＭｅＳｅｒ Ｎ−メチルセリン
【００１７】本発明においては、閉環を行う位置を選択
することによって、前記問題点を克服した。すなわち、
本発明者らはオーレオバシジンを全合成法により製造す
ることを目的として鋭意検討した結果、閉環前の（化
１）の直鎖状ペプチドが閉環反応の際、Ｘ１のカルボニ
ル基（ＣＯ）とＸ８のアミノ基（ＮＨ）間、Ｘ３のＮＨ
とＸ６のＣＯ間、Ｘ３のＣＯとＸ６のＮＨ間の３か所に
分子内水素結合を形成できることが最終工程の環化反応
を進行させるために必要であり、更にラセミ化を抑える
ため、及び活性を保持させるために上記式（化１）に示
されるようにＣ末端が環状アミノ酸であることが必要で
あることを見出した。その結果、式（化１）の配列を有
する直鎖状ペプチドが環化反応により式（化２）に示す
環状ペプチドに変換されることを見出した。すなわち、
式（化１）及び（化２）におけるＸ３、Ｘ６、Ｘ８はα
−アミノ酸であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７、Ｘ９はＮ
−メチル−α−アミノ酸又はα−オキシ酸であり、更に
Ｘ５は環状α−アミノ酸でなければならない。更に、合
成した環状ペプチドの活性の検討により、Ｘ９は水酸基
を有するα−アミノ酸であれば特に限定はなく、合成に
コストのかかるβＨＯＭｅＶａｌでなく、一般的なα−
アミノ酸のＮ−メチル化物であり、安価に利用できるＭ
ｅＴｈｒに置き換えても十分抗真菌活性を有し、本発明
の方法が新規抗真菌抗生物質の開発に有用であることを
見出し、本発明を完成した。なお、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、
Ｘ７のα−アミノ酸、Ｎ−メチル−α−アミノ酸、又は
α−オキシ酸は抗真菌活性を保持するためにはＬ−体で
なければならない。
することによって、前記問題点を克服した。すなわち、
本発明者らはオーレオバシジンを全合成法により製造す
ることを目的として鋭意検討した結果、閉環前の（化
１）の直鎖状ペプチドが閉環反応の際、Ｘ１のカルボニ
ル基（ＣＯ）とＸ８のアミノ基（ＮＨ）間、Ｘ３のＮＨ
とＸ６のＣＯ間、Ｘ３のＣＯとＸ６のＮＨ間の３か所に
分子内水素結合を形成できることが最終工程の環化反応
を進行させるために必要であり、更にラセミ化を抑える
ため、及び活性を保持させるために上記式（化１）に示
されるようにＣ末端が環状アミノ酸であることが必要で
あることを見出した。その結果、式（化１）の配列を有
する直鎖状ペプチドが環化反応により式（化２）に示す
環状ペプチドに変換されることを見出した。すなわち、
式（化１）及び（化２）におけるＸ３、Ｘ６、Ｘ８はα
−アミノ酸であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７、Ｘ９はＮ
−メチル−α−アミノ酸又はα−オキシ酸であり、更に
Ｘ５は環状α−アミノ酸でなければならない。更に、合
成した環状ペプチドの活性の検討により、Ｘ９は水酸基
を有するα−アミノ酸であれば特に限定はなく、合成に
コストのかかるβＨＯＭｅＶａｌでなく、一般的なα−
アミノ酸のＮ−メチル化物であり、安価に利用できるＭ
ｅＴｈｒに置き換えても十分抗真菌活性を有し、本発明
の方法が新規抗真菌抗生物質の開発に有用であることを
見出し、本発明を完成した。なお、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、
Ｘ７のα−アミノ酸、Ｎ−メチル−α−アミノ酸、又は
α−オキシ酸は抗真菌活性を保持するためにはＬ−体で
なければならない。
【００１８】本発明に使用されるα−アミノ酸として
は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ａｌａ等の脂肪
族アミノ酸、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ等の芳香族アミノ
酸、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ等のオキシアミノ酸、Ｇｌｕ、Ａｓ
ｐ等の酸性アミノ酸、Ｇｌｎ、Ａｓｎ等の酸アミドアミ
ノ酸、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ等の塩基性アミノ酸、Ｍ
ｅｔ、Ｃｙｓ等の含硫黄アミノ酸、Ｐｒｏ等のイミノ酸
等があるが、その他、ａＩｌｅ、Ｎｖａ、Ｎｌｅ、Ｏｒ
ｎ、４Ｈｙｐ、ＳＰｒｏ、β−ヒドロキシフェニルアラ
ニン、Ｈｙｌ、ｏＦＰｈｅ、ピペコリン酸、酸性α−ア
ミノ酸等に存在するペプチド結合に関与しない遊離カル
ボキシル基（−ＣＯＯＨ）のエステル化誘導体、オキシ
アミノ酸及びβ−ヒドロキシフェニルアラニン等の水酸
基のアシル化誘導体、塩基性アミノ酸等のα−位以外の
アミノ基のアシル化誘導体も本発明に使用することがで
きる。カルボキシル基のエステル化誘導体としては、炭
素数に特に限定はなく、ベンジル（Ｂｚｌ）誘導体、炭
素数１〜４のアルキル基の結合した誘導体が好適に利用
されるが、これらのα−アミノ酸の誘導体を構成成分と
する環状ペプチドは、下記のＧｌｕ、Ａｓｐ等のカルボ
キシル基を有するα−アミノ酸を構成成分とする環状ペ
プチドを合成する中間体としても得られる。エステル化
反応は塩基の存在下、ハロゲン化物等を用い、通常の方
法で行うことができる。水酸基のアシル化誘導体として
は、炭素数に特に限定はなく、Ｂｚｌ誘導体、炭素数１
〜４の低級アシル基の結合した誘導体が好適に利用され
るが、これらのα−アミノ酸の誘導体を構成成分とする
環状ペプチドは、下記のＳｅｒ、Ｔｈｒ等の水酸基を有
するα−アミノ酸を構成成分とする環状ペプチドを合成
する中間体としても得られる。アシル化反応は塩基の存
在下、酸無水物又は酸ハロゲン化物等を用い、通常の方
法で行うことができる。
は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ａｌａ等の脂肪
族アミノ酸、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ等の芳香族アミノ
酸、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ等のオキシアミノ酸、Ｇｌｕ、Ａｓ
ｐ等の酸性アミノ酸、Ｇｌｎ、Ａｓｎ等の酸アミドアミ
ノ酸、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ等の塩基性アミノ酸、Ｍ
ｅｔ、Ｃｙｓ等の含硫黄アミノ酸、Ｐｒｏ等のイミノ酸
等があるが、その他、ａＩｌｅ、Ｎｖａ、Ｎｌｅ、Ｏｒ
ｎ、４Ｈｙｐ、ＳＰｒｏ、β−ヒドロキシフェニルアラ
ニン、Ｈｙｌ、ｏＦＰｈｅ、ピペコリン酸、酸性α−ア
ミノ酸等に存在するペプチド結合に関与しない遊離カル
ボキシル基（−ＣＯＯＨ）のエステル化誘導体、オキシ
アミノ酸及びβ−ヒドロキシフェニルアラニン等の水酸
基のアシル化誘導体、塩基性アミノ酸等のα−位以外の
アミノ基のアシル化誘導体も本発明に使用することがで
きる。カルボキシル基のエステル化誘導体としては、炭
素数に特に限定はなく、ベンジル（Ｂｚｌ）誘導体、炭
素数１〜４のアルキル基の結合した誘導体が好適に利用
されるが、これらのα−アミノ酸の誘導体を構成成分と
する環状ペプチドは、下記のＧｌｕ、Ａｓｐ等のカルボ
キシル基を有するα−アミノ酸を構成成分とする環状ペ
プチドを合成する中間体としても得られる。エステル化
反応は塩基の存在下、ハロゲン化物等を用い、通常の方
法で行うことができる。水酸基のアシル化誘導体として
は、炭素数に特に限定はなく、Ｂｚｌ誘導体、炭素数１
〜４の低級アシル基の結合した誘導体が好適に利用され
るが、これらのα−アミノ酸の誘導体を構成成分とする
環状ペプチドは、下記のＳｅｒ、Ｔｈｒ等の水酸基を有
するα−アミノ酸を構成成分とする環状ペプチドを合成
する中間体としても得られる。アシル化反応は塩基の存
在下、酸無水物又は酸ハロゲン化物等を用い、通常の方
法で行うことができる。
【００１９】Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ａＩｌｅ、Ｉｌｅ、Ｇｌ
ｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ等はそのまま本発明に使用
することができるが、Ｇｌｕ、Ａｓｐ等の側鎖に遊離カ
ルボキシル基を有するもの、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ等の水酸基
を有するものは、必要に応じてカルボキシル基又は水酸
基をＢｚｌ基、フェナシル（Ｐａｃ）基、メチル基、ビ
ストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（ＢＳＴ
ＦＡ）との反応によるトリメチルシリル基等で保護した
ものを使用することができる。Ｌｙｓ、Ａｒｇ等の側鎖
にアミノ基を有するものはこれをベンジルオキシカルボ
ニル（Ｚ）基、トシル（Ｔｏｓ）基等で保護したものを
使用することができる。保護基は環化反応終了後、公知
の対応する方法で脱離することにより目的の環状ペプチ
ドを得ることができる。Ｇｌｎ、Ａｓｎ等の酸アミドア
ミノ酸はアミドアミノ基をメトキシベンズヒドリル（Ｍ
ｂｈ）基等で保護して用いてもよいが、それぞれ対応す
るＧｌｕ、Ａｓｐ等の酸性アミノ酸を有する環状ペプチ
ドの遊離カルボキシル基を、例えば炭酸アンモニウムを
用い、適当なアンモニウム塩とした後、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）−１−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）等で処理することにより、目
的の環状ペプチドを得ることができる。上記の例以外
に、既に数多くのアミノ基、水酸基、カルボキシル基、
アミドアミノ基の保護基が知られているが、これらも本
発明の式（化１）の直鎖状ペプチドの合成に利用するこ
とができる。
ｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ等はそのまま本発明に使用
することができるが、Ｇｌｕ、Ａｓｐ等の側鎖に遊離カ
ルボキシル基を有するもの、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ等の水酸基
を有するものは、必要に応じてカルボキシル基又は水酸
基をＢｚｌ基、フェナシル（Ｐａｃ）基、メチル基、ビ
ストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（ＢＳＴ
ＦＡ）との反応によるトリメチルシリル基等で保護した
ものを使用することができる。Ｌｙｓ、Ａｒｇ等の側鎖
にアミノ基を有するものはこれをベンジルオキシカルボ
ニル（Ｚ）基、トシル（Ｔｏｓ）基等で保護したものを
使用することができる。保護基は環化反応終了後、公知
の対応する方法で脱離することにより目的の環状ペプチ
ドを得ることができる。Ｇｌｎ、Ａｓｎ等の酸アミドア
ミノ酸はアミドアミノ基をメトキシベンズヒドリル（Ｍ
ｂｈ）基等で保護して用いてもよいが、それぞれ対応す
るＧｌｕ、Ａｓｐ等の酸性アミノ酸を有する環状ペプチ
ドの遊離カルボキシル基を、例えば炭酸アンモニウムを
用い、適当なアンモニウム塩とした後、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）−１−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）等で処理することにより、目
的の環状ペプチドを得ることができる。上記の例以外
に、既に数多くのアミノ基、水酸基、カルボキシル基、
アミドアミノ基の保護基が知られているが、これらも本
発明の式（化１）の直鎖状ペプチドの合成に利用するこ
とができる。
【００２０】Ｎ−メチル−α−アミノ酸としてはＭｅＶ
ａｌ、ＭｅＬｅｕ、ＭｅａＩｌｅ、ＭｅＧｌｙ、ＭｅＴ
ｙｒ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＳｅｒ、ＭｅＰｈｅ、βＨＯＭ
ｅＰｈｅ、ＨＯＭｅＮｖａ等があるが、上記のカルボキ
シル基のエステル化誘導体、水酸基又はアミノ基のアシ
ル化誘導体を含む各種α−アミノ酸のα−アミノ基を通
常用いられるヨウ化メチル（ＣＨ3 Ｉ）−水素化ナトリ
ウム（ＮａＨ）法によりＮ−メチル化することにより対
応するＮ−メチル−α−アミノ酸を合成することがで
き、これらも本発明に利用することができる。水酸基で
置換されたＮ−メチル−α−アミノ酸としてはβＨＯＭ
ｅＶａｌ、γＨＯＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＳｅｒ
のほか、各種３−ヒドロキシ又は４−ヒドロキシ置換の
Ｎ−メチル−α−アミノ酸を本発明に好適に使用するこ
とができる。カルボキシル基、水酸基、アミノ基を有す
るＮ−メチル−α−アミノ酸は、上記のα−アミノ酸と
同様に必要に応じてそれぞれに適当な保護基を導入した
ものを本発明に使用することができる。保護基は環化反
応終了後、公知の対応する方法で脱離することにより目
的の環状ペプチドを得ることができる。
ａｌ、ＭｅＬｅｕ、ＭｅａＩｌｅ、ＭｅＧｌｙ、ＭｅＴ
ｙｒ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＳｅｒ、ＭｅＰｈｅ、βＨＯＭ
ｅＰｈｅ、ＨＯＭｅＮｖａ等があるが、上記のカルボキ
シル基のエステル化誘導体、水酸基又はアミノ基のアシ
ル化誘導体を含む各種α−アミノ酸のα−アミノ基を通
常用いられるヨウ化メチル（ＣＨ3 Ｉ）−水素化ナトリ
ウム（ＮａＨ）法によりＮ−メチル化することにより対
応するＮ−メチル−α−アミノ酸を合成することがで
き、これらも本発明に利用することができる。水酸基で
置換されたＮ−メチル−α−アミノ酸としてはβＨＯＭ
ｅＶａｌ、γＨＯＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＳｅｒ
のほか、各種３−ヒドロキシ又は４−ヒドロキシ置換の
Ｎ−メチル−α−アミノ酸を本発明に好適に使用するこ
とができる。カルボキシル基、水酸基、アミノ基を有す
るＮ−メチル−α−アミノ酸は、上記のα−アミノ酸と
同様に必要に応じてそれぞれに適当な保護基を導入した
ものを本発明に使用することができる。保護基は環化反
応終了後、公知の対応する方法で脱離することにより目
的の環状ペプチドを得ることができる。
【００２１】α−オキシ酸としてはＨｍｐ、Ｈｍｂ、乳
酸、２−ヒドロキシプロピオン酸等があるが、上記の各
種α−アミノ酸より亜硝酸等によるアミノ基のジアゾ化
を経る水酸基への変換方法等により、対応するα−オキ
シ酸を容易に合成することができ、これらも本発明に使
用することができる。
酸、２−ヒドロキシプロピオン酸等があるが、上記の各
種α−アミノ酸より亜硝酸等によるアミノ基のジアゾ化
を経る水酸基への変換方法等により、対応するα−オキ
シ酸を容易に合成することができ、これらも本発明に使
用することができる。
【００２２】環状アミノ酸としてはＰｒｏ、４Ｈｙｐ、
ＳＰｒｏ、ピペコリン酸等があるが、これらの誘導体も
本発明に使用することができる。
ＳＰｒｏ、ピペコリン酸等があるが、これらの誘導体も
本発明に使用することができる。
【００２３】以下、前出の式（化４）で表されるオーレ
オバシジンＡを例として、式（化１）の直鎖状ペプチド
を収率よく、しかも立体化学的に純粋に合成するための
合成スキームについて説明する。オーレオバシジンＡの
場合、ａＩｌｅ6 →ＭｅＶａｌ7 （フラグメント１）、
Ｌｅｕ8 →βＨＯＭｅＶａｌ9 →D-Ｈｍｐ1 （フラグメ
ント２）、配列表の配列番号３で表されるＭｅＶａｌ2
→Ｐｈｅ3 →ＭｅＰｈｅ4 →Ｐｒｏ5 （フラグメント
３）の３個のペプチドを合成し、次にフラグメント２と
３をD-Ｈｍｐ1 とＭｅＶａｌ2 の間でペプチド結合さ
せ、更に得られたフラグメント２−３結合ペプチドをフ
ラグメント１とＭｅＶａｌ7 とＬｅｕ8 の間で結合さ
せ、配列番号４で表される下記式（化６）の直鎖状ペプ
チドを得る。そして、最後に環化反応を行い、配列表の
配列番号１で表される目的の式（化４）の化合物を得
る。
オバシジンＡを例として、式（化１）の直鎖状ペプチド
を収率よく、しかも立体化学的に純粋に合成するための
合成スキームについて説明する。オーレオバシジンＡの
場合、ａＩｌｅ6 →ＭｅＶａｌ7 （フラグメント１）、
Ｌｅｕ8 →βＨＯＭｅＶａｌ9 →D-Ｈｍｐ1 （フラグメ
ント２）、配列表の配列番号３で表されるＭｅＶａｌ2
→Ｐｈｅ3 →ＭｅＰｈｅ4 →Ｐｒｏ5 （フラグメント
３）の３個のペプチドを合成し、次にフラグメント２と
３をD-Ｈｍｐ1 とＭｅＶａｌ2 の間でペプチド結合さ
せ、更に得られたフラグメント２−３結合ペプチドをフ
ラグメント１とＭｅＶａｌ7 とＬｅｕ8 の間で結合さ
せ、配列番号４で表される下記式（化６）の直鎖状ペプ
チドを得る。そして、最後に環化反応を行い、配列表の
配列番号１で表される目的の式（化４）の化合物を得
る。
【００２４】
【化６】
【００２５】合成における各工程の反応剤及び反応条件
の選定は、目的のペプチドを収率よく、しかも立体化学
的に純粋に得るために極めて重要である。各工程におい
てペプチド結合を形成するためには、（１）水溶性カル
ボジイミドとＨＯＢｔによりカルボキシル基を活性化す
る方法、（２）ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）によりカルボキシアジドとしカルボキシル基を活性
化する方法、（３）（ベンゾトリアゾリルオキシ）トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン
化物塩（ＢＯＰ）を用いる方法、等を用いることができ
るが、好ましくは（４）ブロモ−トリピロリジノホスホ
ニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＰｙＢｒｏＰ）をジ
イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の塩基と共に
用いる方法である。ペプチド結合の形成には上述の
（１）〜（３）の方法が一般的であるが、これらの方法
を用いてＮ−メチル化アミノ酸をアミン成分としてペプ
チド結合を形成する場合に、低収率、ラセミ化等の問題
を生じやすい。しかし、（４）の方法を用いることによ
りこれらの問題を解決することができ、目的のペプチド
を高収率で得ることができる。
の選定は、目的のペプチドを収率よく、しかも立体化学
的に純粋に得るために極めて重要である。各工程におい
てペプチド結合を形成するためには、（１）水溶性カル
ボジイミドとＨＯＢｔによりカルボキシル基を活性化す
る方法、（２）ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）によりカルボキシアジドとしカルボキシル基を活性
化する方法、（３）（ベンゾトリアゾリルオキシ）トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン
化物塩（ＢＯＰ）を用いる方法、等を用いることができ
るが、好ましくは（４）ブロモ−トリピロリジノホスホ
ニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＰｙＢｒｏＰ）をジ
イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の塩基と共に
用いる方法である。ペプチド結合の形成には上述の
（１）〜（３）の方法が一般的であるが、これらの方法
を用いてＮ−メチル化アミノ酸をアミン成分としてペプ
チド結合を形成する場合に、低収率、ラセミ化等の問題
を生じやすい。しかし、（４）の方法を用いることによ
りこれらの問題を解決することができ、目的のペプチド
を高収率で得ることができる。
【００２６】また、βＨＯＭｅＶａｌ9 とD-Ｈｍｐ1 間
のエステル結合を作るためには、（５）ＰｙＢｒｏＰを
用いる方法、（６）２，４，６−トリクロロベンゾイル
クロリドを用いるβＨＯＭｅＶａｌとの混合酸無水物
法、等があるが、好ましくは、（７）ＤＣＣをジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）や４−ピロリジノピリジン
等の触媒と共に用いることにより、目的の化合物を高収
率で得ることができる。βＨＯＭｅＶａｌ9 の水酸基は
遊離のままでも、保護してもよい。
のエステル結合を作るためには、（５）ＰｙＢｒｏＰを
用いる方法、（６）２，４，６−トリクロロベンゾイル
クロリドを用いるβＨＯＭｅＶａｌとの混合酸無水物
法、等があるが、好ましくは、（７）ＤＣＣをジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）や４−ピロリジノピリジン
等の触媒と共に用いることにより、目的の化合物を高収
率で得ることができる。βＨＯＭｅＶａｌ9 の水酸基は
遊離のままでも、保護してもよい。
【００２７】フラグメント２と３のD-Ｈｍｐ1 とＭｅＶ
ａｌ2 の間でのペプチド結合による縮合は、前述の
（１）〜（４）の方法で行われるが、好ましくは（４）
のＰｙＢｒｏＰを塩基と共に用いる方法で行われ、速や
かに立体化学的に純粋な目的のフラグメント２−３結合
ペプチドを収率よく得ることができる。
ａｌ2 の間でのペプチド結合による縮合は、前述の
（１）〜（４）の方法で行われるが、好ましくは（４）
のＰｙＢｒｏＰを塩基と共に用いる方法で行われ、速や
かに立体化学的に純粋な目的のフラグメント２−３結合
ペプチドを収率よく得ることができる。
【００２８】配列表の配列番号５で表される、前述のフ
ラグメント２−３結合ペプチド（Ｌｅｕ8 →βＨＯＭｅ
Ｖａｌ9 →D-Ｈｍｐ1 →ＭｅＶａｌ2 →Ｐｈｅ3 →Ｍｅ
Ｐｈｅ4 →Ｐｒｏ5 ）をフラグメント１（ａＩｌｅ6 →
ＭｅＶａｌ7 ）とＬｅｕ8 とＭｅＶａｌ7 の間で縮合さ
せる場合は、例えば、ＰｙＢｒｏＰをＤＩＥＡ等の塩基
と共に用いる方法により実施することができるが、Ｎ−
エチル−Ｎ′−ジエチルアミノプロピルカルボジイミド
（ＥＤＣ）と３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）
によりＣ末端のカルボキシル基を活性化する方法が好ま
しい。立体化学的に純粋な目的物を得るためには、反応
温度の制御は重要であり、通常−２０〜３０℃で実施さ
れる。
ラグメント２−３結合ペプチド（Ｌｅｕ8 →βＨＯＭｅ
Ｖａｌ9 →D-Ｈｍｐ1 →ＭｅＶａｌ2 →Ｐｈｅ3 →Ｍｅ
Ｐｈｅ4 →Ｐｒｏ5 ）をフラグメント１（ａＩｌｅ6 →
ＭｅＶａｌ7 ）とＬｅｕ8 とＭｅＶａｌ7 の間で縮合さ
せる場合は、例えば、ＰｙＢｒｏＰをＤＩＥＡ等の塩基
と共に用いる方法により実施することができるが、Ｎ−
エチル−Ｎ′−ジエチルアミノプロピルカルボジイミド
（ＥＤＣ）と３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）
によりＣ末端のカルボキシル基を活性化する方法が好ま
しい。立体化学的に純粋な目的物を得るためには、反応
温度の制御は重要であり、通常−２０〜３０℃で実施さ
れる。
【００２９】最終工程の環化反応は、上記の過程で得ら
れたフラグメント１−２−３結合ペプチドのＣ末端及び
Ｎ末端の保護基を脱離し、上記式（化６）のペプチドと
し、更にＣ末端としてカルボキシル活性基及びＮ末端と
して遊離アミノ基を有するものとし、塩基の存在下反応
させることにより実施することができる。環化の反応温
度の設定は選択したカルボキシル活性基により異なり、
一般的には−２０〜６０℃の範囲に設定されるが、好ま
しくは−１０〜３０℃である。反応時間は数分間から数
日間であるが、好ましくは数時間から２４時間である。
Ｃ末端の活性化は、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル（ＯＮＳｕ）とする方法、ＰｙＢｒｏＰに
より活性化する方法等がある。塩基としては、ＤＩＥ
Ａ、ピリジン等を用いることができる。
れたフラグメント１−２−３結合ペプチドのＣ末端及び
Ｎ末端の保護基を脱離し、上記式（化６）のペプチドと
し、更にＣ末端としてカルボキシル活性基及びＮ末端と
して遊離アミノ基を有するものとし、塩基の存在下反応
させることにより実施することができる。環化の反応温
度の設定は選択したカルボキシル活性基により異なり、
一般的には−２０〜６０℃の範囲に設定されるが、好ま
しくは−１０〜３０℃である。反応時間は数分間から数
日間であるが、好ましくは数時間から２４時間である。
Ｃ末端の活性化は、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル（ＯＮＳｕ）とする方法、ＰｙＢｒｏＰに
より活性化する方法等がある。塩基としては、ＤＩＥ
Ａ、ピリジン等を用いることができる。
【００３０】ＯＮＳｕ活性基はＮ末端に保護アミノ基及
びＣ末端に遊離カルボキシル基を有する直鎖状ペプチド
から、例えば−１０〜３０℃の温度で、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒中、水溶性カルボジイミ
ド（例えば、ＥＤＣ）の塩酸塩及びＮ−ヒドロキシスク
シンイミド（ＨＯＮＳｕ）との反応により得られる。Ｎ
末端保護基は対応する脱保護反応により、Ｎ末端のアミ
ノ基が遊離又は必要な塩の形として得ることができる。
最終的にＣ末端がＯＮＳｕ活性化された式（化６）のペ
プチドとして、塩基存在下環化反応が進行する。
びＣ末端に遊離カルボキシル基を有する直鎖状ペプチド
から、例えば−１０〜３０℃の温度で、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒中、水溶性カルボジイミ
ド（例えば、ＥＤＣ）の塩酸塩及びＮ−ヒドロキシスク
シンイミド（ＨＯＮＳｕ）との反応により得られる。Ｎ
末端保護基は対応する脱保護反応により、Ｎ末端のアミ
ノ基が遊離又は必要な塩の形として得ることができる。
最終的にＣ末端がＯＮＳｕ活性化された式（化６）のペ
プチドとして、塩基存在下環化反応が進行する。
【００３１】ＰｙＢｒｏＰによるＣ末端カルボキシル活
性体は、式（化６）のペプチド、すなわち、Ｎ末端が遊
離又は塩形態アミノ基で、Ｃ末端が遊離カルボキシル基
であるものを、塩基存在下、例えば−１０〜３０℃の温
度で、塩化メチレン等の有機溶媒中、ＰｙＢｒｏＰとの
反応で得ることができ、反応は同時に環化を伴って進行
する。環化反応において、上記２つの活性化法のいずれ
を用いても、目的とする式（化４）の化合物を得ること
ができるが、反応系における各反応体の濃度及び反応温
度の精密制御、溶媒の選択により更にその収率を増大さ
せることができる。
性体は、式（化６）のペプチド、すなわち、Ｎ末端が遊
離又は塩形態アミノ基で、Ｃ末端が遊離カルボキシル基
であるものを、塩基存在下、例えば−１０〜３０℃の温
度で、塩化メチレン等の有機溶媒中、ＰｙＢｒｏＰとの
反応で得ることができ、反応は同時に環化を伴って進行
する。環化反応において、上記２つの活性化法のいずれ
を用いても、目的とする式（化４）の化合物を得ること
ができるが、反応系における各反応体の濃度及び反応温
度の精密制御、溶媒の選択により更にその収率を増大さ
せることができる。
【００３２】上記各工程の反応において、Ｎ末端アミノ
基の保護には、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）基を、Ｃ末端カルボキシル基の保護には、例
えば、Ｐａｃ基、Ｂｚｌ基等を用いることができる。ま
た、これらは必要に応じ、それぞれ対応する公知の、又
はそれを応用した脱離反応により脱離され、遊離又は塩
形態の目的物へ変換される。上記の例以外に、既に数多
くのアミノ基の保護基及びカルボキシル基の保護基が知
られているが、これらも本発明の式（化６）の直鎖状ペ
プチドの合成、式（化４）の化合物の合成に利用するこ
とができる。また、βＨＯＭｅＶａｌ9 の水酸基は、Ｂ
ｚｌ基、メチル基、ＢＳＴＦＡとの反応によるトリメチ
ルシリル基によって保護することもできる。保護した場
合も、環化反応は非保護の場合と全く同様に進行し、式
（化４）の化合物のＯ−保護型を得ることができる。そ
して、環化反応終了後、公知の対応する方法で脱離すれ
ば式（化４）の化合物を得ることができる。
基の保護には、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）基を、Ｃ末端カルボキシル基の保護には、例
えば、Ｐａｃ基、Ｂｚｌ基等を用いることができる。ま
た、これらは必要に応じ、それぞれ対応する公知の、又
はそれを応用した脱離反応により脱離され、遊離又は塩
形態の目的物へ変換される。上記の例以外に、既に数多
くのアミノ基の保護基及びカルボキシル基の保護基が知
られているが、これらも本発明の式（化６）の直鎖状ペ
プチドの合成、式（化４）の化合物の合成に利用するこ
とができる。また、βＨＯＭｅＶａｌ9 の水酸基は、Ｂ
ｚｌ基、メチル基、ＢＳＴＦＡとの反応によるトリメチ
ルシリル基によって保護することもできる。保護した場
合も、環化反応は非保護の場合と全く同様に進行し、式
（化４）の化合物のＯ−保護型を得ることができる。そ
して、環化反応終了後、公知の対応する方法で脱離すれ
ば式（化４）の化合物を得ることができる。
【００３３】上記式（化２）の環状ペプチドを得るため
には、前述の式（化４）の化合物の合成と同様に行えば
よい。すなわち、ペプチド結合による縮合の際には、前
述の（１）〜（４）の方法で行われるが、好ましくは
（４）のＰｙＢｒｏＰを塩基と共に用いる方法で行わ
れ、速やかに立体化学的に純粋な目的の化合物を収率よ
く得ることができる。また、エステル結合による縮合の
際には、前述の（５）〜（７）の方法で行われるが、好
ましくは、（７）ＤＣＣをＤＭＡＰや４−ピロリジノピ
リジン等の触媒と共に用いることにより、目的の化合物
を高収率で得ることができる。最終工程の環化反応は、
式（化４）の化合物の場合と同様にＣ末端としてカルボ
キシル活性基及びＮ末端として遊離アミノ基を有するも
のとし、塩基の存在下反応させることにより実施するこ
とができる。Ｃ末端の活性化は、例えば、活性エステル
法、ＰｙＢｒｏＰにより活性化する方法等があり、塩基
としては、ＤＩＥＡ、ピリジン等を用いることができ
る。各工程の反応におけるＮ末端、Ｃ末端の保護、水酸
基の保護、更に保護基の脱離も式（化４）の化合物の場
合と同様に行えばよい。
には、前述の式（化４）の化合物の合成と同様に行えば
よい。すなわち、ペプチド結合による縮合の際には、前
述の（１）〜（４）の方法で行われるが、好ましくは
（４）のＰｙＢｒｏＰを塩基と共に用いる方法で行わ
れ、速やかに立体化学的に純粋な目的の化合物を収率よ
く得ることができる。また、エステル結合による縮合の
際には、前述の（５）〜（７）の方法で行われるが、好
ましくは、（７）ＤＣＣをＤＭＡＰや４−ピロリジノピ
リジン等の触媒と共に用いることにより、目的の化合物
を高収率で得ることができる。最終工程の環化反応は、
式（化４）の化合物の場合と同様にＣ末端としてカルボ
キシル活性基及びＮ末端として遊離アミノ基を有するも
のとし、塩基の存在下反応させることにより実施するこ
とができる。Ｃ末端の活性化は、例えば、活性エステル
法、ＰｙＢｒｏＰにより活性化する方法等があり、塩基
としては、ＤＩＥＡ、ピリジン等を用いることができ
る。各工程の反応におけるＮ末端、Ｃ末端の保護、水酸
基の保護、更に保護基の脱離も式（化４）の化合物の場
合と同様に行えばよい。
【００３４】本発明により得られる環状ペプチドの代表
例を表１及び表２に示すが、これらの化合物の中でも化
合物１８、２２、２３、２４は発酵法によっても得られ
る新規化合物である。すなわち、化合物１の生産菌であ
るオーレオバシディウム・プルランス、Ｎｏ．Ｒ１０６
（ＦＥＲＭ ＢＰ−１９３８）等を用いて、特開平２−
１３８２９６号、同３−２２９９５号、同３−２２０１
９９号各公報、特願平４−７９０７８号明細書に記載の
培地、培養方法、及び精製方法によって生産される。例
えば、グルコース、グリセリン等の炭素源、ペプトン、
アンモニウム塩、アミノ酸等の窒素源、その他無機塩等
を含有する液体培地で上記生産菌を培養し、得られた培
養液によりエタノール等の有機溶媒で抽出し、抽出物を
吸着性樹脂で精製し、更に６０〜７０％のアセトニトリ
ル／水の混合溶媒等を用いた逆相ＨＰＬＣやヘキサン／
アセトニトリル／２−プロパノールの混合溶媒を用いた
シリカゲルＨＰＬＣ等により精製すれば、化合物１及び
化合物１８、２２、２３、２４を分離、生産することが
できる。
例を表１及び表２に示すが、これらの化合物の中でも化
合物１８、２２、２３、２４は発酵法によっても得られ
る新規化合物である。すなわち、化合物１の生産菌であ
るオーレオバシディウム・プルランス、Ｎｏ．Ｒ１０６
（ＦＥＲＭ ＢＰ−１９３８）等を用いて、特開平２−
１３８２９６号、同３−２２９９５号、同３−２２０１
９９号各公報、特願平４−７９０７８号明細書に記載の
培地、培養方法、及び精製方法によって生産される。例
えば、グルコース、グリセリン等の炭素源、ペプトン、
アンモニウム塩、アミノ酸等の窒素源、その他無機塩等
を含有する液体培地で上記生産菌を培養し、得られた培
養液によりエタノール等の有機溶媒で抽出し、抽出物を
吸着性樹脂で精製し、更に６０〜７０％のアセトニトリ
ル／水の混合溶媒等を用いた逆相ＨＰＬＣやヘキサン／
アセトニトリル／２−プロパノールの混合溶媒を用いた
シリカゲルＨＰＬＣ等により精製すれば、化合物１及び
化合物１８、２２、２３、２４を分離、生産することが
できる。
【００３５】本発明によって得られる表１、表２に示し
た代表的化合物の理化学的性質を表３〜表６、そして、
それらの抗真菌活性を表７〜表１１に示す。
た代表的化合物の理化学的性質を表３〜表６、そして、
それらの抗真菌活性を表７〜表１１に示す。
【００３６】抗真菌活性の測定は寒天希釈法により行
い、化合物２、３、４、７、９〜１３、１５については
カシトン寒天培地（グルコース２．０％、バクト−カシ
トン０．９％、酵母エキス１．０％、寒天２．０％、濃
度はすべてｗ／ｖ）、その他の化合物についてはサブロ
ー・デキストロース寒天培地（グルコース２．０％、ポ
リペプトン１．０％、寒天１．５％、濃度はすべてｗ／
ｖ）を用い、３０℃、２日間培養後、最小生育阻止濃度
（ＭＩＣ）を求めた。化合物１のD-Ｈｍｐ部分の立体異
性体である化合物１８も強い活性を示した。Ｘ９に L-
ＭｅＴｈｒを有する化合物１９は強い抗真菌活性を有
し、βＨＯＭｅＶａｌを含むオーレオバシジンより合成
が容易にできるため、コスト的に優れている。化合物２
２、２３は公知のオーレオバシジンの中で最も強い活性
を持つ化合物１に近い活性を示し、更に化合物２４は化
合物１より強い活性を示した。また、化合物１〜２９を
各１００ｍｇ／ｋｇずつマウスに腹腔内投与したが何ら
毒性を示さなかった。
い、化合物２、３、４、７、９〜１３、１５については
カシトン寒天培地（グルコース２．０％、バクト−カシ
トン０．９％、酵母エキス１．０％、寒天２．０％、濃
度はすべてｗ／ｖ）、その他の化合物についてはサブロ
ー・デキストロース寒天培地（グルコース２．０％、ポ
リペプトン１．０％、寒天１．５％、濃度はすべてｗ／
ｖ）を用い、３０℃、２日間培養後、最小生育阻止濃度
（ＭＩＣ）を求めた。化合物１のD-Ｈｍｐ部分の立体異
性体である化合物１８も強い活性を示した。Ｘ９に L-
ＭｅＴｈｒを有する化合物１９は強い抗真菌活性を有
し、βＨＯＭｅＶａｌを含むオーレオバシジンより合成
が容易にできるため、コスト的に優れている。化合物２
２、２３は公知のオーレオバシジンの中で最も強い活性
を持つ化合物１に近い活性を示し、更に化合物２４は化
合物１より強い活性を示した。また、化合物１〜２９を
各１００ｍｇ／ｋｇずつマウスに腹腔内投与したが何ら
毒性を示さなかった。
【００３７】なお、下記表１及び表２中、・印は化合物
１と同一のアミノ酸又はオキシ酸であることを示す。ま
た、表４及び表６中、＊アミノ酸分析は、日本電子
（株）製ＪＣＬ−３００を用いて、ニンヒドリン反応に
より検出した。
１と同一のアミノ酸又はオキシ酸であることを示す。ま
た、表４及び表６中、＊アミノ酸分析は、日本電子
（株）製ＪＣＬ−３００を用いて、ニンヒドリン反応に
より検出した。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】 表 ２ ──────────────────────────────────── 化合物番号 Ｘ１ Ｘ２ Ｘ３ Ｘ４ Ｘ５ Ｘ６ Ｘ７ Ｘ８ Ｘ９ ──────────────────────────────────── 14 ・ ・ ・ L-βROMePhe ・ ・ ・ ・ ・ R:CO(CH2)3COOH 15 ・ ・ ・ L-βROMePhe ・ ・ ・ ・ ・ R:COCH3 16 ・ ・ ・ L-βROMePhe ・ ・ ・ ・ ・ R:CO(CH2)2NHCOCH3 17 Dhmp ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 18 (2R,3S)-Hmp・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 19 ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ L-MeThr 20 ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・D-βHOMeVal 21 ・ ・ ・ ・ D-Pro ・ ・ ・ ・ 22 ・ ・ ・ ・ ・ ・ L-MeaIle・ ・ 23 ・ ・ ・ ・ ・ ・ L-MeLeu ・ ・ 24 ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ L-aIle ・ 25 D-Hmb ・ ・ ・ ・ L-Val ・ ・ ・ 26 ・ ・ ・ ・ ・ L-GluOR ・ ・ ・ R:Bzl 27 ・ ・ ・ ・ ・ ・L-ROMeNva ・ ・ R:Bzl 28 ・ ・ ・ ・ ・ ・L-HOMeNva ・ ・ 29 ・ ・ ・ ・ ・ ・ L-Hmb ・ ・ ────────────────────────────────────
【００４０】
【表３】 表 ３ ──────────────────────────────────── 化合物番号 分子式 元素分析値 （％） ─────────────────── 実験値 理論値 ───────── ───────── Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ Ｈ Ｎ ──────────────────────────────────── １ Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ11 65.0 8.5 9.9 65.43 8.42 10.17 ２ Ｃ59Ｈ90Ｎ8 Ｏ11 64.81 8.53 10.06 65.17 8.34 10.30 ３ Ｃ59Ｈ90Ｎ8 Ｏ11 65.09 8.61 9.96 65.17 8.34 10.30 ４ Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ11 65.12 8.71 9.87 65.43 8.42 10.17 ５ Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ12 64.36 8.51 9.83 64.49 8.30 10.03 ６ Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ11 65.21 8.58 10.00 65.43 8.42 10.17 ７ Ｃ60Ｈ90Ｎ8 Ｏ11Ｆ2 63.01 8.16 9.41 63.36 7.98 9.85 ８ Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ12 63.81 8.32 9.80 64.49 8.30 10.03 ９ Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ12 63.92 8.50 9.86 64.49 8.30 10.03 10 Ｃ59Ｈ90Ｎ8 Ｏ11Ｓ 62.91 8.26 9.63 63.30 8.04 10.00 11 Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ11 65.13 8.72 9.75 65.43 8.42 10.17 12 Ｃ59Ｈ90Ｎ8 Ｏ11 64.76 8.79 9.80 65.17 8.34 10.30 13 Ｃ53Ｈ86Ｎ8 Ｏ11 62.30 8.81 10.38 62.95 8.57 11.08 14 Ｃ65Ｈ98Ｎ8 Ｏ15 62.58 7.96 8.80 63.39 8.02 9.10 15 Ｃ62Ｈ94Ｎ8 Ｏ13 64.04 8.32 9.48 64.23 8.17 9.66 ────────────────────────────────────
【００４１】
【表４】 表 ４ ─────────────────────────────────── 化合物番号 ＦＡＢ−ＭＳ ＊アミノ酸分析 ─────────────────────────────────── １ 1101(M+H),1123(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe ２ 1087(M+H),1109(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe ３ 1087(M+H),1109(M+Na) Pro, Val, Leu, Phe ４ 1101(M+H),1123(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe ５ 1117(M+H),1139(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe ６ 1101(M+H),1123(M+Na) Pro, Leu, Phe ７ 1137(M+H),1159(M+Na) Pro, aIlr, Leu, oFPhe ８ 1117(M+H),1139(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe ９ 1117(M+H),1139(M+Na) 4Hyp, aIlr, Leu, Phe 10 1119(M+H),1141(M+Na) SPro, aIlr, Leu, Phe 11 1101(M+H),1123(M+Na) Pro, Leu, Nle, Phe 12 1087(M+H),1109(M+Na) Pro, aIlr, Nva, Phe 13 1011(M+H),1033(M+Na) MeGly, Pro, aIlr, Leu, Phe 14 1231(M+H),1253(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe 15 1159(M+H),1181(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe ───────────────────────────────────
【００４２】
【表５】 表 ５ ──────────────────────────────────── 化合物番号 分子式 元素分析値 （％） ─────────────────── 実験値 理論値 ───────── ───────── Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ Ｈ Ｎ ──────────────────────────────────── 16 Ｃ65Ｈ99Ｎ9 Ｏ14 62.58 8.23 9.96 63.44 8.11 10.24 17 Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ12 63.81 9.03 9.74 64.49 8.30 10.03 18 Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ11 64.48 8.29 9.85 65.43 8.42 10.17 19 Ｃ59Ｈ90Ｎ8 Ｏ11 63.89 8.18 9.87 65.17 8.34 10.30 20 Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ11 64.29 8.61 9.81 65.43 8.42 10.17 21 Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ11 64.62 8.39 9.91 65.43 8.42 10.17 22 Ｃ61Ｈ94Ｎ8 Ｏ11 64.12 8.42 9.48 65.68 8.49 10.05 23 Ｃ61Ｈ94Ｎ8 Ｏ11 64.81 8.63 9.60 65.68 8.49 10.05 24 Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ11 64.53 8.64 9.52 65.43 8.42 10.17 25 Ｃ58Ｈ88Ｎ8 Ｏ11 63.92 8.25 10.11 64.90 8.26 10.43 26 Ｃ66Ｈ94Ｎ8 Ｏ13 64.46 8.10 9.84 65.65 7.85 9.28 27 Ｃ67Ｈ98Ｎ8 Ｏ12 65.73 8.31 9.24 66.64 8.18 9.28 28 Ｃ60Ｈ92Ｎ8 Ｏ12 63.63 8.49 9.78 64.49 8.30 10.03 29 Ｃ59Ｈ89Ｎ7 Ｏ12 64.09 8.20 8.73 65.11 8.24 9.01 ────────────────────────────────────
【００４３】
【表６】 表 ６ ─────────────────────────────────── 化合物番号 ＦＡＢ−ＭＳ ＊アミノ酸分析 ─────────────────────────────────── 16 1230(M+H),1252(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe, bAla 17 1117(M+H),1139(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe 18 1101(M+H),1123(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe 19 1087(M+H),1109(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe 20 1101(M+H),1123(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe 21 1101(M+H),1123(M+Na) aIlr, Leu, Phe, D-Pro 22 1115(M+H),1137(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe 23 1115(M+H),1137(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe 24 1101(M+H),1123(M+Na) Pro, aIlr, Phe 25 1073(M+H),1095(M+Na) Pro, Val, Leu, Phe 26 1207(M+H),1229(M+Na) Pro, Glu, Leu, Phe 27 1207(M+H),1229(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe 28 1117(M+H),1139(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe 29 1088(M+H),1110(M+Na) Pro, aIlr, Leu, Phe ───────────────────────────────────
【００４４】
【表７】 表 ７ ─────────────────────────────────── 試 験 菌 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） ─────────────────── 化 合 物 番 号 ─────────────────── １ ２ ３ ４ ５ ６ ─────────────────────────────────── カンジダ・アルビカンス 0.025 0.10 0.10 0.20 0.025 0.025 ＴＩＭＭ ０１３６ カンジダ・アルビカンス 0.025 0.10 0.10 0.10 0.025 0.10 ＴＩＭＭ ０１７１ カンジダ・ケフィール 0.39 0.20 0.20 0.78 0.78 0.78 ＴＩＭＭ ０３０１ カンジダ・グラブラータ 0.20 0.20 0.20 1.56 0.20 0.78 ＴＩＭＭ １０６２ クリプトコッカス・ 0.78 1.56 1.56 25 3.12 12.5 ネオホルマンス ＴＩＭＭ ０３５４ ───────────────────────────────────
【００４５】
【表８】 表 ８ ─────────────────────────────────── 試 験 菌 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） ─────────────────── 化 合 物 番 号 ─────────────────── ７ ８ ９ 10 11 12 ─────────────────────────────────── カンジダ・アルビカンス 0.10 0.39 0.05 0.05 0.20 0.05 ＴＩＭＭ ０１３６ カンジダ・アルビカンス 0.10 0.39 0.05 0.05 0.20 0.10 ＴＩＭＭ ０１７１ カンジダ・ケフィール 0.20 0.78 0.20 0.20 1.56 0.20 ＴＩＭＭ ０３０１ カンジダ・グラブラータ 0.20 1.56 0.20 0.39 0.78 0.20 ＴＩＭＭ １０６２ クリプトコッカス・ ＞25 ＞25 3.12 6.25 ＞25 6.25 ネオホルマンス ＴＩＭＭ ０３５４ ───────────────────────────────────
【００４６】
【表９】 表 ９ ─────────────────────────────────── 試 験 菌 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） ─────────────────── 化 合 物 番 号 ─────────────────── 13 14 15 16 17 18 ─────────────────────────────────── カンジダ・アルビカンス 0.10 1.56 0.10 0.20 0.10 0.012 ＴＩＭＭ ０１３６ カンジダ・アルビカンス 0.05 1.56 0.10 0.20 0.10 0.012 ＴＩＭＭ ０１７１ カンジダ・ケフィール 0.10 3.12 0.39 0.39 0.39 0.39 ＴＩＭＭ ０３０１ カンジダ・グラブラータ 0.78 12.5 0.10 1.56 0.78 0.20 ＴＩＭＭ １０６２ クリプトコッカス・ 12.5 ＞25 3.12 ＞25 3.12 1.56 ネオホルマンス ＴＩＭＭ ０３５４ ───────────────────────────────────
【００４７】
【表１０】 表 １０ ─────────────────────────────────── 試 験 菌 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） ─────────────────── 化 合 物 番 号 ─────────────────── 19 20 21 22 23 24 ─────────────────────────────────── カンジダ・アルビカンス 0.10 0.39 0.10 0.10 0.10 0.006 ＴＩＭＭ ０１３６ カンジダ・アルビカンス 0.10 0.39 0.39 0.20 0.20 0.006 ＴＩＭＭ ０１７１ カンジダ・ケフィール 0.39 ＞25 0.78 1.56 0.78 0.10 ＴＩＭＭ ０３０１ カンジダ・グラブラータ 0.78 1.56 1.56 0.78 0.78 0.05 ＴＩＭＭ １０６２ クリプトコッカス・ ＞25 ＞25 1.56 1.56 1.56 0.78 ネオホルマンス ＴＩＭＭ ０３５４ ───────────────────────────────────
【００４８】
【表１１】 表 １１ ─────────────────────────────────── 試 験 菌 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） ─────────────────── 化 合 物 番 号 ─────────────────── 25 26 27 28 29 ─────────────────────────────────── カンジダ・アルビカンス 0.025 0.20 0.78 0.78 0.39 ＴＩＭＭ ０１３６ カンジダ・アルビカンス 0.05 0.10 0.78 0.78 0.39 ＴＩＭＭ ０１７１ カンジダ・ケフィール 0.39 1.56 3.12 1.56 0.39 ＴＩＭＭ ０３０１ カンジダ・グラブラータ 0.78 0.39 ＞25 1.56 1.56 ＴＩＭＭ １０６２ クリプトコッカス・ 6.25 ＞25 ＞25 12.5 ＞25 ネオホルマンス ＴＩＭＭ ０３５４ ───────────────────────────────────
【００４９】
【実施例】以下、本発明を実施例により説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されない。
発明はこれら実施例に限定されない。
【００５０】実施例１ シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶ
ａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合
物１）の合成 ａ）Ｂｏｃ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ（１．０８ｇ、５．００ｍｍｏ
ｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチ
ルアミン（０．７６ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）、臭化フ
ェナシル（１．０９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、５
分間かくはん後、更に室温で４時間かくはんした。減圧
濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽
和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、残渣をヘキサンから結晶化し、冷ヘキサンで洗浄
し、標記化合物を得た。収量１．５４ｇ（収率９２．２
％）。
ａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合
物１）の合成 ａ）Ｂｏｃ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ（１．０８ｇ、５．００ｍｍｏ
ｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチ
ルアミン（０．７６ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）、臭化フ
ェナシル（１．０９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、５
分間かくはん後、更に室温で４時間かくはんした。減圧
濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽
和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、残渣をヘキサンから結晶化し、冷ヘキサンで洗浄
し、標記化合物を得た。収量１．５４ｇ（収率９２．２
％）。
【００５１】ｂ）ＨＣｌ・Ｈ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１２．７１ｇ、３８．１
２ｍｍｏｌ）に５．５Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（１
３８．６ｍｌ）を加え、室温に２時間放置した。これに
エーテルを加え、３０分間氷冷し、析出した結晶をろ取
し、冷エーテルで洗浄し、標記化合物を得た。収量１
０．２５ｇ（収率９９．６％）。
２ｍｍｏｌ）に５．５Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（１
３８．６ｍｌ）を加え、室温に２時間放置した。これに
エーテルを加え、３０分間氷冷し、析出した結晶をろ取
し、冷エーテルで洗浄し、標記化合物を得た。収量１
０．２５ｇ（収率９９．６％）。
【００５２】ｃ）Ｂｏｃ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−Ｏ
Ｐａｃ Ｂｏｃ−L-ＭｅＰｈｅ−ＯＨ（１．００ｇ、３．５８ｍ
ｍｏｌ）、ＨＣｌ・Ｈ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（６４３．
７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．５８
ｍｌ）溶液に、氷冷下ＰｙＢｒｏＰ（１．６７ｇ、３．
５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．６７ｍｌ、９．５６ｍ
ｍｏｌ）を加え、氷冷下２時間かくはんし、更に室温で
１時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、
１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、トルエン
−酢酸エチル７：１により溶出）で精製した。更に、溶
出液を減圧濃縮後、ヘキサンより結晶化し、ヘキサンで
洗浄し、標記化合物を得た。収量９５１ｍｇ（収率８
２．６％）。
Ｐａｃ Ｂｏｃ−L-ＭｅＰｈｅ−ＯＨ（１．００ｇ、３．５８ｍ
ｍｏｌ）、ＨＣｌ・Ｈ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（６４３．
７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．５８
ｍｌ）溶液に、氷冷下ＰｙＢｒｏＰ（１．６７ｇ、３．
５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．６７ｍｌ、９．５６ｍ
ｍｏｌ）を加え、氷冷下２時間かくはんし、更に室温で
１時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、
１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、トルエン
−酢酸エチル７：１により溶出）で精製した。更に、溶
出液を減圧濃縮後、ヘキサンより結晶化し、ヘキサンで
洗浄し、標記化合物を得た。収量９５１ｍｇ（収率８
２．６％）。
【００５３】ｄ）ＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ
−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１２．３
ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）に５．５Ｎ塩化水素／ジオキサ
ン溶液（１４０ｍｌ）を加え、室温に１時間放置した。
減圧濃縮後、エーテルより結晶化し、エーテルで洗浄
し、標記化合物を得た。収量１１．２ｇ（収率１００
％）。
−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１２．３
ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）に５．５Ｎ塩化水素／ジオキサ
ン溶液（１４０ｍｌ）を加え、室温に１時間放置した。
減圧濃縮後、エーテルより結晶化し、エーテルで洗浄
し、標記化合物を得た。収量１１．２ｇ（収率１００
％）。
【００５４】ｅ）Ｂｏｃ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-
Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｐｈｅ−ＯＨ（４２４ｍｇ、１．６０ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（２．９ｍｌ）溶液に、氷冷下ＨＣ
ｌ・Ｈ−L-ＭｅＰｒｏ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（６００ｍ
ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（７４５ｍｇ、
１．６０ｍｍｏｌ）を加え、更にＤＩＥＡ（９２１μ
ｌ、５．２９ｍｍｏｌ）を２０分間で滴下し、氷冷下
１．５時間かくはんし、更に室温で２時間かくはんし
た。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水
溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル４０ｇ、トルエン−酢酸エチル３：
１により溶出）で精製した。更に、溶出液を減圧濃縮
後、ヘキサンより結晶化し、ヘキサンで洗浄し、標記化
合物を得た。収量７６７ｍｇ（収率８５．９％）。
Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｐｈｅ−ＯＨ（４２４ｍｇ、１．６０ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（２．９ｍｌ）溶液に、氷冷下ＨＣ
ｌ・Ｈ−L-ＭｅＰｒｏ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（６００ｍ
ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（７４５ｍｇ、
１．６０ｍｍｏｌ）を加え、更にＤＩＥＡ（９２１μ
ｌ、５．２９ｍｍｏｌ）を２０分間で滴下し、氷冷下
１．５時間かくはんし、更に室温で２時間かくはんし
た。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水
溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル４０ｇ、トルエン−酢酸エチル３：
１により溶出）で精製した。更に、溶出液を減圧濃縮
後、ヘキサンより結晶化し、ヘキサンで洗浄し、標記化
合物を得た。収量７６７ｍｇ（収率８５．９％）。
【００５５】ｆ）ＨＣｌ・Ｈ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ
−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（１０．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）に５．５Ｎ塩化水素
／ジオキサン溶液（１２２ｍｌ）を加え、室温に１．５
時間放置した。減圧濃縮後、エーテルより結晶化し、エ
ーテルで洗浄し、標記化合物を得た。収量８．９１ｇ
（収率９１．８％）。
−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（１０．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）に５．５Ｎ塩化水素
／ジオキサン溶液（１２２ｍｌ）を加え、室温に１．５
時間放置した。減圧濃縮後、エーテルより結晶化し、エ
ーテルで洗浄し、標記化合物を得た。収量８．９１ｇ
（収率９１．８％）。
【００５６】ｇ）Ｂｏｃ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-
ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（１９２ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン（１．６ｍｌ）溶液に、氷冷下
ＨＣｌ・Ｈ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｒｏ−L-Ｐｒｏ−ＯＰ
ａｃ（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ
（３８７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、更にＤＩＥ
Ａ（５００μｌ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下２
時間かくはんし、更に室温で４時間かくはんした。減圧
濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽
和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル４０ｇ、トルエン−酢酸エチル３：１によ
り溶出）で精製し、配列表の配列番号６で表される標記
化合物を得た。収量４５０ｍｇ（収率８６．１％）。
ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（１９２ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン（１．６ｍｌ）溶液に、氷冷下
ＨＣｌ・Ｈ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｒｏ−L-Ｐｒｏ−ＯＰ
ａｃ（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ
（３８７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、更にＤＩＥ
Ａ（５００μｌ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下２
時間かくはんし、更に室温で４時間かくはんした。減圧
濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽
和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル４０ｇ、トルエン−酢酸エチル３：１によ
り溶出）で精製し、配列表の配列番号６で表される標記
化合物を得た。収量４５０ｍｇ（収率８６．１％）。
【００５７】ｈ）ＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ
−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ 前出配列番号６で表されるＢｏｃ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐ
ｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１．０８
ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）に５．５Ｎ塩化水素／ジオキサ
ン溶液（１３．０ｍｌ）を加え、室温に放置した。減圧
濃縮後、エーテルより結晶化し、エーテルで洗浄し、配
列表の配列番号７で表される標記化合物を得た。収量９
２２ｍｇ（収率９３．０％）。
−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ 前出配列番号６で表されるＢｏｃ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐ
ｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１．０８
ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）に５．５Ｎ塩化水素／ジオキサ
ン溶液（１３．０ｍｌ）を加え、室温に放置した。減圧
濃縮後、エーテルより結晶化し、エーテルで洗浄し、配
列表の配列番号７で表される標記化合物を得た。収量９
２２ｍｇ（収率９３．０％）。
【００５８】ｉ）Ｂｏｃ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＢ
ｚｌ Ｈ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＨ（３８．６ｍｇ、０．
２６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５７ｍｌ）懸濁液に、
氷冷下ＢＳＴＦＡ（０．５６ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１時間かくはんした。これに氷冷下、ジ
−ｔ−ブチル−ジカーボナート（７２．８μｌ、０．３
１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間かくはんし
た。減圧濃縮後、１０％クエン酸水溶液を加え、飽和食
塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、得られた油状物を酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解
し、氷冷下トリエチルアミン（５５．０μｌ、０．３９
６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（６２．８μｌ、０．５２
８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、５分間かくはん後、室温
で４８時間かくはんした。減圧濃縮後、調製用シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
１９：１で展開）により精製し、標記化合物を得た。収
量６０．７ｍｇ（収率６８．１％）。
ｚｌ Ｈ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＨ（３８．６ｍｇ、０．
２６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５７ｍｌ）懸濁液に、
氷冷下ＢＳＴＦＡ（０．５６ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１時間かくはんした。これに氷冷下、ジ
−ｔ−ブチル−ジカーボナート（７２．８μｌ、０．３
１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間かくはんし
た。減圧濃縮後、１０％クエン酸水溶液を加え、飽和食
塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、得られた油状物を酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解
し、氷冷下トリエチルアミン（５５．０μｌ、０．３９
６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（６２．８μｌ、０．５２
８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、５分間かくはん後、室温
で４８時間かくはんした。減圧濃縮後、調製用シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
１９：１で展開）により精製し、標記化合物を得た。収
量６０．７ｍｇ（収率６８．１％）。
【００５９】ｊ）ＨＣｌ・Ｈ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−
ＯＢｚｌ Ｂｏｃ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＢｚｌ（４７２ｍ
ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に５．５Ｎ塩化水素／ジオキサ
ン溶液（２９．５ｍｌ）を加え、室温に１．５時間放置
した。減圧濃縮後、エーテルより結晶化し、エーテルで
洗浄し、標記化合物を得た。収量３６７ｍｇ（収率９
５．７％）。
ＯＢｚｌ Ｂｏｃ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＢｚｌ（４７２ｍ
ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に５．５Ｎ塩化水素／ジオキサ
ン溶液（２９．５ｍｌ）を加え、室温に１．５時間放置
した。減圧濃縮後、エーテルより結晶化し、エーテルで
洗浄し、標記化合物を得た。収量３６７ｍｇ（収率９
５．７％）。
【００６０】ｋ）Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−DL−βＨＯＭｅＶ
ａｌ−ＯＢｚｌ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−ＯＨ・Ｈ2 Ｏ（１．３４ｇ、５．３
９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷
下、ＨＣｌ・Ｈ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＢｚｌ（９
８１．１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ
（２．５２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、更にＤＩＥ
Ａ（２．５０ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下
１時間かくはんし、更に室温で８時間かくはんした。減
圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル４０ｇ、トルエン−酢酸エチル３：１によ
り溶出）で精製した。更に、溶出液を減圧濃縮後、ヘキ
サンより結晶化し、ヘキサンで洗浄し、標記化合物を得
た。収量１．０５ｇ（収率６５．２％）。
ａｌ−ＯＢｚｌ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−ＯＨ・Ｈ2 Ｏ（１．３４ｇ、５．３
９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷
下、ＨＣｌ・Ｈ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＢｚｌ（９
８１．１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ
（２．５２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、更にＤＩＥ
Ａ（２．５０ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下
１時間かくはんし、更に室温で８時間かくはんした。減
圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル４０ｇ、トルエン−酢酸エチル３：１によ
り溶出）で精製した。更に、溶出液を減圧濃縮後、ヘキ
サンより結晶化し、ヘキサンで洗浄し、標記化合物を得
た。収量１．０５ｇ（収率６５．２％）。
【００６１】ｌ）Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−DL−βＨＯＭｅＶ
ａｌ−ＯＨ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＢｚｌ
（４３．５ｍｇ、９６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４
０ｍｌ）溶液に、パラジウム−黒（４０ｍｇ）を加え、
室温で水素ガスを５０分間吹き込んだ。触媒をろ去後、
減圧濃縮し、標記化合物を得た。収量３０．６ｍｇ（収
率８７．９％）。
ａｌ−ＯＨ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＢｚｌ
（４３．５ｍｇ、９６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４
０ｍｌ）溶液に、パラジウム−黒（４０ｍｇ）を加え、
室温で水素ガスを５０分間吹き込んだ。触媒をろ去後、
減圧濃縮し、標記化合物を得た。収量３０．６ｍｇ（収
率８７．９％）。
【００６２】ｍ）Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａ
ｌ−D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＨ（７４
４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−ヒドロキシ−
（３Ｒ）−メチルペンタン酸フェナシルエステル（D-Ｈ
ｍｐ−ＯＰａｃ）（５８９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、
４−ピロリジノピリジン（９５．６ｍｇ、０．６５ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４．３ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、ＤＣＣ（４８７ｍｇ、２．３６ｍｍｏ
ｌ）を加え、氷冷下１時間かくはん後、徐々に室温に戻
して１８時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを
加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ト
ルエン−酢酸エチル５：１により溶出）で精製し、Ｂｏ
ｃ−L-Ｌｅｕ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−ＯＰ
ａｃを得た（収量１．００ｇ、収率７８．７％）。更
に、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル２００ｇ、トルエン−酢酸エチル１５：１、１０：
１により溶出）で、ジアステレオマーを分離し、標記化
合物を得た。収量３５７ｍｇ（収率５６．２％：Ｂｏｃ
−L-Ｌｅｕ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＨ中のL-L 体を
基準にした）。
ｌ−D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＨ（７４
４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−ヒドロキシ−
（３Ｒ）−メチルペンタン酸フェナシルエステル（D-Ｈ
ｍｐ−ＯＰａｃ）（５８９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、
４−ピロリジノピリジン（９５．６ｍｇ、０．６５ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４．３ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、ＤＣＣ（４８７ｍｇ、２．３６ｍｍｏ
ｌ）を加え、氷冷下１時間かくはん後、徐々に室温に戻
して１８時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを
加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ト
ルエン−酢酸エチル５：１により溶出）で精製し、Ｂｏ
ｃ−L-Ｌｅｕ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−ＯＰ
ａｃを得た（収量１．００ｇ、収率７８．７％）。更
に、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル２００ｇ、トルエン−酢酸エチル１５：１、１０：
１により溶出）で、ジアステレオマーを分離し、標記化
合物を得た。収量３５７ｍｇ（収率５６．２％：Ｂｏｃ
−L-Ｌｅｕ−DL−βＨＯＭｅＶａｌ−ＯＨ中のL-L 体を
基準にした）。
【００６３】ｎ）Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａ
ｌ−D-Ｈｍｐ−ＯＨ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−Ｏ
Ｐａｃ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を９０％酢酸
水溶液（１８．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、超音波かく
はんしながら亜鉛末（３．６０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）
を加え、氷冷下７．５時間超音波かくはんした。不溶物
をろ去後、減圧濃縮した。これに１０％クエン酸水溶液
を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル１０ｇ、クロロホルム−メタノール−酢酸５０：
１：０．５により溶出）で精製し、標記化合物を得た。
収量１３３ｍｇ（収率７３．７％）。
ｌ−D-Ｈｍｐ−ＯＨ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−Ｏ
Ｐａｃ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を９０％酢酸
水溶液（１８．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、超音波かく
はんしながら亜鉛末（３．６０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）
を加え、氷冷下７．５時間超音波かくはんした。不溶物
をろ去後、減圧濃縮した。これに１０％クエン酸水溶液
を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル１０ｇ、クロロホルム−メタノール−酢酸５０：
１：０．５により溶出）で精製し、標記化合物を得た。
収量１３３ｍｇ（収率７３．７％）。
【００６４】ｏ）ＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（４．９４ｇ、２１．４ｍ
ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリ
エチルアミン（３．３０ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）、臭
化フェナシル（４．７７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加
え、氷冷下１時間かくはん後、更に室温で２時間かくは
んした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。これに５．５
Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（７７．８ｍｌ、０．４２
８ｍｍｏｌ）を加え、室温に３０分間放置した。減圧濃
縮後、エーテルより結晶化し、集めた結晶をエーテルで
洗浄し、標記化合物を得た。収量６．０８ｇ（収率９
９．３％）。
ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリ
エチルアミン（３．３０ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）、臭
化フェナシル（４．７７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加
え、氷冷下１時間かくはん後、更に室温で２時間かくは
んした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。これに５．５
Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（７７．８ｍｌ、０．４２
８ｍｍｏｌ）を加え、室温に３０分間放置した。減圧濃
縮後、エーテルより結晶化し、集めた結晶をエーテルで
洗浄し、標記化合物を得た。収量６．０８ｇ（収率９
９．３％）。
【００６５】ｐ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−
ＯＰａｃ ＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＰａｃ（１．１２ｇ、
４．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−ＯＨ（１．０６ｇ、
４．５９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（２．５７ｇ、５．
４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．６５ｍｌ、１５．２ｍ
ｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分間かくはんし、更に室温
で１７時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、１０
％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、クロ
ロホルムにより溶出）で精製し、標記化合物を得た。収
量７６４ｍｇ（収率３６．０％）。
ＯＰａｃ ＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＰａｃ（１．１２ｇ、
４．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−ＯＨ（１．０６ｇ、
４．５９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（２．５７ｇ、５．
４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．６５ｍｌ、１５．２ｍ
ｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分間かくはんし、更に室温
で１７時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、１０
％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、クロ
ロホルムにより溶出）で精製し、標記化合物を得た。収
量７６４ｍｇ（収率３６．０％）。
【００６６】ｑ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−
ＯＨ Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＰａｃ（６５７
ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を９０％酢酸水溶液（７０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、超音波かくはんしながら亜鉛末
（４．６４ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下７．
５時間超音波かくはんした。不溶物をろ去後、減圧濃縮
後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、残渣をヘキサンより結晶化し、ヘキサンで洗浄
し、標記化合物を得た。収量３２５ｍｇ（収率６６．５
％）。
ＯＨ Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＰａｃ（６５７
ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を９０％酢酸水溶液（７０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、超音波かくはんしながら亜鉛末
（４．６４ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下７．
５時間超音波かくはんした。不溶物をろ去後、減圧濃縮
後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、残渣をヘキサンより結晶化し、ヘキサンで洗浄
し、標記化合物を得た。収量３２５ｍｇ（収率６６．５
％）。
【００６７】ｒ）Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａ
ｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ
−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−Ｏ
Ｈ（１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（７２０μｌ）溶液に、氷冷下、前出配列番号７で表さ
れるＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈ
ｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（２７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏ
ｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（１５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
を加え、更にＤＩＥＡ（１８６μｌ、１．０７ｍｍｏ
ｌ）を加え、氷冷下２時間かくはんし、更に室温で１６
時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１
０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、トルエン−
酢酸エチル３：１により溶出）で精製し、配列表の配列
番号８で表される標記化合物を得た。収量２２８ｍｇ
（収率７８．７％）。
ｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ
−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−Ｏ
Ｈ（１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（７２０μｌ）溶液に、氷冷下、前出配列番号７で表さ
れるＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈ
ｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（２７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏ
ｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（１５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
を加え、更にＤＩＥＡ（１８６μｌ、１．０７ｍｍｏ
ｌ）を加え、氷冷下２時間かくはんし、更に室温で１６
時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１
０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、トルエン−
酢酸エチル３：１により溶出）で精製し、配列表の配列
番号８で表される標記化合物を得た。収量２２８ｍｇ
（収率７８．７％）。
【００６８】ｓ）ＨＣｌ・Ｈ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅ
Ｖａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰ
ｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ 前出配列番号８で表されるＢｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯ
ＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-Ｍ
ｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１９６ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．１１ｍ
ｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分間放置し
た。減圧濃縮後、エーテルを加え、氷冷下５．５Ｎ塩化
水素／ジオキサン溶液（４９μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）
を加え、室温に３０分間放置した。析出した結晶をエー
テルで洗浄し、配列表の配列番号９で表される標記化合
物を得た。収量１９７ｍｇ（収率９３．０％）。
Ｖａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰ
ｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ 前出配列番号８で表されるＢｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯ
ＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-Ｍ
ｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１９６ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．１１ｍ
ｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分間放置し
た。減圧濃縮後、エーテルを加え、氷冷下５．５Ｎ塩化
水素／ジオキサン溶液（４９μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）
を加え、室温に３０分間放置した。析出した結晶をエー
テルで洗浄し、配列表の配列番号９で表される標記化合
物を得た。収量１９７ｍｇ（収率９３．０％）。
【００６９】ｔ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−
L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａ
ｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（９７．２ｍ
ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、前出配列番号９のＨＣｌ・Ｈ
−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶ
ａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（１９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μ
ｌ）に溶解し、氷冷下、ＨＯＯＢｔ（３６．９ｍｇ、
０．２３ｍｍｏｌ）を加え、更に水溶性カルボジイミド
（３６．７μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００
μｌ）溶液を加え、氷冷下２時間かくはんした。室温で
２時間かくはん後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸
水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル１０ｇ、トルエン−酢酸エチル
６：１により溶出）で精製し、配列表の配列番号１０で
表される標記化合物を得た。収量１５０ｍｇ（収率５
９．６％）。
L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａ
ｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（９７．２ｍ
ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、前出配列番号９のＨＣｌ・Ｈ
−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶ
ａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（１９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μ
ｌ）に溶解し、氷冷下、ＨＯＯＢｔ（３６．９ｍｇ、
０．２３ｍｍｏｌ）を加え、更に水溶性カルボジイミド
（３６．７μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００
μｌ）溶液を加え、氷冷下２時間かくはんした。室温で
２時間かくはん後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸
水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル１０ｇ、トルエン−酢酸エチル
６：１により溶出）で精製し、配列表の配列番号１０で
表される標記化合物を得た。収量１５０ｍｇ（収率５
９．６％）。
【００７０】ｕ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−
L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａ
ｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ 前出配列番号１０で表されるＢｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−
L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−Ｏ
Ｐａｃ（５９ｍｇ、４４．１μｍｏｌ）を９０％酢酸水
溶液（２．２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、亜鉛末（５７７
ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下２時間超音波か
くはんした。不溶物をろ去後、減圧濃縮後、１０％クエ
ン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、配列表の配列番号１１で表される標記化合物を得
た。収量５３．９ｍｇ（収率１００％）。
L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａ
ｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ 前出配列番号１０で表されるＢｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−
L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−Ｏ
Ｐａｃ（５９ｍｇ、４４．１μｍｏｌ）を９０％酢酸水
溶液（２．２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、亜鉛末（５７７
ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下２時間超音波か
くはんした。不溶物をろ去後、減圧濃縮後、１０％クエ
ン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、配列表の配列番号１１で表される標記化合物を得
た。収量５３．９ｍｇ（収率１００％）。
【００７１】ｖ）ＨＣｌ・Ｈ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａ
ｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ 前出配列番号１１で表されるＢｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−
L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−Ｏ
Ｈ（５３．０ｍｇ、４３．５μｍｏｌ）に氷冷下、トリ
フルオロ酢酸（２．８９ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）を加
え、氷冷下２０分間放置した。減圧濃縮後、エーテルを
加え、氷冷下５．５Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（１
１．９μｌ、６３．５μｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分
間放置した。析出した結晶をエーテルで洗浄し、配列表
の配列番号１２で表される標記化合物を得た。収量４
５．８ｍｇ（収率９１．１％）。標記化合物の理化学的
性質を示す。 融点：１４６〜１４８℃。比旋光度：〔α〕D 25.5 −
１４９°（ｃ ０．５３、メタノール）。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２７０ＭＨｚ）：δ
８．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、
７．６２（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３
（ｍ，１０Ｈ）、５．２６（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、５．２
４（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、４．７２
（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，
１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１
Ｈ）、３．２７、２．９９、２．８９、２．８７、２．
７８（計１２Ｈ、ＮＣＨ3 ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、
１．２４（ｓ，３Ｈ）、０．９６〜０．７１（ｍ，３Ｈ
×９）（主要ピーク）。
ｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ 前出配列番号１１で表されるＢｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−
L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−Ｏ
Ｈ（５３．０ｍｇ、４３．５μｍｏｌ）に氷冷下、トリ
フルオロ酢酸（２．８９ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）を加
え、氷冷下２０分間放置した。減圧濃縮後、エーテルを
加え、氷冷下５．５Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（１
１．９μｌ、６３．５μｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分
間放置した。析出した結晶をエーテルで洗浄し、配列表
の配列番号１２で表される標記化合物を得た。収量４
５．８ｍｇ（収率９１．１％）。標記化合物の理化学的
性質を示す。 融点：１４６〜１４８℃。比旋光度：〔α〕D 25.5 −
１４９°（ｃ ０．５３、メタノール）。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２７０ＭＨｚ）：δ
８．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、
７．６２（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３
（ｍ，１０Ｈ）、５．２６（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、５．２
４（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、４．７２
（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，
１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１
Ｈ）、３．２７、２．９９、２．８９、２．８７、２．
７８（計１２Ｈ、ＮＣＨ3 ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、
１．２４（ｓ，３Ｈ）、０．９６〜０．７１（ｍ，３Ｈ
×９）（主要ピーク）。
【００７２】ｗ）化合物１ 前出配列番号１２で表されるＨＣｌ・Ｈ−L-ａＩｌｅ−
L-ＭｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍ
ｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ
−ＯＨ（５．０ｍｇ、４．３μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ
（１．５μｌ、８．６μｍｏｌ）を塩化メチレン（２．
１５ｍｌ）に溶解し、これをＰｙＢｒｏＰ（１０．０ｍ
ｇ、２１．５μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５μｌ、８．
６μｍｏｌ）の塩化メチレン（２．１５ｍｌ）溶液に室
温で２時間かけて滴下し、更に室温で１５時間かくはん
した。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸
水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー
（カラム：ＹＭＣＡ−３２３ＯＤＳ、１０×２５０ｍ
ｍ、溶出：８０％アセトニトリル／水）で精製し、配列
表の配列番号１で表される標記化合物を得た。収量２．
１ｍｇ（収率４５．２％）。標記化合物の理化学的性質
を示す。 比旋光度：〔α〕D 20 −２５４．３°（ｃ １．０、
メタノール）。ＵＶλmax MeOH（Ｅ1cm １％）：２５８
（３．５）、２６４（２．５）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４
５０，２９７０，１７５０，１６４０，１４１５ｃ
ｍ-1。呈色反応：５０％硫酸、過マンガン酸カリウムに
陽性、ニンヒドリン、塩化第２鉄に陰性。
L-ＭｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍ
ｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ
−ＯＨ（５．０ｍｇ、４．３μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ
（１．５μｌ、８．６μｍｏｌ）を塩化メチレン（２．
１５ｍｌ）に溶解し、これをＰｙＢｒｏＰ（１０．０ｍ
ｇ、２１．５μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５μｌ、８．
６μｍｏｌ）の塩化メチレン（２．１５ｍｌ）溶液に室
温で２時間かけて滴下し、更に室温で１５時間かくはん
した。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸
水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー
（カラム：ＹＭＣＡ−３２３ＯＤＳ、１０×２５０ｍ
ｍ、溶出：８０％アセトニトリル／水）で精製し、配列
表の配列番号１で表される標記化合物を得た。収量２．
１ｍｇ（収率４５．２％）。標記化合物の理化学的性質
を示す。 比旋光度：〔α〕D 20 −２５４．３°（ｃ １．０、
メタノール）。ＵＶλmax MeOH（Ｅ1cm １％）：２５８
（３．５）、２６４（２．５）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４
５０，２９７０，１７５０，１６４０，１４１５ｃ
ｍ-1。呈色反応：５０％硫酸、過マンガン酸カリウムに
陽性、ニンヒドリン、塩化第２鉄に陰性。
【００７３】
【００７４】ｂ）２−ブロモ−３−メトキシ−３−メチ
ルブタン酸 ２−アセトキシマーキュリー−３−メトキシ−３−メチ
ルブタン酸（５４ｇ、０．１８ｍｏｌ）を臭化カリウム
（３６ｇ、０．３ｍｏｌ）水溶液（２００ｍｌ）に溶解
し、氷冷下かくはんしながら光照射下、臭素（３２ｇ、
０．２ｍｏｌ）と臭化カリウム（３６ｇ、０．３ｍｏ
ｌ）水溶液（６０ｍｌ）を臭素の色が残るまで１時間で
滴下した。更に、１時間室温でかくはんし、少量の飽和
亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、これをエーテルで
洗浄した。これに４７％臭化水素水溶液（３０ｍｌ）を
加え、エーテル（４００ｍｌ）で抽出、抽出物を飽和食
塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
し、標記化合物の粗精製物を得た。収量２７．３ｇ（収
率６４．７％、３−メチル−２−ブテン酸から）。
ルブタン酸 ２−アセトキシマーキュリー−３−メトキシ−３−メチ
ルブタン酸（５４ｇ、０．１８ｍｏｌ）を臭化カリウム
（３６ｇ、０．３ｍｏｌ）水溶液（２００ｍｌ）に溶解
し、氷冷下かくはんしながら光照射下、臭素（３２ｇ、
０．２ｍｏｌ）と臭化カリウム（３６ｇ、０．３ｍｏ
ｌ）水溶液（６０ｍｌ）を臭素の色が残るまで１時間で
滴下した。更に、１時間室温でかくはんし、少量の飽和
亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、これをエーテルで
洗浄した。これに４７％臭化水素水溶液（３０ｍｌ）を
加え、エーテル（４００ｍｌ）で抽出、抽出物を飽和食
塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
し、標記化合物の粗精製物を得た。収量２７．３ｇ（収
率６４．７％、３−メチル−２−ブテン酸から）。
【００７５】ｃ）DL−β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリ
ン（DL−βＨＯＭｅＶａｌ） ２−ブロモ−３−メトキシ−３−メチルブタン酸（２
７．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を４０％メチルアミン水溶
液（３４．０ｇ、１．１ｍｏｌ／水５１ｍｌ）に溶解
し、６０℃で３時間かくはんし、更に１００℃で３時間
かくはんした。これに水を加え、減圧濃縮し、油状粗精
製物（３６ｇ）を得た。これに４７％臭化水素水溶液
（８０ｍｌ）を加え、１００℃で６時間かくはんした。
減圧濃縮後、氷冷下水酸化ナトリウムで中和し、これを
１５００ｍｌの水に希釈した。これを電気透析装置（Ｍ
ＩＣＲＯ ＡＣＩＬＹＺＥＲ Ｇ３、旭化成社製）によ
り脱塩後、イオン交換カラムクロマトグラフィー（ダウ
エックス５０Ｗ、５０％アンモニア水により溶出）で精
製した。溶出物を減圧濃縮後、メタノール−水より結晶
化して、標記化合物を得た。収量４．８ｇ（収率２８．
３％：２−ブロモ−３−メトキシ−３−メチルブタン酸
粗精製物から）。
ン（DL−βＨＯＭｅＶａｌ） ２−ブロモ−３−メトキシ−３−メチルブタン酸（２
７．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を４０％メチルアミン水溶
液（３４．０ｇ、１．１ｍｏｌ／水５１ｍｌ）に溶解
し、６０℃で３時間かくはんし、更に１００℃で３時間
かくはんした。これに水を加え、減圧濃縮し、油状粗精
製物（３６ｇ）を得た。これに４７％臭化水素水溶液
（８０ｍｌ）を加え、１００℃で６時間かくはんした。
減圧濃縮後、氷冷下水酸化ナトリウムで中和し、これを
１５００ｍｌの水に希釈した。これを電気透析装置（Ｍ
ＩＣＲＯ ＡＣＩＬＹＺＥＲ Ｇ３、旭化成社製）によ
り脱塩後、イオン交換カラムクロマトグラフィー（ダウ
エックス５０Ｗ、５０％アンモニア水により溶出）で精
製した。溶出物を減圧濃縮後、メタノール−水より結晶
化して、標記化合物を得た。収量４．８ｇ（収率２８．
３％：２−ブロモ−３−メトキシ−３−メチルブタン酸
粗精製物から）。
【００７６】実施例３ （２Ｒ）−ヒドロキシ−（３
Ｒ）−メチルペンタン酸フェナシルエステル（D-Ｈｍｐ
−ＯＰａｃ）の合成 ａ）（２Ｒ）−ヒドロキシ−（３Ｒ）−メチルペンタン
酸（D-Ｈｍｐ−ＯＨ） Ｈ−D-Ｉｌｅ−ＯＨ（３．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）
を１Ｎ塩酸（２２．９ｍｌ）−水（９１．ｍｌ）−酢酸
（４５．８ｍｌ）の混合液に溶解し、これに氷冷下亜硝
酸ナトリウム（１６．１ｇ、０．２３ｍｏｌ）水溶液
（２７．６ｍｌ）を３０分間で滴下し、氷冷下２０分間
かくはん後、室温で１５時間かくはんした。減圧濃縮
後、１Ｎ塩酸を加え、減圧濃縮し、更に水を加え、再度
減圧濃縮した。エーテルで抽出し、抽出物を飽和食塩水
で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
標記化合物を得た。収量２．５２ｇ（収率８３．２
％）。
Ｒ）−メチルペンタン酸フェナシルエステル（D-Ｈｍｐ
−ＯＰａｃ）の合成 ａ）（２Ｒ）−ヒドロキシ−（３Ｒ）−メチルペンタン
酸（D-Ｈｍｐ−ＯＨ） Ｈ−D-Ｉｌｅ−ＯＨ（３．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）
を１Ｎ塩酸（２２．９ｍｌ）−水（９１．ｍｌ）−酢酸
（４５．８ｍｌ）の混合液に溶解し、これに氷冷下亜硝
酸ナトリウム（１６．１ｇ、０．２３ｍｏｌ）水溶液
（２７．６ｍｌ）を３０分間で滴下し、氷冷下２０分間
かくはん後、室温で１５時間かくはんした。減圧濃縮
後、１Ｎ塩酸を加え、減圧濃縮し、更に水を加え、再度
減圧濃縮した。エーテルで抽出し、抽出物を飽和食塩水
で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
標記化合物を得た。収量２．５２ｇ（収率８３．２
％）。
【００７７】ｂ）D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃ Ｈ−D-Ｈｍｐ−ＯＨ（１．０７ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）
の酢酸エチル（１６ｍｌ）溶液に臭化フェナシル（１．
７７ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下トリエ
チルアミン（１．２４ｍｌ、８．９０ｍｍｏｌ）を加
え、氷冷下１時間、更に室温で１５時間かくはんした。
これを蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル８０ｇ、トルエン−酢酸エチル３０：１
により溶出）で精製し、標記化合物を得た。収量１．５
２ｇ（収率７５．２％）。
の酢酸エチル（１６ｍｌ）溶液に臭化フェナシル（１．
７７ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下トリエ
チルアミン（１．２４ｍｌ、８．９０ｍｍｏｌ）を加
え、氷冷下１時間、更に室温で１５時間かくはんした。
これを蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル８０ｇ、トルエン−酢酸エチル３０：１
により溶出）で精製し、標記化合物を得た。収量１．５
２ｇ（収率７５．２％）。
【００７８】実施例４ シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶ
ａｌ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａ
ｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合物１
９）の合成 ａ）Ｂｏｃ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム（６６０ｍ
ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をヘキサンで２回洗浄後、ＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）を加えた。これに氷冷下、Ｂｏｃ− L-Ｔｈ
ｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（１．５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、５分間かくはん後、更
にヨウ化メチル（２．５０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１２時間かくはんした。氷冷下、水を加えた
後、２Ｎ−塩酸でｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。収量１．０９
ｇ（収率６７．６％）。
ａｌ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａ
ｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合物１
９）の合成 ａ）Ｂｏｃ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム（６６０ｍ
ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をヘキサンで２回洗浄後、ＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）を加えた。これに氷冷下、Ｂｏｃ− L-Ｔｈ
ｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（１．５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、５分間かくはん後、更
にヨウ化メチル（２．５０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１２時間かくはんした。氷冷下、水を加えた
後、２Ｎ−塩酸でｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。収量１．０９
ｇ（収率６７．６％）。
【００７９】ｂ）Ｂｏｃ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-
Ｈｍｐ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（６４７ｍｇ、
２．００ｍｍｏｌ）、D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃ（５４８ｍ
ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、４−ピロリジノピリジン（８
８．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、ＤＣＣ（４５４ｍｇ、２．２０
ｍｍｏｌ）を加え、５℃で１時間かくはんした。酢酸エ
チルを加え、生じた沈殿をろ別し、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル７０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル６：１、
４：１により溶出）で精製し、標記化合物を得た。収量
８７１ｍｇ（収率７８．６％）。
Ｈｍｐ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（６４７ｍｇ、
２．００ｍｍｏｌ）、D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃ（５４８ｍ
ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、４−ピロリジノピリジン（８
８．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、ＤＣＣ（４５４ｍｇ、２．２０
ｍｍｏｌ）を加え、５℃で１時間かくはんした。酢酸エ
チルを加え、生じた沈殿をろ別し、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル７０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル６：１、
４：１により溶出）で精製し、標記化合物を得た。収量
８７１ｍｇ（収率７８．６％）。
【００８０】ｃ）ＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）
−D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃ
（５５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に４．０Ｎ塩化水素
／ジオキサン溶液（３０ｍｌ）を加え、室温に１時間放
置した。減圧濃縮後、冷エーテルで洗浄し、標記化合物
を得た。収量４９１ｍｇ（収率９９．８％）。
−D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃ
（５５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に４．０Ｎ塩化水素
／ジオキサン溶液（３０ｍｌ）を加え、室温に１時間放
置した。減圧濃縮後、冷エーテルで洗浄し、標記化合物
を得た。収量４９１ｍｇ（収率９９．８％）。
【００８１】ｄ）Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂ
ｚｌ）−D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃ ＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−ＯＰ
ａｃ（４９１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（３ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＤＩＥＡ（６１０μｌ、
３．５０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−ＯＨ・Ｈ2 Ｏ
（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（５
５９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下５時間か
くはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％ク
エン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ヘキサン−酢酸エ
チル３：１、２：１により溶出）で精製し、標記化合物
を得た。収量４３２ｍｇ（収率６４．６％）。
ｚｌ）−D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃ ＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−ＯＰ
ａｃ（４９１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（３ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＤＩＥＡ（６１０μｌ、
３．５０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−ＯＨ・Ｈ2 Ｏ
（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（５
５９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下５時間か
くはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％ク
エン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ヘキサン−酢酸エ
チル３：１、２：１により溶出）で精製し、標記化合物
を得た。収量４３２ｍｇ（収率６４．６％）。
【００８２】ｅ）Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂ
ｚｌ）−D-Ｈｍｐ−ＯＨ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ
−ＯＰａｃ（１７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を９０％
酢酸水溶液（１５．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、超音波
かくはんしながら亜鉛末（３．００ｇ、４５．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、氷冷下５時間超音波かくはんした。不溶物
をろ去後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１０
％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６ｇ、クロロ
ホルム−酢酸１００：２により溶出）で精製し、標記化
合物を得た。収量１２５ｍｇ（収率８５．７％）。
ｚｌ）−D-Ｈｍｐ−ＯＨ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ
−ＯＰａｃ（１７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を９０％
酢酸水溶液（１５．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、超音波
かくはんしながら亜鉛末（３．００ｇ、４５．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、氷冷下５時間超音波かくはんした。不溶物
をろ去後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、１０
％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６ｇ、クロロ
ホルム−酢酸１００：２により溶出）で精製し、標記化
合物を得た。収量１２５ｍｇ（収率８５．７％）。
【００８３】ｆ）Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂ
ｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰ
ｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ
−ＯＨ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（１．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、前出配列番号７で表
されるＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰ
ｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍ
ｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）を加え、更にＤＩＥＡ（１２６μｌ、０．７２ｍｍ
ｏｌ）を加え、氷冷下２時間かくはんし、更に室温で１
２時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、
１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル７ｇ、ヘキサン−
酢酸エチル２：３により溶出）で精製し、配列表の配列
番号１３で表される標記化合物を得た。収量１１４ｍｇ
（収率５２．８％）。
ｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰ
ｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ
−ＯＨ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（１．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、前出配列番号７で表
されるＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰ
ｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍ
ｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）を加え、更にＤＩＥＡ（１２６μｌ、０．７２ｍｍ
ｏｌ）を加え、氷冷下２時間かくはんし、更に室温で１
２時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、
１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル７ｇ、ヘキサン−
酢酸エチル２：３により溶出）で精製し、配列表の配列
番号１３で表される標記化合物を得た。収量１１４ｍｇ
（収率５２．８％）。
【００８４】ｇ）ＨＣｌ・Ｈ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ
（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-Ｍ
ｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ 前出配列番号１３で表されるＢｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-Ｍｅ
Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ
−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（６５ｍｇ、５
４．８ｍｍｏｌ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．０
ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分間放置
した。減圧濃縮後、エーテルを加え、氷冷下４．０Ｎ塩
化水素／ジオキサン溶液（２０．６μｌ、８２．２μｍ
ｏｌ）を加え、室温に３０分間放置した。析出した結晶
をエーテルで洗浄し、配列表の配列番号１４で表される
標記化合物を得た。収量５２．９ｍｇ（収率８６．０
％）。
（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-Ｍ
ｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ 前出配列番号１３で表されるＢｏｃ−L-Ｌｅｕ−L-Ｍｅ
Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ
−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（６５ｍｇ、５
４．８ｍｍｏｌ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．０
ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分間放置
した。減圧濃縮後、エーテルを加え、氷冷下４．０Ｎ塩
化水素／ジオキサン溶液（２０．６μｌ、８２．２μｍ
ｏｌ）を加え、室温に３０分間放置した。析出した結晶
をエーテルで洗浄し、配列表の配列番号１４で表される
標記化合物を得た。収量５２．９ｍｇ（収率８６．０
％）。
【００８５】ｈ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−
L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（３２．０ｍ
ｇ、９３．０μｍｏｌ）、前出配列番号１４で表される
ＨＣｌ・Ｈ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈ
ｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒ
ｏ−ＯＰａｃ（６４．０ｍｇ、５７．０μｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（５００μｌ）に溶解し、氷冷下、ＨＯＯＢｔ（１
１．５ｍｇ、８５．１μｍｏｌ）を加え、更に水溶性カ
ルボジイミド（１３．２μｌ、８５．１μｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（３００μｌ）溶液を加え、氷冷下２時間かくはん
した。酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和
食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル２ｇ、ヘキサン−酢酸エチル２：１により溶出）
で精製し、配列表の配列番号１５で表される標記化合物
を得た。収量２４．１ｍｇ（収率２９．９％）。
L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＨ（３２．０ｍ
ｇ、９３．０μｍｏｌ）、前出配列番号１４で表される
ＨＣｌ・Ｈ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈ
ｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒ
ｏ−ＯＰａｃ（６４．０ｍｇ、５７．０μｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（５００μｌ）に溶解し、氷冷下、ＨＯＯＢｔ（１
１．５ｍｇ、８５．１μｍｏｌ）を加え、更に水溶性カ
ルボジイミド（１３．２μｌ、８５．１μｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（３００μｌ）溶液を加え、氷冷下２時間かくはん
した。酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和
食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル２ｇ、ヘキサン−酢酸エチル２：１により溶出）
で精製し、配列表の配列番号１５で表される標記化合物
を得た。収量２４．１ｍｇ（収率２９．９％）。
【００８６】ｉ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−
L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ 前出配列番号１５で表されるＢｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍ
ｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ
−ＯＰａｃ（２４．１ｍｇ、１７．１μｍｏｌ）を９０
％酢酸水溶液（７ｍｌ）に溶解し、氷冷下、亜鉛末（７
００ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間超
音波かくはんした。不溶物をろ去後、減圧濃縮後、１０
％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、配列表の配列番号１６で表される標記化合
物を得た。収量２２．３ｍｇ（収率１００％）。
L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ 前出配列番号１５で表されるＢｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍ
ｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ
−ＯＰａｃ（２４．１ｍｇ、１７．１μｍｏｌ）を９０
％酢酸水溶液（７ｍｌ）に溶解し、氷冷下、亜鉛末（７
００ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間超
音波かくはんした。不溶物をろ去後、減圧濃縮後、１０
％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、配列表の配列番号１６で表される標記化合
物を得た。収量２２．３ｍｇ（収率１００％）。
【００８７】ｊ）ＨＣｌ・Ｈ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａ
ｌ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-
ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ 前出配列番号１６で表されるＢｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍ
ｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ
−ＯＨ（２２．３ｍｇ、１７．１μｍｏｌ）に氷冷下、
トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を
加え、氷冷下３０分間放置した。減圧濃縮後、エーテル
を加え、氷冷下４．０Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液
（６．４μｌ、２５．７μｍｏｌ）を加え、氷冷下３０
分間放置した。析出した結晶をエーテルで洗浄し、配列
表の配列番号１７で表される標記化合物を得た。収量２
０．０ｍｇ（収率９４．２％）。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２７０ＭＨｚ）：δ
８．８７，８．７９，８．４６，８．０２，７．８５
（計４Ｈ，ＮＨ），７．３７〜７．１０（１５Ｈ，芳香
族Ｈ），５．４５〜４．１０（１１Ｈ），３．２１，
３．００，２．９０，２．７９（計１２Ｈ，ＮＣ
Ｈ3 ），０．９５〜０．６２（ＣＨ3 ）他。
ｌ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-
ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ 前出配列番号１６で表されるＢｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍ
ｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ
−ＯＨ（２２．３ｍｇ、１７．１μｍｏｌ）に氷冷下、
トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を
加え、氷冷下３０分間放置した。減圧濃縮後、エーテル
を加え、氷冷下４．０Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液
（６．４μｌ、２５．７μｍｏｌ）を加え、氷冷下３０
分間放置した。析出した結晶をエーテルで洗浄し、配列
表の配列番号１７で表される標記化合物を得た。収量２
０．０ｍｇ（収率９４．２％）。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２７０ＭＨｚ）：δ
８．８７，８．７９，８．４６，８．０２，７．８５
（計４Ｈ，ＮＨ），７．３７〜７．１０（１５Ｈ，芳香
族Ｈ），５．４５〜４．１０（１１Ｈ），３．２１，
３．００，２．９０，２．７９（計１２Ｈ，ＮＣ
Ｈ3 ），０．９５〜０．６２（ＣＨ3 ）他。
【００８８】ｋ）シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−
L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ） 前出配列番号１７で表されるＨＣｌ・Ｈ−L-ａＩｌｅ−
L-ＭｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-
Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐ
ｒｏ−ＯＨ（１７．０ｍｇ、１３．８μｍｏｌ）、ＤＩ
ＥＡ（４．８μｌ、２７．６μｍｏｌ）を塩化メチレン
（７ｍｌ）に溶解し、これをＰｙＢｒｏＰ（３２．２ｍ
ｇ、６９．０μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２．０μｌ、６
９．０μｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍｌ）溶液に氷冷
下６．５時間かけて滴下し、更に氷冷下２時間かくはん
した。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸
水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣を調製用シリカゲル薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール１９：１により
展開、抽出）で精製し、配列表の配列番号１８で表され
る標記化合物を得た。収量２．５ｍｇ（収率１５．３
％）。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）：δ ８．８
８，７．９５，７．５２（計３Ｈ，ＮＨ），７．３６〜
７．１１，６．４９（計１５Ｈ，芳香族Ｈ），５．７
８，５．６２，５．２３〜３．５０（計９Ｈ），４．５
６（２Ｈ，ＯＣＨ2Ｐｈ* ），３．２８，３．２３，
３．１４，２．７６，２．６３（計１２Ｈ，ＮＣ
Ｈ3 ），１．０２〜０．７１（ＣＨ3 ）他。 * Ｐ
ｈ：フェニル（phenyl)基。
L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍｐ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ） 前出配列番号１７で表されるＨＣｌ・Ｈ−L-ａＩｌｅ−
L-ＭｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-
Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐ
ｒｏ−ＯＨ（１７．０ｍｇ、１３．８μｍｏｌ）、ＤＩ
ＥＡ（４．８μｌ、２７．６μｍｏｌ）を塩化メチレン
（７ｍｌ）に溶解し、これをＰｙＢｒｏＰ（３２．２ｍ
ｇ、６９．０μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２．０μｌ、６
９．０μｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍｌ）溶液に氷冷
下６．５時間かけて滴下し、更に氷冷下２時間かくはん
した。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸
水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣を調製用シリカゲル薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール１９：１により
展開、抽出）で精製し、配列表の配列番号１８で表され
る標記化合物を得た。収量２．５ｍｇ（収率１５．３
％）。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）：δ ８．８
８，７．９５，７．５２（計３Ｈ，ＮＨ），７．３６〜
７．１１，６．４９（計１５Ｈ，芳香族Ｈ），５．７
８，５．６２，５．２３〜３．５０（計９Ｈ），４．５
６（２Ｈ，ＯＣＨ2Ｐｈ* ），３．２８，３．２３，
３．１４，２．７６，２．６３（計１２Ｈ，ＮＣ
Ｈ3 ），１．０２〜０．７１（ＣＨ3 ）他。 * Ｐ
ｈ：フェニル（phenyl)基。
【００８９】ｌ）シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−
L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-
Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合物１９） 前出配列番号１８で表されるシクロ（L-ａＩｌｅ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍ
ｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒ
ｏ）（１．８ｍｇ、１．５３μｍｏｌ）の酢酸エチル
（３０ｍｌ）溶液にパラジウム−黒（１０ｍｇ）を加
え、室温で水素ガスを３時間吹き込み、更に５時間吹き
込んだ。触媒をろ去後、減圧濃縮し、残渣を調製用シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール１９：１により展開、抽出）で精製し、配列表の配
列番号１９で表される標記化合物を得た。収量１．１ｍ
ｇ（収率６６．３％）。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）：δ ８．８
９，７．９５，７．４８（計３Ｈ，ＮＨ），７．３７〜
７．１２，６．５６（計１０Ｈ，芳香族Ｈ），５．７
８，５．７１，５．３１〜３．４９（計９Ｈ），３．３
１，３．１７，２．６１，２．５０（計１２Ｈ，ＮＣＨ
3 ），０．９８〜０．７０（ＣＨ3 ）他。
L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-
Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合物１９） 前出配列番号１８で表されるシクロ（L-ａＩｌｅ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｌｅｕ−L-ＭｅＴｈｒ（Ｂｚｌ）−D-Ｈｍ
ｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒ
ｏ）（１．８ｍｇ、１．５３μｍｏｌ）の酢酸エチル
（３０ｍｌ）溶液にパラジウム−黒（１０ｍｇ）を加
え、室温で水素ガスを３時間吹き込み、更に５時間吹き
込んだ。触媒をろ去後、減圧濃縮し、残渣を調製用シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール１９：１により展開、抽出）で精製し、配列表の配
列番号１９で表される標記化合物を得た。収量１．１ｍ
ｇ（収率６６．３％）。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）：δ ８．８
９，７．９５，７．４８（計３Ｈ，ＮＨ），７．３７〜
７．１２，６．５６（計１０Ｈ，芳香族Ｈ），５．７
８，５．７１，５．３１〜３．４９（計９Ｈ），３．３
１，３．１７，２．６１，２．５０（計１２Ｈ，ＮＣＨ
3 ），０．９８〜０．７０（ＣＨ3 ）他。
【００９０】実施例５ シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶ
ａｌ−L-Ｌｅｕ−D-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合
物２０）の合成 実施例１．ｍ）においてＢｏｃ−L-Ｌｅｕ−DL−βＨＯ
ＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃによりＢｏｃ−L-Ｌｅ
ｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃを分離す
る際に、Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−D-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈ
ｍｐ−ＯＰａｃも同時に単離した。これを用いて以下実
施例１と同様の操作を行い、標記化合物を得た。収量
３．９ｍｇ。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）：δ ８．７
３，８．７０，７．８７，７．８０（計３Ｈ，ＮＨ），
７．２２〜７．０７，６．５０（計１０Ｈ，芳香族
Ｈ），５．５９，５．３２，５．２４，５．１６，５．
１２，４．８５，４．４３，４．１５，３．７５〜３．
４２（計１２Ｈ），３．２５〜２．４３（計１２Ｈ，Ｎ
ＣＨ3 ），０．９８〜０．６３（ＣＨ3 ）他。
ａｌ−L-Ｌｅｕ−D-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合
物２０）の合成 実施例１．ｍ）においてＢｏｃ−L-Ｌｅｕ−DL−βＨＯ
ＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃによりＢｏｃ−L-Ｌｅ
ｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−ＯＰａｃを分離す
る際に、Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−D-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈ
ｍｐ−ＯＰａｃも同時に単離した。これを用いて以下実
施例１と同様の操作を行い、標記化合物を得た。収量
３．９ｍｇ。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）：δ ８．７
３，８．７０，７．８７，７．８０（計３Ｈ，ＮＨ），
７．２２〜７．０７，６．５０（計１０Ｈ，芳香族
Ｈ），５．５９，５．３２，５．２４，５．１６，５．
１２，４．８５，４．４３，４．１５，３．７５〜３．
４２（計１２Ｈ），３．２５〜２．４３（計１２Ｈ，Ｎ
ＣＨ3 ），０．９８〜０．６３（ＣＨ3 ）他。
【００９１】実施例６ シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶ
ａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−D-Ｐｒｏ）（化合
物２１）の合成 Ｂｏｃ−L-Ｐｒｏ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−D-Ｐｒｏ−
ＯＨを用いて実施例１と同様の操作を行い、標記化合物
を得た。収量２．１ｍｇ。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）：δ ８．６
０，８．５７，７．９０，７．７４（計３Ｈ，ＮＨ），
７．３９〜７．１４，６．７６（計１０Ｈ，芳香族
Ｈ），５．７８，５．３１，５．１６〜４．８１，３．
７４〜３．４５（計１２Ｈ），３．４０，３．３９，
３．３０，３．２５，２．８２，２．５７（計１２Ｈ，
ＮＣＨ3 ），１．００〜０．７１（ＣＨ3 ）他。
ａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−D-Ｐｒｏ）（化合
物２１）の合成 Ｂｏｃ−L-Ｐｒｏ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−D-Ｐｒｏ−
ＯＨを用いて実施例１と同様の操作を行い、標記化合物
を得た。収量２．１ｍｇ。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）：δ ８．６
０，８．５７，７．９０，７．７４（計３Ｈ，ＮＨ），
７．３９〜７．１４，６．７６（計１０Ｈ，芳香族
Ｈ），５．７８，５．３１，５．１６〜４．８１，３．
７４〜３．４５（計１２Ｈ），３．４０，３．３９，
３．３０，３．２５，２．８２，２．５７（計１２Ｈ，
ＮＣＨ3 ），１．００〜０．７１（ＣＨ3 ）他。
【００９２】実施例７ シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶ
ａｌ−L-ａＩｌｅ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-
ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化
合物２４）の合成 Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−L-ａＩｌｅ
−ＯＨを用いて、Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−
ＯＨを合成した。これを用いて、以下実施例１と同様の
操作を行い、配列表の配列番号２０で表される標記化合
物を得た。収量２．５ｍｇ。 〔α〕D 20 −２４７．５°（ｃ ０．０５，メタノー
ル）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，２９６０，１７５
０，１６４５，１４１０ｃｍ-1。
ａｌ−L-ａＩｌｅ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-
ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化
合物２４）の合成 Ｂｏｃ−L-Ｌｅｕ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−L-ａＩｌｅ
−ＯＨを用いて、Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−
ＯＨを合成した。これを用いて、以下実施例１と同様の
操作を行い、配列表の配列番号２０で表される標記化合
物を得た。収量２．５ｍｇ。 〔α〕D 20 −２４７．５°（ｃ ０．０５，メタノー
ル）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，２９６０，１７５
０，１６４５，１４１０ｃｍ-1。
【００９３】実施例８ シクロ（L-ＧｌｕＯＲ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-
ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）
（Ｒ：Ｂｚｌ）（化合物２６）の合成 ａ）Ｂｏｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-ＭｅＶａｌ−Ｏ
Ｐａｃ Ｂｏｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（１．８ｇ、５．
２５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＰａｃ
（１．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢｒｏＰ
（２．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０
ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＤＩＥＡ（２．４４ｍｌ、１
４．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下２時間、更に室温で１
２時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、
１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、トルエ
ン−酢酸エチル５：１により溶出）で精製し、標記化合
物を得た。収量１．９８ｇ（収率９９．５％）。
Ｖａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-
ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）
（Ｒ：Ｂｚｌ）（化合物２６）の合成 ａ）Ｂｏｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-ＭｅＶａｌ−Ｏ
Ｐａｃ Ｂｏｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（１．８ｇ、５．
２５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ・Ｈ−L-ＭｅＶａｌ−ＯＰａｃ
（１．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢｒｏＰ
（２．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０
ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＤＩＥＡ（２．４４ｍｌ、１
４．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下２時間、更に室温で１
２時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、
１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、トルエ
ン−酢酸エチル５：１により溶出）で精製し、標記化合
物を得た。収量１．９８ｇ（収率９９．５％）。
【００９４】ｂ）Ｂｏｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-Ｍ
ｅＶａｌ−ＯＨ Ｂｏｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-ＭｅＶａｌ−ＯＰａ
ｃ（２．５４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を９０％酢酸水溶
液（２２４ｍｌ）に溶解し、氷冷下、亜鉛末（１４．６
ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１．５時間超音波
かくはんした。不溶物をろ去後、減圧濃縮し、これに１
０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、
飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄し、減圧濃縮し、標記
化合物を得た。収量２．０ｇ（収率９６．２％）。
ｅＶａｌ−ＯＨ Ｂｏｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-ＭｅＶａｌ−ＯＰａ
ｃ（２．５４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を９０％酢酸水溶
液（２２４ｍｌ）に溶解し、氷冷下、亜鉛末（１４．６
ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１．５時間超音波
かくはんした。不溶物をろ去後、減圧濃縮し、これに１
０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、
飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄し、減圧濃縮し、標記
化合物を得た。収量２．０ｇ（収率９６．２％）。
【００９５】以下、実施例１と同様の操作を行い、以下
に示す収量、収率で配列表の配列番号２１〜２４で表さ
れるそれぞれの化合物を得た。 ｃ）Ｂｏｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-ＭｅＶａｌ−L-
Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ
−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ７６．
０ｍｇ（９１．９％） ｄ）Ｂｏｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-ＭｅＶａｌ−L-
Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ
−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ ３７．７
ｍｇ（７４％） ｅ）ＨＣｌ・Ｈ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-ＭｅＶａｌ
−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶ
ａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ３０．
８ｍｇ（９７．８％）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２７０ＭＨｚ）：δ
８．８８，８．６７，８．４２，８．２１，７．６１
（計４Ｈ，ＮＨ），７．３７〜７．１５（１５Ｈ，芳香
族Ｈ），５．４３〜３．８３（１２Ｈ），３．２７，
３．０１，２．８８，２．７９（計１２Ｈ，ＮＣ
Ｈ3 ），０．９６〜０．７１（ＣＨ3 ）他。 ｆ）シクロ〔L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-ＭｅＶａｌ−L-
Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ
−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ〕（化合物２６）
１．０５ｍｇ（５．３％）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）：δ ９．１
０，８．６２，８．０２，７．５１（計３Ｈ，ＮＨ），
７．３８〜７．０５（１５Ｈ，芳香族Ｈ），５．８０〜
３．８７（１２Ｈ），３．３０，３．１６，３．１３，
２．６４，２．５１（計１２Ｈ，ＮＣＨ3 ），０．９８
〜０．７３（ＣＨ3 ）他。
に示す収量、収率で配列表の配列番号２１〜２４で表さ
れるそれぞれの化合物を得た。 ｃ）Ｂｏｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-ＭｅＶａｌ−L-
Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ
−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ７６．
０ｍｇ（９１．９％） ｄ）Ｂｏｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-ＭｅＶａｌ−L-
Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ
−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ ３７．７
ｍｇ（７４％） ｅ）ＨＣｌ・Ｈ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-ＭｅＶａｌ
−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶ
ａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ３０．
８ｍｇ（９７．８％）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２７０ＭＨｚ）：δ
８．８８，８．６７，８．４２，８．２１，７．６１
（計４Ｈ，ＮＨ），７．３７〜７．１５（１５Ｈ，芳香
族Ｈ），５．４３〜３．８３（１２Ｈ），３．２７，
３．０１，２．８８，２．７９（計１２Ｈ，ＮＣ
Ｈ3 ），０．９６〜０．７１（ＣＨ3 ）他。 ｆ）シクロ〔L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−L-ＭｅＶａｌ−L-
Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ
−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ〕（化合物２６）
１．０５ｍｇ（５．３％）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）：δ ９．１
０，８．６２，８．０２，７．５１（計３Ｈ，ＮＨ），
７．３８〜７．０５（１５Ｈ，芳香族Ｈ），５．８０〜
３．８７（１２Ｈ），３．３０，３．１６，３．１３，
２．６４，２．５１（計１２Ｈ，ＮＣＨ3 ），０．９８
〜０．７３（ＣＨ3 ）他。
【００９６】実施例９ シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭ
ｅＮｖａ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−
L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）
（Ｒ：Ｂｚｌ）（化合物２７）の合成 ａ）Ｂｏｃ−L-５−ヒドロキシノルバリン（Ｂｏｃ−L-
ＨＯＮｖａ−ＯＨ） 水素化アルミニウムリチウム（１．２３ｇ、３２．５ｍ
ｍｏｌ）のエーテル（１８ｍｌ）懸濁液に、氷冷下Ｂｏ
ｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（６．０ｇ、１７．８
ｍｍｏｌ）のエーテル（１８ｍｌ）溶液を室温で３０分
間かけて滴下し、室温で３０分間かくはん後、更に３．
５時間加熱還流した。氷冷後、１０％クエン酸水溶液を
３０分間かけて滴下し、不溶物をハイフロスーパーセル
でろ去した。ろ液のエーテル層、及び水層の酢酸エチル
抽出液を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、クロロホルム−メ
タノール−酢酸９５：５：３により溶出）で精製し、標
記化合物を得た。収量２．５６ｇ（収率６１．８％）。
ｅＮｖａ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−
L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）
（Ｒ：Ｂｚｌ）（化合物２７）の合成 ａ）Ｂｏｃ−L-５−ヒドロキシノルバリン（Ｂｏｃ−L-
ＨＯＮｖａ−ＯＨ） 水素化アルミニウムリチウム（１．２３ｇ、３２．５ｍ
ｍｏｌ）のエーテル（１８ｍｌ）懸濁液に、氷冷下Ｂｏ
ｃ−L-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（６．０ｇ、１７．８
ｍｍｏｌ）のエーテル（１８ｍｌ）溶液を室温で３０分
間かけて滴下し、室温で３０分間かくはん後、更に３．
５時間加熱還流した。氷冷後、１０％クエン酸水溶液を
３０分間かけて滴下し、不溶物をハイフロスーパーセル
でろ去した。ろ液のエーテル層、及び水層の酢酸エチル
抽出液を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、クロロホルム−メ
タノール−酢酸９５：５：３により溶出）で精製し、標
記化合物を得た。収量２．５６ｇ（収率６１．８％）。
【００９７】ｂ）Ｂｏｃ−L-５−ベンジルオキシノルバ
リン〔Ｂｏｃ−L-ＲＯＮｖａ−ＯＨ（Ｒ：Ｂｚｌ）〕 Ｂｏｃ−L-ＨＯＮｖａ−ＯＨ（５００ｍｇ、２．１４ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナ
トリウム（１２４ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、発
泡がおさまった後、臭化ベンジル（３３０μｌ、２．７
８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下４．５時間かくはんした。
減圧濃縮後、１０％クエン酸水溶液でｐＨ４に調整、酢
酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を得
た。収量３４０．８ｍｇ（収率４９．２％）。
リン〔Ｂｏｃ−L-ＲＯＮｖａ−ＯＨ（Ｒ：Ｂｚｌ）〕 Ｂｏｃ−L-ＨＯＮｖａ−ＯＨ（５００ｍｇ、２．１４ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナ
トリウム（１２４ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、発
泡がおさまった後、臭化ベンジル（３３０μｌ、２．７
８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下４．５時間かくはんした。
減圧濃縮後、１０％クエン酸水溶液でｐＨ４に調整、酢
酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を得
た。収量３４０．８ｍｇ（収率４９．２％）。
【００９８】ｃ）Ｂｏｃ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−ＯＨ
（Ｒ：Ｂｚｌ） Ｂｏｃ−L-ＲＯＮｖａ−ＯＨ（Ｒ：Ｂｚｌ）（７７．３
ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１１９
μｌ、１．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、氷冷下、水
素化ナトリウム（１７．２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）
を加え、氷冷下３０分間かくはんし、更に室温で４時間
かくはんした。これを調製用シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール１９：１で展開、
抽出）で精製し、標記化合物を得た。収量４５．１ｍｇ
（収率５５．９％）。
（Ｒ：Ｂｚｌ） Ｂｏｃ−L-ＲＯＮｖａ−ＯＨ（Ｒ：Ｂｚｌ）（７７．３
ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１１９
μｌ、１．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、氷冷下、水
素化ナトリウム（１７．２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）
を加え、氷冷下３０分間かくはんし、更に室温で４時間
かくはんした。これを調製用シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール１９：１で展開、
抽出）で精製し、標記化合物を得た。収量４５．１ｍｇ
（収率５５．９％）。
【００９９】ｄ）Ｂｏｃ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−ＯＰａｃ
（Ｒ：Ｂｚｌ） Ｂｏｃ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−ＯＨ（Ｒ：Ｂｚｌ）（９
６．１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、臭化フェナシル（６２．５ｍｇ、
０．３１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３．６
μｌ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下４０分間か
くはんし、更に室温で４．５時間かくはんした。酢酸エ
チルを加えた後、飽和食塩水、１０％クエン酸水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を調
製用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ベンゼン−酢
酸エチル３：１で展開、酢酸エチルで溶出）で精製し、
標記化合物を得た。収量８４．１ｍｇ（収率６４．７
％）。
（Ｒ：Ｂｚｌ） Ｂｏｃ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−ＯＨ（Ｒ：Ｂｚｌ）（９
６．１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、臭化フェナシル（６２．５ｍｇ、
０．３１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３．６
μｌ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下４０分間か
くはんし、更に室温で４．５時間かくはんした。酢酸エ
チルを加えた後、飽和食塩水、１０％クエン酸水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を調
製用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ベンゼン−酢
酸エチル３：１で展開、酢酸エチルで溶出）で精製し、
標記化合物を得た。収量８４．１ｍｇ（収率６４．７
％）。
【０１００】ｅ）ＨＣｌ・ＨL-ＲＯＭｅＮｖａ−ＯＰａ
ｃ（Ｒ：Ｂｚｌ） Ｂｏｃ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−ＯＰａｃ（Ｒ：Ｂｚｌ）
（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に５．５Ｎ塩化水
素／ジオキサン溶液（６４０μｌ、３．５１ｍｍｏｌ）
を加え、室温に４５分間放置した。減圧濃縮後、エーテ
ルを加え、１時間氷冷し、析出した結晶をろ取し、冷エ
ーテルで洗浄し、標記化合物を得た。収量６１．４ｍｇ
（収率８７．０％）。
ｃ（Ｒ：Ｂｚｌ） Ｂｏｃ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−ＯＰａｃ（Ｒ：Ｂｚｌ）
（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に５．５Ｎ塩化水
素／ジオキサン溶液（６４０μｌ、３．５１ｍｍｏｌ）
を加え、室温に４５分間放置した。減圧濃縮後、エーテ
ルを加え、１時間氷冷し、析出した結晶をろ取し、冷エ
ーテルで洗浄し、標記化合物を得た。収量６１．４ｍｇ
（収率８７．０％）。
【０１０１】ｆ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖ
ａ−ＯＰａｃ（Ｒ：Ｂｚｌ） Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−ＯＨ（４８．６ｍｇ、０．２１０
ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ・Ｈ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−ＯＰａｃ
（Ｒ：Ｂｚｌ）（５５．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）
及びＰｙＢｒｏＰ（９８．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（３００μｌ）溶液に、氷冷下、Ｄ
ＩＥＡ（９７．６μｌ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、
氷冷下１５時間かくはんした。酢酸エチルを加えた後、
１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を調製用シリカゲル
薄層クロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル５：１
で展開、酢酸エチルで溶出）で精製し、標記化合物を得
た。収量６６．８ｍｇ（収率８３．９％）。
ａ−ＯＰａｃ（Ｒ：Ｂｚｌ） Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−ＯＨ（４８．６ｍｇ、０．２１０
ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ・Ｈ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−ＯＰａｃ
（Ｒ：Ｂｚｌ）（５５．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）
及びＰｙＢｒｏＰ（９８．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（３００μｌ）溶液に、氷冷下、Ｄ
ＩＥＡ（９７．６μｌ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、
氷冷下１５時間かくはんした。酢酸エチルを加えた後、
１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を調製用シリカゲル
薄層クロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル５：１
で展開、酢酸エチルで溶出）で精製し、標記化合物を得
た。収量６６．８ｍｇ（収率８３．９％）。
【０１０２】ｇ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖ
ａ−ＯＨ（Ｒ：Ｂｚｌ） Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−ＯＰａｃ
（Ｒ：Ｂｚｌ）（６０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）
を９０％酢酸水溶液（５．３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
亜鉛末（３４５ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷
下、５分間かくはんし、更に室温で１．５時間かくはん
した。不溶物をろ去後、減圧濃縮し、これに１０％クエ
ン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残
渣を調製用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール−酢酸９５：５：３で展開、溶出）
で精製し、標記化合物を得た。収量４８．０ｍｇ（収率
１００％）。
ａ−ＯＨ（Ｒ：Ｂｚｌ） Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−ＯＰａｃ
（Ｒ：Ｂｚｌ）（６０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）
を９０％酢酸水溶液（５．３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
亜鉛末（３４５ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷
下、５分間かくはんし、更に室温で１．５時間かくはん
した。不溶物をろ去後、減圧濃縮し、これに１０％クエ
ン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残
渣を調製用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール−酢酸９５：５：３で展開、溶出）
で精製し、標記化合物を得た。収量４８．０ｍｇ（収率
１００％）。
【０１０３】以下、実施例１と同様の操作を行い、以下
に示す収量、収率で配列表の配列番号２５〜２８で表さ
れるそれぞれの化合物を得た。 ｈ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−L-Ｌｅｕ
−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐ
ｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（Ｒ：Ｂｚ
ｌ） ２６．２ｍｇ（５０．０％） ｉ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−L-Ｌｅｕ
−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐ
ｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｒ：Ｂｚｌ）
２４．４ｍｇ（９３．８％） ｊ）ＨＣｌ・Ｈ−L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−L-Ｌ
ｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−
L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｒ：Ｂｚ
ｌ） ２１．１ｍｇ（９３．０％）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２７０ＭＨｚ）：δ
８．２７，８．０３，７．７３（計４Ｈ，ＮＨ），７．
３５〜７．１３（１５Ｈ，芳香族Ｈ），５．４４〜４．
１１（９Ｈ），４．４５（２Ｈ，ＯＣＨ2 Ｐｈ），３．
２６，２．９６，２．８９，２．８８，２．７９（計１
２Ｈ，ＮＣＨ3 ），１．０６〜０．７１（ＣＨ3 ）他。 ｋ）シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−L-Ｌｅｕ
−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐ
ｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（Ｒ：Ｂｚｌ）（化合
物２７） ４．０９ｍｇ（３４％）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）：δ ８．８
５，８．７２，７．９０（計３Ｈ，ＮＨ），７．４０〜
７．０４，６．４５（計１５Ｈ，芳香族Ｈ），５．７
３，５．６７，５．２４〜３．６７（計９Ｈ），４．４
６（２Ｈ，ＯＣＨ2Ｐｈ），４．２１（１Ｈ，ＯＨ），
３．２９，３．２６，３．１２，２．６１，２．４８
（計１２Ｈ，ＮＣＨ3 ），０．９７〜０．６６（Ｃ
Ｈ3 ）他。
に示す収量、収率で配列表の配列番号２５〜２８で表さ
れるそれぞれの化合物を得た。 ｈ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−L-Ｌｅｕ
−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐ
ｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（Ｒ：Ｂｚ
ｌ） ２６．２ｍｇ（５０．０％） ｉ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−L-Ｌｅｕ
−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐ
ｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｒ：Ｂｚｌ）
２４．４ｍｇ（９３．８％） ｊ）ＨＣｌ・Ｈ−L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−L-Ｌ
ｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−
L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｒ：Ｂｚ
ｌ） ２１．１ｍｇ（９３．０％）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２７０ＭＨｚ）：δ
８．２７，８．０３，７．７３（計４Ｈ，ＮＨ），７．
３５〜７．１３（１５Ｈ，芳香族Ｈ），５．４４〜４．
１１（９Ｈ），４．４５（２Ｈ，ＯＣＨ2 Ｐｈ），３．
２６，２．９６，２．８９，２．８８，２．７９（計１
２Ｈ，ＮＣＨ3 ），１．０６〜０．７１（ＣＨ3 ）他。 ｋ）シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−L-Ｌｅｕ
−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐ
ｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（Ｒ：Ｂｚｌ）（化合
物２７） ４．０９ｍｇ（３４％）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）：δ ８．８
５，８．７２，７．９０（計３Ｈ，ＮＨ），７．４０〜
７．０４，６．４５（計１５Ｈ，芳香族Ｈ），５．７
３，５．６７，５．２４〜３．６７（計９Ｈ），４．４
６（２Ｈ，ＯＣＨ2Ｐｈ），４．２１（１Ｈ，ＯＨ），
３．２９，３．２６，３．１２，２．６１，２．４８
（計１２Ｈ，ＮＣＨ3 ），０．９７〜０．６６（Ｃ
Ｈ3 ）他。
【０１０４】実施例１０ シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＨＯ
ＭｅＮｖａ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ
−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）
（化合物２８）の合成 実施例９において得られた前出配列番号２８で表される
シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−L-Ｌｅｕ−L-
βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ
−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（Ｒ：Ｂｚｌ）（化合物２
７）（３．０ｍｇ、２．４６μｍｏｌ）のメタノール
（２０ｍｌ）溶液にパラジウム−黒（３０ｍｇ）を加
え、室温で水素ガスを３時間吹き込んだ。触媒をろ去
後、減圧濃縮し、配列表の配列番号２９で表される標記
化合物を得た。収量２．４ｍｇ（収率８７．３％）。
ＭｅＮｖａ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ
−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）
（化合物２８）の合成 実施例９において得られた前出配列番号２８で表される
シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＲＯＭｅＮｖａ−L-Ｌｅｕ−L-
βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ
−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（Ｒ：Ｂｚｌ）（化合物２
７）（３．０ｍｇ、２．４６μｍｏｌ）のメタノール
（２０ｍｌ）溶液にパラジウム−黒（３０ｍｇ）を加
え、室温で水素ガスを３時間吹き込んだ。触媒をろ去
後、減圧濃縮し、配列表の配列番号２９で表される標記
化合物を得た。収量２．４ｍｇ（収率８７．３％）。
【０１０５】実施例１１ シクロ（L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍ
ｂ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合物
２９）の合成 ａ）（２Ｓ）−ヒドロキシ−（３Ｓ）−メチルブタン酸
（L-Ｈｍｂ−ＯＨ） Ｈ−L-Ｖａｌ−ＯＨ（２．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１
Ｎ塩酸（２０ｍｌ）−水（８０ｍｌ）−酢酸（４０ｍ
ｌ）の混合液に溶解し、これに氷冷下亜硝酸ナトリウム
（１４ｇ、０．２ｍｏｌ）水溶液（２４．１ｍｌ）を３
０分間で滴下し、氷冷下２０分間かくはん後、室温で１
５時間かくはんした。減圧濃縮後、１Ｎ塩酸を加え、減
圧濃縮し、更に水を加え、再度減圧濃縮した。エーテル
で抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。収量
１．９５ｇ（収率８２．７％）。
ｂ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合物
２９）の合成 ａ）（２Ｓ）−ヒドロキシ−（３Ｓ）−メチルブタン酸
（L-Ｈｍｂ−ＯＨ） Ｈ−L-Ｖａｌ−ＯＨ（２．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１
Ｎ塩酸（２０ｍｌ）−水（８０ｍｌ）−酢酸（４０ｍ
ｌ）の混合液に溶解し、これに氷冷下亜硝酸ナトリウム
（１４ｇ、０．２ｍｏｌ）水溶液（２４．１ｍｌ）を３
０分間で滴下し、氷冷下２０分間かくはん後、室温で１
５時間かくはんした。減圧濃縮後、１Ｎ塩酸を加え、減
圧濃縮し、更に水を加え、再度減圧濃縮した。エーテル
で抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。収量
１．９５ｇ（収率８２．７％）。
【０１０６】ｂ）L-Ｈｍｂ−ＯＰａｃ Ｈ−L-Ｈｍｂ−ＯＨ（７４３ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）
の酢酸エチル（１２ｍｌ）溶液に臭化フェナシル（１．
３８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下トリエ
チルアミン（９．６２μｌ、６．９３ｍｍｏｌ）を加
え、氷冷下１時間、更に室温で１５時間かくはんした。
これを蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル５０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル４：１によ
り溶出）で精製し、標記化合物を得た。収量１．１９ｇ
（収率８０．０％）。
の酢酸エチル（１２ｍｌ）溶液に臭化フェナシル（１．
３８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下トリエ
チルアミン（９．６２μｌ、６．９３ｍｍｏｌ）を加
え、氷冷下１時間、更に室温で１５時間かくはんした。
これを蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル５０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル４：１によ
り溶出）で精製し、標記化合物を得た。収量１．１９ｇ
（収率８０．０％）。
【０１０７】ｃ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍｂ−ＯＰ
ａｃL- Ｈｍｂ−ＯＰａｃ（６１２ｍｇ、２．５９ｍｍｏ
ｌ）、Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−ＯＨ（６５９ｍｇ、２．８
５ｍｍｏｌ）、４−ピロリジノピリジン（１２６ｍｇ、
０．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、ＤＣＣ（５８７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、
５℃で２０時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチル
を加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、ヘキ
サン−酢酸エチル４：１により溶出）で精製し、標記化
合物を得た。収量９６０ｍｇ（収率８２．４％）。
ａｃL- Ｈｍｂ−ＯＰａｃ（６１２ｍｇ、２．５９ｍｍｏ
ｌ）、Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−ＯＨ（６５９ｍｇ、２．８
５ｍｍｏｌ）、４−ピロリジノピリジン（１２６ｍｇ、
０．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、ＤＣＣ（５８７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、
５℃で２０時間かくはんした。減圧濃縮後、酢酸エチル
を加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、ヘキ
サン−酢酸エチル４：１により溶出）で精製し、標記化
合物を得た。収量９６０ｍｇ（収率８２．４％）。
【０１０８】ｄ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍｂ−ＯＨ Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍｂ−ＯＰａｃ（８０８ｍ
ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を９０％酢酸水溶液（１００ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、超音波かくはんしながら亜鉛末
（２．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下７．
５時間超音波かくはんした。不溶物をろ去し、減圧濃縮
後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、残渣をヘキサンより結晶化し、ヘキサンで洗浄
し、標記化合物を得た。収量４７９ｍｇ（収率８０．４
％）。
ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を９０％酢酸水溶液（１００ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、超音波かくはんしながら亜鉛末
（２．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下７．
５時間超音波かくはんした。不溶物をろ去し、減圧濃縮
後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、残渣をヘキサンより結晶化し、ヘキサンで洗浄
し、標記化合物を得た。収量４７９ｍｇ（収率８０．４
％）。
【０１０９】ｃ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍｂ−L-Ｌ
ｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−
L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍｂ−ＯＨ（２８．５ｍｇ、
８６μｍｏｌ）及び前出配列番号９で表されるＨＣｌ・
Ｈ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（６０．０ｍｇ、５７μｍｏｌ）の塩化メチレン（１．
０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＰｙＢｒｏＰ（３８．３ｍ
ｇ、８６μｍｏｌ）を加え、更にＤＩＥＡ（３９．７μ
ｌ、２２８μｍｏｌ）を加え、氷冷下４時間かくはんし
た。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水
溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、残渣を調製用シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル１：２で展開、酢酸エチ
ルで溶出）で精製し、配列表の配列番号３０で表される
標記化合物を得た。収量４９．０ｍｇ（収率６４．５
％）。
ｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−
L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍｂ−ＯＨ（２８．５ｍｇ、
８６μｍｏｌ）及び前出配列番号９で表されるＨＣｌ・
Ｈ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＰａｃ
（６０．０ｍｇ、５７μｍｏｌ）の塩化メチレン（１．
０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＰｙＢｒｏＰ（３８．３ｍ
ｇ、８６μｍｏｌ）を加え、更にＤＩＥＡ（３９．７μ
ｌ、２２８μｍｏｌ）を加え、氷冷下４時間かくはんし
た。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水
溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、残渣を調製用シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル１：２で展開、酢酸エチ
ルで溶出）で精製し、配列表の配列番号３０で表される
標記化合物を得た。収量４９．０ｍｇ（収率６４．５
％）。
【０１１０】以下、実施例１と同様の操作を行い、以下
に示す収量、収率で配列表の配列番号３１〜３３で表さ
れるそれぞれの化合物を得た。 ｆ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍｂ−L-Ｌｅｕ−L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-
ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ ４４．６ｍｇ（１００
％） ｇ）ＨＣｌ・Ｈ−L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍｂ−L-Ｌｅｕ−L-
βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ
−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ ３６．３ｍｇ（８
５．９％）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２７０ＭＨｚ）：δ
８．８８，８．４５，８．３２，７．６４（計４Ｈ，Ｎ
Ｈ），７．３４〜６．９７（１０Ｈ，芳香族Ｈ），５．
４５〜４．０３（８Ｈ），３．２６，２．８９，２．８
８，２．７９（計９Ｈ，ＮＣＨ3 ），１．０６〜０．６
５（ＣＨ3 ）他。 ｈ）シクロ（L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍｂ−L-Ｌｅｕ−L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-
ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合物２９） ３．０ｍｇ
（２７．２％）
に示す収量、収率で配列表の配列番号３１〜３３で表さ
れるそれぞれの化合物を得た。 ｆ）Ｂｏｃ−L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍｂ−L-Ｌｅｕ−L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-
ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ ４４．６ｍｇ（１００
％） ｇ）ＨＣｌ・Ｈ−L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍｂ−L-Ｌｅｕ−L-
βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ
−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ−ＯＨ ３６．３ｍｇ（８
５．９％）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２７０ＭＨｚ）：δ
８．８８，８．４５，８．３２，７．６４（計４Ｈ，Ｎ
Ｈ），７．３４〜６．９７（１０Ｈ，芳香族Ｈ），５．
４５〜４．０３（８Ｈ），３．２６，２．８９，２．８
８，２．７９（計９Ｈ，ＮＣＨ3 ），１．０６〜０．６
５（ＣＨ3 ）他。 ｈ）シクロ（L-ａＩｌｅ−L-Ｈｍｂ−L-Ｌｅｕ−L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-
ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合物２９） ３．０ｍｇ
（２７．２％）
【０１１１】実施例１２ シクロ（L-ａＩｌｅ−L-Ｍｅ
Ｖａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−(2R,3S)-Ｈｍ
ｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒ
ｏ）（化合物１８）、シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅａＩ
ｌｅ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合
物２２）、シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＬｅｕ−L-Ｌｅ
ｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-
Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合物２３）、シ
クロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−L-ａＩｌｅ−L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-
ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合物２４）の発酵法による
調製 Aureobasidium pullulans Ｎｏ．Ｒ１０６（ＦＥＲＭ
ＢＰ−１９３８）を液体培地〔ディフコイーストニトロ
ゲンベース０．６７％（ｗ／ｖ）、グルコース２％（ｗ
／ｖ）〕１００ｍｌを入れた５００ｍｌ容の三角フラス
コで２５℃、２日間振とうし、種培養液を得た。この種
培養液１０００ｍｌを１２０リットルの液体培地Ａ〔グ
ルコース２％、（ＮＨ4 ）2 ＳＯ4 ０．５％、ＫＨ2
ＰＯ4０．１５％、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．０５
％、ＣａＣｌ2 ０．０１％、ＮａＣｌ ０．０１％
（以上の濃度はすべてｗ／ｖ）、ＦｅＣｌ3 ０．５μ
ｇ／ｍｌ、ＺｎＳＯ4 ０．５μｇ／ｍｌ〕を入れた２
００リットル容ジャーファーメンターに接種し、２５
℃、９０時間通気かくはん培養（通気量１００リットル
／ｍｉｎ、かくはん：１９０ｒｐｍ）を行った。そし
て、この培養液に液体培地Ｂ（上記液体培地Ａの１０倍
濃度）１０リットルを加え、更に２５℃で９０時間通気
かくはん培養（上記と同一条件）を行った。
Ｖａｌ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−(2R,3S)-Ｈｍ
ｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒ
ｏ）（化合物１８）、シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅａＩ
ｌｅ−L-Ｌｅｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-Ｍ
ｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合
物２２）、シクロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＬｅｕ−L-Ｌｅ
ｕ−L-βＨＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-
Ｐｈｅ−L-ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合物２３）、シ
クロ（L-ａＩｌｅ−L-ＭｅＶａｌ−L-ａＩｌｅ−L-βＨ
ＯＭｅＶａｌ−D-Ｈｍｐ−L-ＭｅＶａｌ−L-Ｐｈｅ−L-
ＭｅＰｈｅ−L-Ｐｒｏ）（化合物２４）の発酵法による
調製 Aureobasidium pullulans Ｎｏ．Ｒ１０６（ＦＥＲＭ
ＢＰ−１９３８）を液体培地〔ディフコイーストニトロ
ゲンベース０．６７％（ｗ／ｖ）、グルコース２％（ｗ
／ｖ）〕１００ｍｌを入れた５００ｍｌ容の三角フラス
コで２５℃、２日間振とうし、種培養液を得た。この種
培養液１０００ｍｌを１２０リットルの液体培地Ａ〔グ
ルコース２％、（ＮＨ4 ）2 ＳＯ4 ０．５％、ＫＨ2
ＰＯ4０．１５％、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．０５
％、ＣａＣｌ2 ０．０１％、ＮａＣｌ ０．０１％
（以上の濃度はすべてｗ／ｖ）、ＦｅＣｌ3 ０．５μ
ｇ／ｍｌ、ＺｎＳＯ4 ０．５μｇ／ｍｌ〕を入れた２
００リットル容ジャーファーメンターに接種し、２５
℃、９０時間通気かくはん培養（通気量１００リットル
／ｍｉｎ、かくはん：１９０ｒｐｍ）を行った。そし
て、この培養液に液体培地Ｂ（上記液体培地Ａの１０倍
濃度）１０リットルを加え、更に２５℃で９０時間通気
かくはん培養（上記と同一条件）を行った。
【０１１２】このようにして得た培養液にエタノール１
２６リットルを加え、充分混合して抽出操作を行った。
抽出液をあらかじめ５０％エタノールで平衡化したＨＰ
−４０（三菱化成社製）カラム（７．５ｃｍφ×１２０
ｃｍ）に付し、５０％エタノール３０リットルで洗浄
後、９５％エタノール３３リットルで溶出し活性画分を
得た。このエタノール溶出液をエタノール濃度が４０％
になるよう希釈し、あらかじめ４０％エタノールで平衡
化したＯＤＳ（綜研化学社製、ＯＤＳ−Ｗタイプ、７４
／１５０μｍ）カラム（４．５ｃｍφ×６０ｃｍ）にか
け、４０％エタノールで洗浄後、６０％エタノールで溶
出した。化合物１８、２２、２３、２４を含む溶出画分
を減圧濃縮、乾固後、残渣をアセトニトリルに溶解し、
分取用高速液体クロマトグラフィー〔カラム：カプセル
パックＣ18（資生堂製）、１ｃｍφ×２５ｃｍ、移動
相：６７％アセトニトリル−水、３ｍｌ／ｍｉｎ、検
出：ＵＶ２３０ｎｍ〕にかけた。それぞれの化合物のピ
ーク（２４：５０分、１８：５２分、２３：５４分、２
２：５９分）を集め、減圧濃縮し、白色粉末として、配
列表の配列番号３４で表される標記化合物１８を２５ｍ
ｇ、配列表の配列番号３５で表される標記化合物２２を
１５ｍｇ、配列表の配列番号３６で表される標記化合物
２３を３０ｍｇ、及び前出配列番号２０で表される標記
化合物２４を２０ｍｇ得た。
２６リットルを加え、充分混合して抽出操作を行った。
抽出液をあらかじめ５０％エタノールで平衡化したＨＰ
−４０（三菱化成社製）カラム（７．５ｃｍφ×１２０
ｃｍ）に付し、５０％エタノール３０リットルで洗浄
後、９５％エタノール３３リットルで溶出し活性画分を
得た。このエタノール溶出液をエタノール濃度が４０％
になるよう希釈し、あらかじめ４０％エタノールで平衡
化したＯＤＳ（綜研化学社製、ＯＤＳ−Ｗタイプ、７４
／１５０μｍ）カラム（４．５ｃｍφ×６０ｃｍ）にか
け、４０％エタノールで洗浄後、６０％エタノールで溶
出した。化合物１８、２２、２３、２４を含む溶出画分
を減圧濃縮、乾固後、残渣をアセトニトリルに溶解し、
分取用高速液体クロマトグラフィー〔カラム：カプセル
パックＣ18（資生堂製）、１ｃｍφ×２５ｃｍ、移動
相：６７％アセトニトリル−水、３ｍｌ／ｍｉｎ、検
出：ＵＶ２３０ｎｍ〕にかけた。それぞれの化合物のピ
ーク（２４：５０分、１８：５２分、２３：５４分、２
２：５９分）を集め、減圧濃縮し、白色粉末として、配
列表の配列番号３４で表される標記化合物１８を２５ｍ
ｇ、配列表の配列番号３５で表される標記化合物２２を
１５ｍｇ、配列表の配列番号３６で表される標記化合物
２３を３０ｍｇ、及び前出配列番号２０で表される標記
化合物２４を２０ｍｇ得た。
【０１１３】化合物１８、２２〜２４のそれぞれの理化
学的性質を示す。 １８：〔α〕D 20 −２３６．５°（ｃ ０．１２，メ
タノール）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，３３２０，２
９６０，１７４０，１６３０，１４１０ｃｍ-1。 ２２：〔α〕D 20 −２１３．３°（ｃ ０．０３，メ
タノール）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，２９６０，１
７５０，１６４０，１４１０ｃｍ-1。 ２３：〔α〕D 20 −１９１．４°（ｃ ０．０３５，
メタノール）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，２９６０，
１７５０，１６４０，１４１０ｃｍ-1。 ２４：〔α〕D 20 −２４７．５°（ｃ ０．０５，メ
タノール）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，２９６０，１
７５０，１６４０，１４１０ｃｍ-1。
学的性質を示す。 １８：〔α〕D 20 −２３６．５°（ｃ ０．１２，メ
タノール）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，３３２０，２
９６０，１７４０，１６３０，１４１０ｃｍ-1。 ２２：〔α〕D 20 −２１３．３°（ｃ ０．０３，メ
タノール）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，２９６０，１
７５０，１６４０，１４１０ｃｍ-1。 ２３：〔α〕D 20 −１９１．４°（ｃ ０．０３５，
メタノール）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，２９６０，
１７５０，１６４０，１４１０ｃｍ-1。 ２４：〔α〕D 20 −２４７．５°（ｃ ０．０５，メ
タノール）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，２９６０，１
７５０，１６４０，１４１０ｃｍ-1。
【０１１４】
【発明の効果】本発明により、抗真菌抗生物質として有
用な環状ペプチドの新たな製造方法が提供された。すな
わち、立体化学的に純粋な式（化１）の直鎖状ペプチド
が収率よく提供され、更に本化合物が効率よく（化２）
の環状ペプチドに変換されることが見出された。したが
って、微生物学的方法では他の類縁化合物を含有するオ
ーレオバシジンしか得られないが、本発明により純粋な
オーレオバシジンを提供することが可能となった。更
に、オーレオバシジンのアミノ酸変換を始めとする構造
変換が可能となり、臨床応用上、更に有用な新規環状ペ
プチドの製造法が提供された。
用な環状ペプチドの新たな製造方法が提供された。すな
わち、立体化学的に純粋な式（化１）の直鎖状ペプチド
が収率よく提供され、更に本化合物が効率よく（化２）
の環状ペプチドに変換されることが見出された。したが
って、微生物学的方法では他の類縁化合物を含有するオ
ーレオバシジンしか得られないが、本発明により純粋な
オーレオバシジンを提供することが可能となった。更
に、オーレオバシジンのアミノ酸変換を始めとする構造
変換が可能となり、臨床応用上、更に有用な新規環状ペ
プチドの製造法が提供された。
配列番号：1 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のVal はMeVal である。３番目のXa
a はＮ−メチルフェニルアラニン（N-methylphenylalan
ine;MePhe）である。５番目のXaa はaIleである。６番
目のVal はMeVal である。８番目のXaa はβ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルバリン（β-hydroxy-N-methylvaline;β
HOMeVal）であり、そのカルボキシル基は置換基として
２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（Ｒ）−メチルペンタン酸
[2(R)-hydroxy-3(R)-methylpentanoic acid;D-Hmp]をも
ち、エステル結合している（βHOMeVal-D -Hmp）。さら
にD -Hmpのカルボキシル基は１番目のアミノ酸と結合し
ている。 配列番号：2 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はMeVal であり、N-置換基と
してD -Hmpがペプチド結合している。３番目のXaa はMe
Phe である。５番目のXaa はaIleである。６番目のVal
はMeVal である。８番目のXaa はβHOMeVal である。 配列番号：3 配列の長さ：4 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のVal はMeVal である。３番目のXa
a はMePhe である。 配列番号：4 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のVal
はMeVal である。４番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであ
り、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合
している。５番目のVal はMeVal である。７番目のXaa
はMePhe である。 配列番号：5 配列の長さ：6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：２番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、
D -Hmpのカルボキシル基は３番目のアミノ酸と結合して
いる。３番目のVal はMeVal である。５番目のXaa はMe
Phe である。 配列番号：6 配列の長さ：4 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はMeVal であり、N-置換基と
してｔ−ブチルオキシカルボニル基（ｔ−butyloxycarb
onyl;Boc）を持つ（Boc-MeVal ）。３番目のXaa はMePh
e である。４番目のXaa はPro であり、フェナシル基
（Phenacyl;Pac）によってカルボキシル基が保護されて
いる（Pro-OPac）。 配列番号：7 配列の長さ：4 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はMeVal の塩酸塩である。３
番目のXaa はMePhe である。４番目のXaa はPro-OPacで
ある。 配列番号：8 配列の長さ：6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はLeu であり、N-置換基とし
てBoc を持つ（Boc-Leu）。２番目のXaa はβHOMeVal-
D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は３番目のアミ
ノ酸と結合している。３番目のVal はMeVal である。５
番目のXaa はMePhe である。６番目のXaa はPro-OPacで
ある。 配列番号：9 配列の長さ：6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はLeu の塩酸塩である。２番
目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキ
シル基は３番目のアミノ酸と結合している。３番目のVa
l はMeVal である。５番目のXaa はMePhe である。６番
目のXaa はPro-OPacである。 配列番号：10 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleであり、N-置換基とし
てBoc を持つ（Boc-aIle）。２番目のVal はMeVal であ
る。４番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpの
カルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合している。５
番目のVal はMeVal である。７番目のXaa はMePhe であ
る。８番目のXaa はPro-OPacである。 配列番号：11 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-aIleである。２番目の
Val はMeVal である。４番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmp
であり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸と
結合している。５番目のVal はMeVal である。７番目の
Xaa はMePhe である。 配列番号：12 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleの塩酸塩である。２番
目のVal はMeVal である。４番目のXaa はβHOMeVal-D
-Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ
酸と結合している。５番目のVal はMeVal である。７番
目のXaa はMePhe である。 配列番号：13 配列の長さ：6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-Leu である。２番目の
Xaa はＮ−メチルスレオニン（N-methylthreonine;MeTh
r ）であり、水酸基がベンジル基（Bzl ）、カルボキシ
ル基がD -Hmpで置換されており[MeThr（Bzl ）- D -Hm
p] 、D -Hmp のカルボキシル基は３番目のアミノ酸と
結合している。３番目のVal はMeVal である。５番目の
Xaa はMePhe である。６番目のXaa はPro-OPacである。 配列番号：14 配列の長さ：6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はLeu の塩酸塩である。２番
目のXaa はMeThr （Bzl ）- D -Hmpであり、D -Hmpのカ
ルボキシル基は３番目のアミノ酸と結合している。３番
目のVal はMeVal である。５番目のXaa はMePhe であ
る。６番目のXaa はPro-OPacである。 配列番号：15 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-aIleである。２番目の
Val はMeVal である。４番目のXaa はMeThr （Bzl ）-
D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミ
ノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal である。７
番目のXaa はMePhe である。８番目のXaa はPro-OPacで
ある。 配列番号：16 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-aIleである。２番目の
Val はMeVal である。４番目のXaa はMeThr （Bzl ）-
D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミ
ノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal である。７
番目のXaa はMePhe である。 配列番号：17 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleの塩酸塩である。２番
目のVal はMeVal である。４番目のXaa はMeThr （Bz
l）- D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目
のアミノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal であ
る。７番目のXaa はMePhe である。 配列番号：18 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のVal
はMeVal である。４番目のXaa はMeThr （Bzl ）- D -H
mpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸
と結合している。５番目のVal はMeVal である。７番目
のXaa はMePhe である。８番目のPro は１番目のアミノ
酸と結合している。 配列番号：19 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のVal
はMeVal である。４番目のXaa はカルボキシル基の置換
基としてD -Hmpを有するMeThr(MeThr-D-Hmp）であり、
D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合して
いる。５番目のVal はMeVal である。７番目のXaa はMe
Phe である。８番目のPro は１番目のアミノ酸と結合し
ている。 配列番号：20 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のVal
はMeVal である。３番目のXaa はaIleである。４番目の
Xaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル
基は５番目ののアミノ酸と結合している。５番目のVal
はMeVal である。７番目のXaa はMePhe である。８番目
のPro は１番目のアミノ酸と結合している。 配列番号：21 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はGlu であり、N-置換基とし
てBoc を持ち、γ−カルボキシル基がBzl で保護されて
いる[Boc-Glu(OBzl)] 。２番目のVal はMeVal である。
４番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカル
ボキシル基は５番目のアミノ酸と結合している。５番目
のVal はMeVal である。７番目のXaa はMePhe である。
８番目のXaa はPro-OPacである。 配列番号：22 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-Glu （OBzl）である。
２番目のVal はMeVal である。４番目のXaa はβHOMeVa
l-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のア
ミノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal である。
７番目のXaa はMePhe である。 配列番号：23 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はGlu の塩酸塩であり、γ−
カルボキシル基がBzl で保護されている[HCl・H-Glu(OB
zl）] 。２番目のVal はMeVal である。４番目のXaa は
βHOMeVal-D-Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５
番目のアミノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal
である。７番目のXaa はMePhe である。 配列番号：24 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はGlu であり、γ−カルボキ
シル基がBzl で保護されている[Glu（OBzl）] 。２番目
のVal はMeVal である。４番目のXaa はβHOMeVal-D -H
mpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸
と結合している。５番目のVal はMeVal である。７番目
のXaa はMePhe である。８番目のPro は１番目のアミノ
酸と結合している。 配列番号：25 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-aIle である。２番目
のXaa は５−アシルオキシ−Ｎ−メチルノルバリン（5
−acyloxy −N−methylnorvaline;ROMeNva ）であり、R
はBzl である。４番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであ
り、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合
している。５番目のVal はMeVal である。７番目のXaa
はMePhe である。８番目のXaa はPro-OPacである。 配列番号：26 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-aIleである。２番目の
Xaa はROMeNva であり、R はBzl である。４番目のXaa
はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は
５番目のアミノ酸と結合している。５番目のVal はMeVa
l である。７番目のXaa はMePhe である。 配列番号：27 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleの塩酸塩である。２番
目のXaa はROMeNva であり、R はBzl である。４番目の
Xaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル
基は５番目のアミノ酸と結合している。５番目のVal は
MeVal である。７番目のXaa はMePhe である。 配列番号：28 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のXaa
はROMeNva であり、R はBzl である。４番目のXaa はβ
HOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番
目のアミノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal で
ある。７番目のXaa はMePhe である。８番目のPro は１
番目のアミノ酸と結合している。 配列番号：29 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のXaa
は５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルノルバリン（5-hydroxy-
N-methylnorvaline;HOMeNva ）である。４番目のXaa は
βHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５
番目のアミノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal
である。７番目のXaa はMePhe である。８番目のPro は
１番目のアミノ酸と結合している。 配列番号：30 配列の長さ：7 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleであり、N-置換基とし
てBoc を持ち、さらにカルボキシル基の置換基として２
（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸[2(S)-hydrox
y-3-methylbutanoic acid; -Hmb]を持ちエステル結合し
ており、(Boc-aIle-L -Hmb)、L -Hmbのカルボキシル基
は２番目のアミノ酸と結合している。３番目のXaa はβ
HOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は４番
目のアミノ酸と結合している。４番目のVal はMeVal で
ある。６番目のXaa はMePhe である。７番目のXaa はPr
o-OPacである。 配列番号：31 配列の長さ：7 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa は(Boc-aIle-L -Hmb) であ
り、L -Hmbのカルボキシル基は２番目のアミノ酸と結合
している。３番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D
-Hmpのカルボキシル基は４番目のアミノ酸と結合してい
る。４番目のVal はMeVal である。６番目のXaa はMePh
e である。 配列番号：32 配列の長さ：7 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleの塩酸塩であり、カル
ボキシル基の置換基としてL -Hmbを持ち、L -Hmbのカル
ボキシル基は２番目のアミノ酸と結合している。３番目
のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシ
ル基は４番目のアミノ酸と結合している。４番目のVal
はMeVal である。６番目のXaa はMePhe である。 配列番号：33 配列の長さ：7 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleであり、カルボキシル
基の置換基としてL -Hmbを持ち、L- Hmb のカルボキシ
ル基は２番目のアミノ酸と結合している。３番目のXaa
はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は
４番目のアミノ酸と結合している。４番目のVal はMeVa
l である。６番目のXaa はMePhe である。７番目のPro
は１番目のアミノ酸と結合している。 配列番号：34 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のVal
はMeVal である。４番目のXaa はβHOMeVal であり、そ
のカルボキシル基は置換基として２（Ｒ）−ヒドロキシ
−３−（Ｓ）−メチルペンタン酸[2(R)-hydroxy-3(S)-m
ethylpentanoic acid;(2R,3S)-Hmp]をもち、エステル結
合している[βHOMeVal-(2R,3S)-Hmp]。さらに(2R,3S)-H
mp のカルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合してい
る。５番目のVal はMeVal である。７番目のXaa はMePh
e である。 配列番号：35 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のXaa
はＮ−メチルアロイソロイシン（N-methyl-allo-isoleu
cine;MeaIle ）である。４番目のXaa はβHOMeVal-D -H
mpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸
と結合している。５番目のVal はMeVal である。７番目
のXaa はMePhe である。８番目のPro は１番目のアミノ
酸と結合している。 配列番号：36 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のXaa
はＮ−メチルロイシン（N-methylleucine;MeLeu ）であ
る。４番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpの
カルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合している。５
番目のVal はMeVal である。７番目のXaa はMePhe であ
る。８番目のPro は１番目のアミノ酸と結合している。
a はＮ−メチルフェニルアラニン（N-methylphenylalan
ine;MePhe）である。５番目のXaa はaIleである。６番
目のVal はMeVal である。８番目のXaa はβ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルバリン（β-hydroxy-N-methylvaline;β
HOMeVal）であり、そのカルボキシル基は置換基として
２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（Ｒ）−メチルペンタン酸
[2(R)-hydroxy-3(R)-methylpentanoic acid;D-Hmp]をも
ち、エステル結合している（βHOMeVal-D -Hmp）。さら
にD -Hmpのカルボキシル基は１番目のアミノ酸と結合し
ている。 配列番号：2 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はMeVal であり、N-置換基と
してD -Hmpがペプチド結合している。３番目のXaa はMe
Phe である。５番目のXaa はaIleである。６番目のVal
はMeVal である。８番目のXaa はβHOMeVal である。 配列番号：3 配列の長さ：4 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のVal はMeVal である。３番目のXa
a はMePhe である。 配列番号：4 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のVal
はMeVal である。４番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであ
り、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合
している。５番目のVal はMeVal である。７番目のXaa
はMePhe である。 配列番号：5 配列の長さ：6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：２番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、
D -Hmpのカルボキシル基は３番目のアミノ酸と結合して
いる。３番目のVal はMeVal である。５番目のXaa はMe
Phe である。 配列番号：6 配列の長さ：4 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はMeVal であり、N-置換基と
してｔ−ブチルオキシカルボニル基（ｔ−butyloxycarb
onyl;Boc）を持つ（Boc-MeVal ）。３番目のXaa はMePh
e である。４番目のXaa はPro であり、フェナシル基
（Phenacyl;Pac）によってカルボキシル基が保護されて
いる（Pro-OPac）。 配列番号：7 配列の長さ：4 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はMeVal の塩酸塩である。３
番目のXaa はMePhe である。４番目のXaa はPro-OPacで
ある。 配列番号：8 配列の長さ：6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はLeu であり、N-置換基とし
てBoc を持つ（Boc-Leu）。２番目のXaa はβHOMeVal-
D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は３番目のアミ
ノ酸と結合している。３番目のVal はMeVal である。５
番目のXaa はMePhe である。６番目のXaa はPro-OPacで
ある。 配列番号：9 配列の長さ：6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はLeu の塩酸塩である。２番
目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキ
シル基は３番目のアミノ酸と結合している。３番目のVa
l はMeVal である。５番目のXaa はMePhe である。６番
目のXaa はPro-OPacである。 配列番号：10 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleであり、N-置換基とし
てBoc を持つ（Boc-aIle）。２番目のVal はMeVal であ
る。４番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpの
カルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合している。５
番目のVal はMeVal である。７番目のXaa はMePhe であ
る。８番目のXaa はPro-OPacである。 配列番号：11 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-aIleである。２番目の
Val はMeVal である。４番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmp
であり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸と
結合している。５番目のVal はMeVal である。７番目の
Xaa はMePhe である。 配列番号：12 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleの塩酸塩である。２番
目のVal はMeVal である。４番目のXaa はβHOMeVal-D
-Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ
酸と結合している。５番目のVal はMeVal である。７番
目のXaa はMePhe である。 配列番号：13 配列の長さ：6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-Leu である。２番目の
Xaa はＮ−メチルスレオニン（N-methylthreonine;MeTh
r ）であり、水酸基がベンジル基（Bzl ）、カルボキシ
ル基がD -Hmpで置換されており[MeThr（Bzl ）- D -Hm
p] 、D -Hmp のカルボキシル基は３番目のアミノ酸と
結合している。３番目のVal はMeVal である。５番目の
Xaa はMePhe である。６番目のXaa はPro-OPacである。 配列番号：14 配列の長さ：6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はLeu の塩酸塩である。２番
目のXaa はMeThr （Bzl ）- D -Hmpであり、D -Hmpのカ
ルボキシル基は３番目のアミノ酸と結合している。３番
目のVal はMeVal である。５番目のXaa はMePhe であ
る。６番目のXaa はPro-OPacである。 配列番号：15 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-aIleである。２番目の
Val はMeVal である。４番目のXaa はMeThr （Bzl ）-
D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミ
ノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal である。７
番目のXaa はMePhe である。８番目のXaa はPro-OPacで
ある。 配列番号：16 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-aIleである。２番目の
Val はMeVal である。４番目のXaa はMeThr （Bzl ）-
D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミ
ノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal である。７
番目のXaa はMePhe である。 配列番号：17 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleの塩酸塩である。２番
目のVal はMeVal である。４番目のXaa はMeThr （Bz
l）- D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目
のアミノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal であ
る。７番目のXaa はMePhe である。 配列番号：18 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のVal
はMeVal である。４番目のXaa はMeThr （Bzl ）- D -H
mpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸
と結合している。５番目のVal はMeVal である。７番目
のXaa はMePhe である。８番目のPro は１番目のアミノ
酸と結合している。 配列番号：19 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のVal
はMeVal である。４番目のXaa はカルボキシル基の置換
基としてD -Hmpを有するMeThr(MeThr-D-Hmp）であり、
D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合して
いる。５番目のVal はMeVal である。７番目のXaa はMe
Phe である。８番目のPro は１番目のアミノ酸と結合し
ている。 配列番号：20 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のVal
はMeVal である。３番目のXaa はaIleである。４番目の
Xaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル
基は５番目ののアミノ酸と結合している。５番目のVal
はMeVal である。７番目のXaa はMePhe である。８番目
のPro は１番目のアミノ酸と結合している。 配列番号：21 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はGlu であり、N-置換基とし
てBoc を持ち、γ−カルボキシル基がBzl で保護されて
いる[Boc-Glu(OBzl)] 。２番目のVal はMeVal である。
４番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカル
ボキシル基は５番目のアミノ酸と結合している。５番目
のVal はMeVal である。７番目のXaa はMePhe である。
８番目のXaa はPro-OPacである。 配列番号：22 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-Glu （OBzl）である。
２番目のVal はMeVal である。４番目のXaa はβHOMeVa
l-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のア
ミノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal である。
７番目のXaa はMePhe である。 配列番号：23 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はGlu の塩酸塩であり、γ−
カルボキシル基がBzl で保護されている[HCl・H-Glu(OB
zl）] 。２番目のVal はMeVal である。４番目のXaa は
βHOMeVal-D-Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５
番目のアミノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal
である。７番目のXaa はMePhe である。 配列番号：24 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はGlu であり、γ−カルボキ
シル基がBzl で保護されている[Glu（OBzl）] 。２番目
のVal はMeVal である。４番目のXaa はβHOMeVal-D -H
mpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸
と結合している。５番目のVal はMeVal である。７番目
のXaa はMePhe である。８番目のPro は１番目のアミノ
酸と結合している。 配列番号：25 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-aIle である。２番目
のXaa は５−アシルオキシ−Ｎ−メチルノルバリン（5
−acyloxy −N−methylnorvaline;ROMeNva ）であり、R
はBzl である。４番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであ
り、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合
している。５番目のVal はMeVal である。７番目のXaa
はMePhe である。８番目のXaa はPro-OPacである。 配列番号：26 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はBoc-aIleである。２番目の
Xaa はROMeNva であり、R はBzl である。４番目のXaa
はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は
５番目のアミノ酸と結合している。５番目のVal はMeVa
l である。７番目のXaa はMePhe である。 配列番号：27 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleの塩酸塩である。２番
目のXaa はROMeNva であり、R はBzl である。４番目の
Xaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル
基は５番目のアミノ酸と結合している。５番目のVal は
MeVal である。７番目のXaa はMePhe である。 配列番号：28 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のXaa
はROMeNva であり、R はBzl である。４番目のXaa はβ
HOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番
目のアミノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal で
ある。７番目のXaa はMePhe である。８番目のPro は１
番目のアミノ酸と結合している。 配列番号：29 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のXaa
は５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルノルバリン（5-hydroxy-
N-methylnorvaline;HOMeNva ）である。４番目のXaa は
βHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５
番目のアミノ酸と結合している。５番目のVal はMeVal
である。７番目のXaa はMePhe である。８番目のPro は
１番目のアミノ酸と結合している。 配列番号：30 配列の長さ：7 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleであり、N-置換基とし
てBoc を持ち、さらにカルボキシル基の置換基として２
（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸[2(S)-hydrox
y-3-methylbutanoic acid; -Hmb]を持ちエステル結合し
ており、(Boc-aIle-L -Hmb)、L -Hmbのカルボキシル基
は２番目のアミノ酸と結合している。３番目のXaa はβ
HOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は４番
目のアミノ酸と結合している。４番目のVal はMeVal で
ある。６番目のXaa はMePhe である。７番目のXaa はPr
o-OPacである。 配列番号：31 配列の長さ：7 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa は(Boc-aIle-L -Hmb) であ
り、L -Hmbのカルボキシル基は２番目のアミノ酸と結合
している。３番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D
-Hmpのカルボキシル基は４番目のアミノ酸と結合してい
る。４番目のVal はMeVal である。６番目のXaa はMePh
e である。 配列番号：32 配列の長さ：7 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleの塩酸塩であり、カル
ボキシル基の置換基としてL -Hmbを持ち、L -Hmbのカル
ボキシル基は２番目のアミノ酸と結合している。３番目
のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシ
ル基は４番目のアミノ酸と結合している。４番目のVal
はMeVal である。６番目のXaa はMePhe である。 配列番号：33 配列の長さ：7 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleであり、カルボキシル
基の置換基としてL -Hmbを持ち、L- Hmb のカルボキシ
ル基は２番目のアミノ酸と結合している。３番目のXaa
はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpのカルボキシル基は
４番目のアミノ酸と結合している。４番目のVal はMeVa
l である。６番目のXaa はMePhe である。７番目のPro
は１番目のアミノ酸と結合している。 配列番号：34 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のVal
はMeVal である。４番目のXaa はβHOMeVal であり、そ
のカルボキシル基は置換基として２（Ｒ）−ヒドロキシ
−３−（Ｓ）−メチルペンタン酸[2(R)-hydroxy-3(S)-m
ethylpentanoic acid;(2R,3S)-Hmp]をもち、エステル結
合している[βHOMeVal-(2R,3S)-Hmp]。さらに(2R,3S)-H
mp のカルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合してい
る。５番目のVal はMeVal である。７番目のXaa はMePh
e である。 配列番号：35 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のXaa
はＮ−メチルアロイソロイシン（N-methyl-allo-isoleu
cine;MeaIle ）である。４番目のXaa はβHOMeVal-D -H
mpであり、D -Hmpのカルボキシル基は５番目のアミノ酸
と結合している。５番目のVal はMeVal である。７番目
のXaa はMePhe である。８番目のPro は１番目のアミノ
酸と結合している。 配列番号：36 配列の長さ：8 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：１番目のXaa はaIleである。２番目のXaa
はＮ−メチルロイシン（N-methylleucine;MeLeu ）であ
る。４番目のXaa はβHOMeVal-D -Hmpであり、D -Hmpの
カルボキシル基は５番目のアミノ酸と結合している。５
番目のVal はMeVal である。７番目のXaa はMePhe であ
る。８番目のPro は１番目のアミノ酸と結合している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲見 薫 大阪府箕面市坊島３丁目12番36号 (72)発明者 芝 哲夫 大阪府豊中市服部本町１丁目２番28号中央 研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 下記式（化１）の配列： 【化１】 Ｘ６→Ｘ７→Ｘ８→Ｘ９→Ｘ１→Ｘ２→Ｘ３→Ｘ４→Ｘ５ 〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ７はＮ−メチル−α−ア
ミノ酸又はα−オキシ酸であり（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ
４、Ｘ７のうち少なくとも一つはα−オキシ酸であ
る）、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８はα−アミノ酸であり、Ｘ５は
環状アミノ酸であり、Ｘ９は水酸基で置換された、Ｎ−
メチル−α−アミノ酸若しくはα−オキシ酸である〕を
有するＯ−保護型、又は非保護型の直鎖状ペプチド、又
はその反応性誘導体を閉環させることを特徴とする下記
式（化２）で表される環状ペプチドの合成方法。 【化２】 〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、
Ｘ８、Ｘ９は上記と同一である。また、式中、点線は分
子内水素結合を表す〕 - 【請求項２】 請求項１記載の環状ペプチドの合成方法
において、式（化１）で表される化合物として、Ｘ１は
Ｈｍｐ、Ｈｍｂ、又はＤｈｍｐ（Ｈｍｐは２−ヒドロキ
シ−３−メチルペンタン酸、Ｈｍｂは２−ヒドロキシ−
３−メチルブタン酸、Ｄｈｍｐは２，４−ジヒドロキシ
−３−メチルペンタン酸を示す）であり、Ｘ２はＭｅＶ
ａｌであり、Ｘ３はＰｈｅ又はｏＦＰｈｅであり、Ｘ４
はＭｅＰｈｅ、ｏＦＭｅＰｈｅ、ＭｅＧｌｙ、ＭｅＴｙ
ｒ、βＨＯＭｅＰｈｅ又はβＲ1 ＯＭｅＰｈｅ〔但し、
Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アシル基であり、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯＯＲ2 （Ｒ2 は炭素数１〜４の低級アルキル
基である）、−ＮＨ2 又は−ＮＨ−Ｒ3 （Ｒ3 は炭素数
１〜４の低級アシル基である）で置換されていてもよ
い〕、Ｘ５はＰｒｏ、４Ｈｙｐ又はＳＰｒｏであり、Ｘ
６はａＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ又はＧ
ｌｕＯＲ4 （Ｒ4 はベンジル基又は炭素数１〜４のアル
キル基である）であり、Ｘ７はＭｅＶａｌ、ＭｅａＩｌ
ｅ、ＭｅＬｅｕ、Ｈｍｂ、ＨＯＭｅＮｖａ又はＲ5 ＯＭ
ｅＮｖａ（Ｒ5 はベンジル基又は炭素数１〜４のアシル
基である）であり、Ｘ８はＬｅｕ、Ｎｖａ又はａＩｌｅ
であり、Ｘ９はβＨＯＭｅＶａｌ、γＨＯＭｅＶａｌ又
はＭｅＴｈｒである、請求項１記載の直鎖状ペプチド、
又はその反応性誘導体を用いて閉環させることを特徴と
する請求項１記載の環状ペプチドの合成方法。 - 【請求項３】 下記式（化３）で表される環状ペプチ
ド。 【化３】 〔式中、Ｈｍｐは２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン
酸であり、Ｘ７はＭｅＶａｌ、ＭｅＬｅｕ又はＭｅａＩ
ｌｅであり、Ｘ８はＬｅｕ又はａＩｌｅであり、Ｘ９は
ＭｅＴｈｒ又はβＨＯＭｅＶａｌである。但し、Ｘ７が
ＭｅＶａｌのときは、Ｘ８がａＩｌｅで、かつＸ９がβ
ＨＯＭｅＶａｌであるか、あるいはＸ８がＬｅｕで、か
つＸ９がＭｅＴｈｒであり、また、Ｘ７がＭｅＬｅｕ又
はＭｅａＩｌｅのときは、Ｘ８がＬｅｕで、かつＸ９が
βＨＯＭｅＶａｌである。また、式中、点線は分子内水
素結合を表す〕
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30317792A JP3480848B2 (ja) | 1992-06-19 | 1992-10-16 | 環状ペプチドの合成方法 |
| ES93304515T ES2106969T3 (es) | 1992-06-19 | 1993-06-10 | Procedimiento para sintetizar depsipeptidos ciclicos. |
| DE69313556T DE69313556T2 (de) | 1992-06-19 | 1993-06-10 | Verfahren zur Herstellung von zyklischen Depsipeptiden |
| EP93304515A EP0581429B1 (en) | 1992-06-19 | 1993-06-10 | Process for synthesizing cyclic depsipeptides |
| US08/433,067 US5633345A (en) | 1992-06-19 | 1995-05-03 | Cyclic peptides |
| US08/450,539 US5633346A (en) | 1992-06-19 | 1995-05-25 | Process for systhesizing cyclic peptides |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18466192 | 1992-06-19 | ||
| JP4-184661 | 1992-06-19 | ||
| JP30317792A JP3480848B2 (ja) | 1992-06-19 | 1992-10-16 | 環状ペプチドの合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0665291A true JPH0665291A (ja) | 1994-03-08 |
| JP3480848B2 JP3480848B2 (ja) | 2003-12-22 |
Family
ID=26502624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30317792A Expired - Fee Related JP3480848B2 (ja) | 1992-06-19 | 1992-10-16 | 環状ペプチドの合成方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5633345A (ja) |
| EP (1) | EP0581429B1 (ja) |
| JP (1) | JP3480848B2 (ja) |
| DE (1) | DE69313556T2 (ja) |
| ES (1) | ES2106969T3 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018147A1 (fr) * | 1993-12-27 | 1995-07-06 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Aureobasidines |
| JP2008038010A (ja) * | 2006-08-04 | 2008-02-21 | Hitachi Chem Co Ltd | 擬似架橋型環状高分子 |
| KR101606757B1 (ko) * | 2015-04-09 | 2016-03-28 | 주식회사 쌍마산업 | 여과부재 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0644262B1 (en) * | 1993-05-24 | 2006-03-15 | Takara Bio Inc. | Gene coding for a protein regulating aureobasidin sensitivity |
| US5739104A (en) * | 1994-05-04 | 1998-04-14 | Schering Corporation | Anti-fungal agents |
| JPH10508852A (ja) * | 1994-11-15 | 1998-09-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | レトロアルドール反応操作のための方法 |
| JPH08322575A (ja) * | 1995-05-30 | 1996-12-10 | Takara Shuzo Co Ltd | プロモーター |
| US5629289A (en) * | 1995-07-25 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| ES2306766T3 (es) * | 2001-03-08 | 2008-11-16 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonistas de somatostatina. |
| EP2048155A1 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-15 | Humboldt-Universität zu Berlin | Method and means for the production of pharmaceutically active natural products |
| PL2694532T3 (pl) * | 2011-04-01 | 2021-08-23 | Aureogen Biosciences, Inc. | Pochodne aureobasidin i sposoby syntezy |
| US11066447B2 (en) | 2016-08-08 | 2021-07-20 | AueroGen Biosciences, Inc. | Aureobasidium derivatives and methods of synthesis |
| US11643438B2 (en) | 2018-07-20 | 2023-05-09 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Antimicrobial peptides and methods of use |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4102877A (en) * | 1976-07-28 | 1978-07-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclization of peptides |
| US4703034A (en) * | 1986-04-28 | 1987-10-27 | Merck & Co., Inc. | Novel cyclic tetrapeptide |
| US4798823A (en) * | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| EP0296123B1 (en) * | 1987-06-19 | 1994-08-31 | Sandoz Ag | Cyclic peptolides |
| GB2207678A (en) * | 1987-08-03 | 1989-02-08 | Merck & Co Inc | Novel immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs |
| US4914188A (en) * | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
| US5057493A (en) * | 1988-07-19 | 1991-10-15 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Novel antibiotics r106 |
| JP2782532B2 (ja) * | 1989-06-20 | 1998-08-06 | 旭光学工業株式会社 | 記録再生装置 |
| JPH0832723B2 (ja) * | 1989-07-10 | 1996-03-29 | 寳酒造株式会社 | 抗真菌性ペプチド |
| JPH0826071B2 (ja) * | 1989-07-11 | 1996-03-13 | 寶酒造株式会社 | 抗真菌抗生物質ｒ１０６誘導体 |
| DE3940876A1 (de) * | 1989-12-11 | 1991-06-13 | Bosch Siemens Hausgeraete | Antriebsvorrichtung in einem fluessigkeitsspendenden geraet, insbesondere in einem getraenkeautomaten |
| JP2639737B2 (ja) * | 1990-01-23 | 1997-08-13 | 寳酒造株式会社 | 新規ｒ１０６類化合物 |
| JPH0479078A (ja) * | 1990-07-23 | 1992-03-12 | Canon Electron Inc | ディスク装置 |
| JPH06503578A (ja) * | 1990-11-30 | 1994-04-21 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ペプチド用液相法 |
-
1992
- 1992-10-16 JP JP30317792A patent/JP3480848B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-10 DE DE69313556T patent/DE69313556T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 ES ES93304515T patent/ES2106969T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 EP EP93304515A patent/EP0581429B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-03 US US08/433,067 patent/US5633345A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 US US08/450,539 patent/US5633346A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018147A1 (fr) * | 1993-12-27 | 1995-07-06 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Aureobasidines |
| US5698670A (en) * | 1993-12-27 | 1997-12-16 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Aureobasidins |
| JP2008038010A (ja) * | 2006-08-04 | 2008-02-21 | Hitachi Chem Co Ltd | 擬似架橋型環状高分子 |
| KR101606757B1 (ko) * | 2015-04-09 | 2016-03-28 | 주식회사 쌍마산업 | 여과부재 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2106969T3 (es) | 1997-11-16 |
| EP0581429B1 (en) | 1997-09-03 |
| EP0581429A2 (en) | 1994-02-02 |
| JP3480848B2 (ja) | 2003-12-22 |
| US5633346A (en) | 1997-05-27 |
| US5633345A (en) | 1997-05-27 |
| DE69313556D1 (de) | 1997-10-09 |
| EP0581429A3 (en) | 1995-02-15 |
| DE69313556T2 (de) | 1998-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10407468B2 (en) | Methods for synthesizing α4β7 peptide antagonists | |
| CN101918429B (zh) | 肽的生产和纯化方法 | |
| US3832337A (en) | Peptide enzyme inhibitors | |
| JP3480848B2 (ja) | 環状ペプチドの合成方法 | |
| US4304715A (en) | Enkephalin analogues | |
| Oh et al. | Synthesis of novel unnatural amino acid as a building block and its incorporation into an antimicrobial peptide | |
| US4298523A (en) | Methods and compositions for preparation of H-ARG-X-Z-Y-TYR-R | |
| CN112236436A (zh) | 一种用于溶液相肽合成的方法及其保护策略 | |
| US5811548A (en) | Tri-and tetracyclic compounds | |
| CS235072B2 (en) | Method of l-tyrosyl-d-alanyl-glycyl-l-phenylalanylamide's new derivatives production | |
| GB2058077A (en) | Enkephalin analogues | |
| Taniguchi et al. | O‐Acyl isopeptide method’for peptide synthesis: Solvent effects in the synthesis of Aβ1–42 isopeptide using ‘O‐acyl isodipeptide unit | |
| US3971736A (en) | Cathepsin in D inhibitors | |
| US5698670A (en) | Aureobasidins | |
| WO2022138891A1 (ja) | Ｎ－置換－アミノ酸残基を含むペプチド化合物の製造方法 | |
| US4369137A (en) | N-Protected pentapeptides useful as intermediates in the preparation of thymopoietin pentapeptide | |
| Voyer et al. | Design and synthesis of novel peptides bearing a host and a guest side chains | |
| KR860001909B1 (ko) | 트리펩티드 유도체의 제조방법 | |
| JP5097104B2 (ja) | 新規イソジペプチド | |
| EP0018793B1 (en) | Peptides and process for their preparation | |
| JPH04221394A (ja) | ペプチド脂質 | |
| JPH04305597A (ja) | ペプチド含有ポリエチレングリコール誘導体 | |
| Moya | Synthesis and Applications of α, β-Dehydroamino Acid-Containing Peptides | |
| JPH06501961A (ja) | 免疫調節活性を有するシユードペンタペプチド | |
| Sureshbabu et al. | HOAt. DCHA as co-coupling agent in the synthesis of peptides employing Fmoc-amino acid chlorides as coupling agents: Application to the synthesis of β-casomorphin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |